fabien despas these doctorat d'université 4 mai...

THESE En vue de l’obtention du

DOCTORAT DE L’UNIVERSITE DE TOULOUSE

Délivré par l’Université de Toulouse III – Paul Sabatier Discipline ou spécialité : Pharmacologie

Présentée et soutenue par Fabien DESPAS Le 4 mai 2010

Titre : Physiopathologie et pharmacologie de l’hyperactivité sympathique de l’insuffisance cardiaque

JURY :

Pr. Jean-Luc ELGHOZI Rapporteur

Professeur à l’université de Paris V

Dr. Claude JULIEN Rapporteur

Directeur de recherche au CNRS de Lyon

Pr. Jean-Michel SENARD Examinateur

Professeur à l’université de Toulouse III

Pr. Michel GALINIER Examinateur

Professeur à l’université de Toulouse III

Ecole doctorale : Biologie – Santé - biotechnologie

Unité de recherche : Equipe 8 Unité INSERM U858

Directeurs de Thèse : Pr. Jean-Michel SENARD & Pr. Atul PATHAK

3

Remerciements

En préambule de ce travail, je tiens à remercier :

Monsieur le Professeur Jean-Luc ELGHOZI ; pour votre accueil dans cet univers du système

nerveux autonome, pour avoir accepté d’être rapporteur de ce mémoire, pour vos

encouragements et vos conseils, je souhaite vous exprimer mes remerciements respectueux.

Monsieur le Docteur Claude JULIEN ; pour votre accueil dans le domaine de la variabilité de

la pression artérielle, pour avoir accepté d’être rapporteur de ce mémoire, pour vos

encouragements et vos conseils, pour faire pulser notre formation pharmaceutique, je souhaite

vous exprimer mes remerciements respectueux.

Monsieur le Professeur Michel GALINIER ; pour avoir accépté d’être membre du jury de ce

travail, pour m’avoir accueilli avec beaucoup d’enthousiasme dans votre service, pour vos

encouragements de tous les instants, pour votre énergie communicative et votre humanité, je

souhaite vous adresser mes remerciements respectueux et ma profonde reconnaissance.

Monsieur le Professeur Jean-Michel SENARD ; pour m’avoir accueilli dans votre équipe de

recherche il y à déjà quelques temps (je m’en souviens encore, tout impressionné), pour

l’encadrement rigoureux et ultra précis dont j’ai eu l’honneur de bénéficier, pour votre

franchise scientifique, pour votre esprit clairvoyant et vos quelques mots simples, efficaces,

pour nos échanges de notes d’humour, pour votre humanité sincère cachée dérrière votre

barbe, je souhaite vous adresser mes remerciements respectueux et ma profonde

reconnaissance.

Monsieur le Professeur Atul PATHAK ; pour m’avoir coaché pendant ces si riches et si

intenses années, pour m’avoir appris l’art de la microneuro « el picador », pour l’encadrement

minutieux dont j’ai eu l’honneur de bénéficier, pour ton soucis de transmission de savoir, pour

nos séances d’écriture dopées aux Haribots, pour ton humanité, ta confiance et tous nos

4

moments sympathiques, je souhaite t’adresser mes remerciements respectueux et ma profonde

reconnaissance.

Monsieur le Professeur Jean-Louis MONTASTRUC ; pour votre accueil au sein de votre

service, pour votre confiance et vos encouragements, je souhaite vous sadresser mes

remerciements respectueux et ma profonde reconnaissance.

Un grand merci à Marine, notre petite fée d’assistante de recherche clinique qui capte les

ondes de pouls comme personne, qui nous permet d’avancer si vite dans nos protocoles, qui

nous facilite tellement le quotidien et tout ça, avé le sourire. Un grand merci à tous les

membres de notre équipe 8 de recherche, Céline, Hervé, Aude, Christelle, Ben, Marc, Julia,

Morgane, Gaël, Marie, Marion, Nico, Ariana, Lisa, Aude’. Notre groupe porte tellement bien

le terme d’équipe, y compris dans les moments douloureux. Hervé, tu nous laisses un grand

vide.

Au petits M1, que j’ai eu le plaisir d’encadrer.

Aux membres du service de pharmocologie clinique pour leur accueil, leur gentillesse et leur

soutien.

