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Pronostic

L’insuffisance cardiaque atteint 23 millions d’individus dans le monde, et plus de 1 million de personnes en France. Sa préva-lence, de 2 à 3 % en Europe, augmente consi-dérablement avec l’âge, se situant entre 10 et 20 % au-delà de 70 ans. Elle progresse avec le temps, avec une augmentation d’environ 33 % entre 2000 et 2007, moins en raison de sa meilleure prise en charge que de celle des affections qui la causent, maladie coronaire et infarctus du myocarde principalement. L’augmentation de l’espérance de vie accen-tue enfin cette évolution. Son incidence, de 14/1 000 patients-année dans l’ensemble de la population, atteint ainsi 47/1 000 patients-année à partir de 90 ans.Le pronostic de l’insuffisance cardiaque reste sévère, la survie à 4 ans ne dépassant pas 50 %, indépendamment de la fraction d’éjec-tion (FE) ventriculaire gauche [1]. Plus d’un quart des malades atteints sont re-hospitali-sés dans les 3 mois qui suivent leur première

admission. L’insuffisance cardiaque représente 5 % de l’ensemble des hospitalisations, 10 % des patients hospitalisés, 2 % des dépenses de santé. L’essentiel de son coût tient aux dépen-sées liées à l’hospitalisation (69 %).La qualité de vie des malades atteints, réduite dans des proportions voisines de ce qui est observé chez les insuffisants rénaux dialysés, diminue en fonction de la sévérité de la classe NYHA.Après les succès obtenus par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), les bêta-bloquants et les antagonistes de l’aldosté-rone, les innovations thérapeutiques sont restées limitées, voire absentes dans la prise en charge pharmacologique de l’insuffisance cardiaque au cours de la dernière décennie. Plusieurs études ont montré la cible théra-peutique potentielle que pouvait représenter la fréquence cardiaque dans les perspectives de prise en charge de la maladie.Une fréquence cardiaque élevée est associée à un pronostic défavorable dans la popula-tion générale [2], chez les coronariens [3] et les insuffisants cardiaques dont elle majore la mortalité cardiovasculaire et le risque d’hospitalisation [4]. A l’inverse, la réduction de fréquence cardiaque améliore le pronos-tic de l’insuffisant cardiaque, au prorata de l’ampleur de la réduction [5]. Dans l’étude CIBIS II, la mortalité des deux groupes, biso-prolol et placebo, semble directement corré-lée à la fréquence cardiaque à l’inclusion (figure 1) [6].La réduction de mortalité obtenue par diffé-rents bêtabloquants administrés au cours de plusieurs essais cliniques dépend de la dimi-nution de fréquence cardiaque induite par chacun d’entre eux [7]. Enfin, l’examen des registres des insuffisants cardiaques traités par bêtabloquants dans la majorité des cas

Traitement de l’insuffisance cardiaque : nouvelles perspectivesMalgré les importants progrès thérapeutiques dans la prise en charge et la prévention de l’insuffisance cardiaque au cours des dernières décennies, l’insuffisance cardiaque reste une maladie fréquente et grave.

figure 1. Mortalité (%) en fonction de la fréquence cardiaque dans CIBIS II.

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(70 % dans Impact-Reco II) montre qu’une proportion importante d’entre eux garde une fréquence cardiaque élevée sous traite-ment (figure 2).Dès lors, un meilleur contrôle de la fréquence au cours de l’insuffisance cardiaque constituait une nouvelle perspective thérapeutique, c’est ce qui a été exploré dans l’étude SHIFT.

Etude SHIFT

L’étude SHIFT (Systolic heart failure treat-ment with the if inhibitor ivabradine trial), la plus large étude menée jusqu’à présent sur le traitement de l’insuffisance cardiaque, a inclus 6 558 patients dans 677 centres et 37 pays. Son objectif était de confirmer l’hy-pothèse que l’adjonction d’ivabradine à un traitement optimal de l’insuffisance cardia-que systolique en améliorait le pronostic [8]. L’ivabradine, inhibiteur spécifique du courant If du nœud sinusal, ralentit exclusi-vement la fréquence cardiaque en préservant la contractilité myocardique et la relaxation à l’effort, sans modifier la pression arté-rielle. L’étude randomisée, en double aveu-gle contre placebo, a analysé 6 505 patients atteints d’insuffisance cardiaque systolique modérée à sévère (NYHA II-IV), ayant été hospitalisés pour une poussée d’insuffisance cardiaque au cours de l’année précédente, dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) était ≤ 35 %, la fréquence cardiaque de repos ≥ 70 bpm (ECG après repos) en rythme sinusal, et surtout qui bénéficiaient d’un traitement préalable opti-mal, en conformité aux recommandations de l’ESC : 91 % des patients recevaient des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et/ou sartans et 89 % des bêtabloquants, conformément au « design » de l’étude.Les patients inclus ont été traités par ivabra-dine ou placebo, avec une titration progressive de l’ivabradine : 5 mg x 2/j puis 7,5 mg x 2/j à partir du 14e jour si la fréquence cardiaque (FC) restait > 60 bpm, sinon maintien de la posolo-gie initiale si 50 bpm < FC < 60 bpm ou réduc-tion à 2,5 mg x 2/j en dessous de 50 bpm. Le traitement était interrompu lorsque la brady-cardie était symptomatique et que la posolo-gie avait déjà été réduite à 2,5 mg x 2/j.