A mes amis de l’internat en Pharmacie pour les responsabilités qu’ils m’ont confié et les

soupapes de décompression qu’ils m’ont offerts, mention spéciale pour « mon Biquet ».

Mes amis de la Fédération Nationale des Internes FNSIP pour les responsabilités qu’ils m’ont

confiées et nos combats représentatifs.

Mes amis de la Fédération Nationale des Assistants, pour avoir le mojo de créer cette nouvelle

structure et pour nos prochains combats représentatifs.

A mes amis d’un peu partout pour leurs soutiens, leurs bonnes nouvelles d’union et de

multiplication.

A ma Famille, pour m’avoir permis de réaliser mes études et pour leur soutien.

A Laëtitia, pour ton soutien indéfectible durant toutes ces années, pour tout ce que nous

construisons ensemble, à tes futurs progrès dans la langue de Shakespeare (nb :Schöltes c’est

bien ! Le préchaffage n’est pas trop long ! On testera bientôt le mode multicuisson). A notre

petite Louison, pour ta bonne humeur constante, pour avoir fait rapidement tes nuits pour me

permettre d’écrire les quelques pages de ce travail.

7

TABLE DES MATIERES

RESUME DES TRAVAUX ................................................................................................................ 13

INTRODUCTION ............................................................................................................................... 21

A PHYSIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE, PHARMACOLOGIE DU SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE ................................................................................................................................. 25

1. Le système nerveux autonome et les fonctions cardiaques normales ..................................... 25

2. Organisation du système nerveux orthosympathique et du système nerveux parasympathique ................................................................................................................................. 26

3. Les récepteurs adrénergiques cardiovasculaires ...................................................................... 27

4. Les modulateurs du SNS ............................................................................................................. 31

a. Le baroréflexe artériel ............................................................................................................... 31

Organisation anatomo-fonctionnelle ............................................................................................. 31

Implications physiopathologiques ................................................................................................. 32

b. Le baroréflexe cardio-pulmonaire ............................................................................................. 32


c. Le réflexe d’étirement pulmonaire ............................................................................................ 33


d. Le chémoréflexe ........................................................................................................................ 33

Anatomie et histologie ................................................................................................................... 34

Physiologie et fonctionnement du chémoréflexe ........................................................................... 35

Interface chémoreflexe/activité du système nerveux autonome ..................................................... 37

Implications physiopathologiques ................................................................................................. 38

• Rôle de l’angiotensine II sur les glomi carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque .... 39

• Rôle de l’angiotensine II sur le courant K+ des cellules glomiques des corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque .................................................................................................. 39

• Rôle du NO sur les corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque ......................... 40

• Rôle du NO sur les courants K+ dans les corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque ....................................................................................................................................... 41

• Rôle de la réduction du débit sanguin sur les fonctions des corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque ................................................................................................................ 42

• Intégration centrale des données des corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque 42

• Exploration des chémoreflexes au cours de l’insuffisance cardiaque chez l’homme............ 42

e. Arc mécanoréflexe .................................................................................................................... 45

f. Arc métaboréflexe ..................................................................................................................... 45

8

g. La commande centrale ............................................................................................................... 46

• Implications physiopathologiques du mécanoréflexe, du métaboréflexe et de la commande centrale .......................................................................................................................................... 47

h. Le réflexe réno-rénal ................................................................................................................. 47

5. Interrelation des boucles réflexes ............................................................................................... 48

a. Interrelation du chémoréflexe périphérique et du baroréflexe artériel ...................................... 48

b. Interrelation du chémoréflexe périphérique et du métaboréflexe d’origine musculaire ............ 49

c. Interrelation du chémoréflexe périphérique et du réflexe reno-rénal ........................................ 49

d. Interrelation du baroréflexe et des arcs réflexes mis en jeu au cours de l’exercice physique ... 49

6. Modulation de la sensibilité des arcs réflexes ........................................................................... 50

L’exercice physique chronique ...................................................................................................... 50

La modulation pharmacologique .................................................................................................. 50

7. Insuffisance cardiaque et système nerveux autonome ............................................................. 51

8. Pronostic des patients insuffisants cardiaques ............................................................................ 52