Le critère de jugement primaire est un composite de décès d’origine cardiovascu-laire ou d’hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque. Parmi les critè-res secondaires, on retrouve : la mortalité liée à l’insuffisance cardiaque, les hospita-lisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque, les hospitalisations pour cause cardiovasculaire, la mortalité totale et un composite combinant le critère primaire ou l’hospitalisation pour infarctus du myocarde (IDM).Les caractéristiques cliniques de la popula-tion ne diffèrent pas entre les deux groupes, constitués d’insuffisants cardiaques d’ori-gine ischémique (2/3) ou non ischémique (1/3), d’âge moyen 60 ans, et principalement d’hommes (tableau 1).A l’inclusion, la proportion de malades trai-tés conformément aux recommandations est supérieure à celle des différents regis-tres dans l’insuffisance cardiaque, aussi bien pour les IEC/ARA II que pour les bêtablo-quants. On peut aussi noter le taux impor-tant de malades traités par anti-aldostérone (débit de filtration glomérulaire indexée de 74,6 ml/min/m² dans les 2 groupes), et celui, très faible de malades traités par stimula-tion multisite ± défibrillateur implantable. Il s’agit donc de patients traités de façon quasi optimale, avec une forte incitation pour que les investigateurs parviennent à optimiser la prise en charge, notamment concernant les bêtabloquants, au cours de la période de pré-inclusion (tableau 1).

figure 2. Pourcentage d’insuffisants cardiaques dont la fréquence reste élevée sous bêtabloquants.

IMPACT-RECO-III

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Pendant l’étude elle-même, plus de la moitié des patients ont reçu au moins 50 % de la posologie maximale de bêtabloquants, et 26 % étaient à la dose maximale. La poso-logie moyenne d’ivabradine dans le groupe traité a été de 6,4 mg 2/j au premier mois et de 6,5 mg 2/j à 1 an. La majorité (70 %) des malades sous ivabradine ont reçu la posologie maximale de 7,5 mg 2/j après 1 an. Les courbes de fréquence cardiaque montrent que la réduction de celle-ci, plus rapide sous ivabradine, se maintient tout au long du suivi (maximum 41,7 mois, médiane 22,9 mois), avec un écart par rapport au placebo de 11 bpm au premier mois et 8 bpm au 32e mois.Au décours du suivi, l’ivabradine réduit de manière hautement significative (p < 0,0001) de 18 % la survenue du critère primaire combinant décès cardiovasculaire ou hospi-talisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque. Les deux courbes divergent précocement, dès le 3e mois, témoignant d’un bénéfice rapide de l’ivabradine (figure 3).

La mortalité par insuffisance cardiaque est réduite de façon significative, de 26 % par rapport au placebo, action elle aussi très rapide, dès le 3e mois (figure 4).

L’ivabradine diminue également significa-tivement de 26 % les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque, là aussi avec un bénéfice précoce (figure 5).

L’analyse en sous-groupes pré-spécifiés retrouve les mêmes résultats chez tous les insuffisants cardiaques à dysfonction systo-lique, quels que soient leur âge, leur sexe, l’étiologie de leur insuffisance cardiaque,

tableau 1. Caractéristiques cliniques et prescriptions avant inclusion de 6 505 insuffisants cardiaques de SHIFT.

Ivabradine (n = 3 241) Placebo (n = 3 264)

Age (ans) 60,7 ± 11,2 60,1 ± 11,5

Hommes (%) 76 77

IMC (kg/m²)

Diabète (%)

Hypertension (%)

Tabagisme (%)

28 ± 5,1

30

67

17

28 ± 5

31

66

18

Antécédents (%) :

IDM

AVC

56

7

56

9

Classe NYHA :

II

III

IV

49 %

50 %

2 %

49 %

50 %

2 %

FEVG (%) 29 ± 5,1 29±5,2

Traitement à l’inclusion :

IEC et/ou ARA II

β-bloquants

Diurétiques

Anti-aldostérone

Resynchronisation/défibrillateur

91 %

89 %

84 %

61 %

3 %

91 %

90 %

83 %

59 %

4 %

figure 3. Critère primaire : mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque sous ivabradine et placebo.

figure 4. Mortalité pour insuffisance cardiaque sous ivabradine et placebo.

figure 5. Hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque sous ivrabradine et placebo.