9. Pathologies associées à l’insuffisance cardiaque ........................................................................ 53

a. L’insuffisance rénale ................................................................................................................. 53

• Prévalence ............................................................................................................................. 53

• Impact pronostique de l’insuffisance rénale chez le patient insuffisant cardiaque ............... 54

• Physiopathologie du couple insuffisance rénale et insuffisance cardiaque .......................... 55

b. L’anémie .................................................................................................................................... 55

• Prévalence ............................................................................................................................. 55

• Etiologies de l’anémie au cours de l’insuffisance cardiaque ................................................ 56

• Effet de l’anémie .................................................................................................................... 56

1. Mesure des catécholamines plasmatiques et urinaires ............................................................. 59

2. Analyse spectrale de la variabilité sinusale ............................................................................... 61

3. Spillover de la noradrénaline ..................................................................................................... 62

4. Scintigraphie myocardique à la Métaiodobenzylguanidine (MIBG). ........................................ 63

5. La microneurographie : Estimation directe de l’activité du système nerveux orthosympathique ................................................................................................................................ 66

a. La technique .............................................................................................................................. 66

b. Analyse du signal ...................................................................................................................... 69

c. Pertinence de la mesure ............................................................................................................. 70

• Validation .............................................................................................................................. 70

d. Mesure de l’activité de la fibre nerveuse simple ....................................................................... 71

e. Situations modifiant l’activité orthosympathique à court terme................................................ 72

• Le baroréflexe artériel ........................................................................................................... 72

9

• Le chémoréflexe ..................................................................................................................... 72

• Arc mécanoréflexe ................................................................................................................. 73

• Arc métaboréflexe .................................................................................................................. 73

f. Modification de l’activité MSNA sur le long terme .................................................................. 74

• L’âge ...................................................................................................................................... 74

Relation de l’âge avec les arcs réflexes ........................................................................................ 74

• Le genre ................................................................................................................................. 74

Relation du sexe avec les arcs réflexes .......................................................................................... 75

• L’ethnie .................................................................................................................................. 75

Relation de la race avec les arcs réflexes ..................................................................................... 75

g. Condition physiopathologique modifiant l’activité MSNA sur le long terme : L’insuffisance cardiaque ........................................................................................................................................... 75

• Altération et mise en jeu des arcs réflexes au cours de l’insuffisance cardiaque ................. 76

• Altération de la sensibilité du baroréflexe artériel ............................................................... 76

• Altération de la sensibilité du baroréflexe cardiopulmonaire ............................................... 77

• Modification de la sensibilité des arcs chémoréflexes .......................................................... 77

h. MSNA et valeur pronostique dans l’insuffisance cardiaque ..................................................... 78

i. Autres conditions physiopathologiques modifiant l’activité MSNA sur le long terme ............. 80

j. Limites de la microneurographie ............................................................................................... 83

C. PUBLICATIONS ............................................................................................................................ 85

Rationnel des publications .................................................................................................................. 86

PUBLICATION N°1: DBH deficiency in an elderly patient: efficacy and safety of chronic droxidopa ............................................................................................................................................. 87

Est-ce que la MSNA, a elle seule, permet d’apprécier l’hyperactivité orthosympathique ? .... 88

PUBLICATION N°2 : Limited Prognostic Value of Cardiac Metaiodobenzylguanidine in Advanced Heart Failure ..................................................................................................................... 97

Quelle est la valeur pronostique de la scintigraphie myocardique à la MIBG dans des stades d’insuffisance cardiaque avancée ? Comparaison avec la valeur pronostique d’autres marqueurs. . 98

PUBLICATION N°3: Excessive sympathetic activation in heart failure with chronic renal failure: role of chemoreflex activation ............................................................................................. 103

Quel est le rôle de l’insuffisance rénale dans l’hyperactivité sympathique observée chez le patient insuffisant cardiaque ? ..................................................................................................................... 104

PUBLICATION N°4 Tonic chemoreflex activation contributes to increased sympathetic nerve activity in heart failure-related anemia ........................................................................................... 113

Quel est le rôle de l’anémie dans l’hyperactivité orthosympathique observée au cours de l’insuffisance cardiaque ? ............................................................................................................. 114