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ischémique ou non, leur classe fonctionnelle NYHA, la présence d’une hypertension ou d’un diabète. Le bénéfice de l’ivabradine est d'autant plus marqué lorsque la fréquence cardiaque de repos à l’inclusion est plus élevée (figure 6).En plus de la classe NYHA, la qualité de vie des patients a été évaluée au cours du suivi avec des scores d’auto-évalua-tion et une évaluation par l’investigateur, montrant une amélioration sous ivabradine (tableau 2).Enfin, ces résultats confirment la très bonne tolérance du traitement. L’incidence des événements indésirables graves est similaire sous placebo et sous ivabradine (48 vs 45 %). Les bradycardies sont rares (5 % de bradycardies symptomatiques sous ivabradine vs 1 % sous placebo) de même que les phosphènes (3 % pour l’ivabradine vs 1 % pour le placebo) et ont conduit dans moins de 1 % des cas à un arrêt de traitement.

Fréquence cardiaque : une nouvelle cible thérapeutique

La consommation énergétique des 115 200 battements cardiaques quotidiens (42 millions par an) atteint environ 30 kg d’ATP. Réduire la fréquence cardiaque de 10 battements par minute diminue cette facture énergétique de 5 kg d’ATP par jour.Une fréquence cardiaque élevée majore le risque cardiovasculaire. Son élévation est associée à une rigidité artérielle accrue, à une moindre réactivité endothéliale, et à une majoration du risque de rupture de plaques athéromateuses, multiplié par 3 lorsqu’elle dépasse 80 bpm [9]. Elle aggrave le pronostic des malades atteints de dysfonc-tion ventriculaire gauche post-infarctus [3, 10], et inversement, son contrôle améliore le pronostic [10].La stratification des insuffisants cardiaques de SHIFT en quintiles de fréquence cardia-que à l’inclusion montre que le pronostic des malades sous placebo dont la fréquence de base est la plus élevée est deux fois plus sévère que celui de ceux du quintile le plus bas (HR = 2,34 pour le critère primaire décès

cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque). Le risque de survenue du critère primaire augmente de 3 % pour chaque augmenta-tion d’un bpm supplémentaire et de 16 % pour une augmentation de fréquence de 5 bpm. De la même façon, le risque de la mortalité cardiovasculaire et la fréquence des hospitalisations pour poussée d’insuffi-sance cardiaque des malades sous placebo sont d’autant plus grande que la fréquence cardiaque à l’inclusion est élevée.Dans le groupe de malades traités par ivabradine, la fréquence cardiaque obtenue au 28e jour (titration) est elle aussi corrélée au risque de survenue du critère primaire (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardia-que) et à ses deux composantes prises isolément. Ainsi les patients ayant atteint une fréquence cardiaque < 60 bpm après

figure 6. Analyse en sous-groupes.

tableau 2. Évolution des scores de qualité de vie sous ivabradine et placebo.

Amélioration (%)

(ivabradine/placebo)

Echelle de qualité de vie

(classe NYHA)

28 %/24 %

(p = 0,001)

Evaluation malade72 %/68 %

(p = 0,0005)

Evaluation investigateur61 %/57 %

(p = 0,0011)

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28 jours de traitement sous ivabradine sont ceux qui ont eu le meilleur pronostic cardiovasculaire.Enfin, en analyse multivariée, la diffé-rence entre placebo et ivabradine dispa-raît lorsqu’on ajuste sur la fréquence cardiaque, confirmant ainsi que le béné-fice thérapeutique est entièrement lié à la réduction de fréquence cardiaque sous ivabradine [11].

Conclusion

Cette étude apporte aujourd’hui une nouvelle avancée dans la prise en charge de l’insuffi-sance cardiaque, après les IEC et les bêta-bloquants, et souligne bien l'intérêt du suivi de la fréquence cardiaque de repos de ces patients et l’importance de la réduire dès lors qu’elle est supérieure ou égale à 70 bpm pour améliorer leur pronostic.

références

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5. Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah R, Krum H. Analysis of ran-domized controlled trials on the effect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with chronic systolic heart failure receiving beta-blockers. Am J Cardiol 2008;101:865-9.

6. Lechat P. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation 2001;103:1428-33.

7. Kjekshus J. Eur Heart J 1999;Suppl H:H64.

8. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and out-comes in chronic heart failure (SHIFT) : a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010, Epub.

9. Heidland UE, Strauer BE. Left ventricular muscle mass and elevated heart rate are associated with coronary plaque disruption. Circulation 2001;104:1477-82.

10. Fosbøl EL, Seibaek M, Brendorp B, et al. Long-term prognos-tic importance of resting heart rate in patients with left ven-tricular dysfunction in connection with either heart failure or myocardial infarction: the DIAMOND study. Int J Cardiol 2010;140:279-86.

11. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2010, Epub.