10

PUBLICATION N°5 : Levosimedan improves hemodynamics functions without sympathetic activation in severe heart failure patients: direct evidence from sympathetic neural recording123

Effets d’un inodilatateur sur le système nerveux orthosympathique mesuré par microneurographie chez les patients en phase d’insuffisance cardiaque aigüe ? ........................................................... 124

D. SYNTHESE ................................................................................................................................... 135

E. PERSPECTIVES ....................................................................................................................... 139

ANNEXE ............................................................................................................................................ 143

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ........................................................................................ 155

11

LISTE DES ABREVIATIONS

DBH : dopamine bêta-hydroxylase

ICV : intra cérébroventriculaire

MIBG : metaiodobenzylguanidine

MSNA : muscle sympathetic nerve activity

PHRC : projet hospitalier de recherche clinique

RSNA : renal sympathetic nerve activity

SAS : syndrome d’apnée du sommeil

SNA : système nerveux autonome

SNS : système nerveux sympathique

13

RESUME DES TRAVAUX

L’hyperactivité du système nerveux sympathique est une des signatures de l’insuffisance

cardiaque. Elle participe à l’initiation et à la progression de la maladie. Elle constitue un

marqueur pronostique et une cible thérapeutique. Notre travail de thèse avait pour objectif

d’analyser l’activité du système nerveux sympathique (SNS) par la technique de

microneurographie au cours de situations particulières d’insuffisance cardiaque (IC) et

d’étudier l’implication des arcs reflexes modulateurs du SNS.

Ainsi, nous démontrons pour la première fois que l’insuffisance rénale (IR) contribue à

l’augmentation de l’activité du SNS au cours de l’IC. Cet effet est corrélé à la sévérité de l’IR.

La majoration du tonus sympathique est en partie expliquée par une augmentation de la

tonicité de base de l’arc chémoreflexe périphérique (Despas et al. J Hypertens 2009). Au

cours de l’IC près de 20% des patients présentent une anémie. Nous démontrons pour la

première fois que l’anémie contribue, comme l’IR, à une hyperactivation du système

sympathique. Cette accentuation du tonus sympathique est corrélée à la diminution de

l’hémoglobinémie. L’étude de la ventilation et des gaz du sang suggère que l’anémie en

diminuant l’extraction tissulaire d’oxygène au sein des glomi carotidiens contribue à

sensibiliser les chémorécepteurs périphériques et entraîne par conséquent une hyperactivité

sympathique (Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010).

L’histoire naturelle de l’insuffisance cardiaque se caractérise par la survenue d’épisodes de

décompensation, pendant lesquels, l’hypoperfusion périphérique ou le bas débit cardiaque

justifient le recours nécessaire aux inotropes positifs dont l’utilisation reste controversée. En

effet, ces médicaments améliorent les symptômes mais au prix d’une augmentation de la

mortalité à court terme. Cet effet indésirable serait imputable à l’activation de la voie β-

adrénergique et à l’augmentation du stock de calcium intracellulaire. Le levosimendan est un

agent inotrope positif original puisqu’il sensibilise les filaments de troponine C au calcium,

sans interagir directement avec la voie β-adrénergique ou avec le pool de calcium

intracellulaire. Nous avons montré que le levosimendan induisait une diminution de l’activité

orthosympathique accompagnée d’une amélioration attendue des performances cardiaques et

d’une vasodilatation (Despas et al. Acute Cardiac Care 2009). Ce travail montre pour la

première fois que le levosimendan ne présente pas d’effet préjudiciable sur le système

nerveux sympathique comme les autres inotropes.

14

Un des traitements de l’IC est la transplantation cardiaque. Il n’existe pas de

recommandations sur le type d’examens pronostiques à réaliser pour identifier les patients les

plus redevables d’une transplantation cardiaque. Parmi les examens réalisés dans le cadre du

bilan pour inscription sur liste de greffe, la scintigraphie myocardique à la

métaiodobenzylguanidine (MIBG) permet une évaluation des voies noradrénergiques

cardiaques. Nous avons étudié la valeur pronostique de cet examen et comparé cette dernière

à celles d’autres marqueurs couramment étudiés au cours du suivi de l’IC : dosage du Brain

Natriuretic Peptide (BNP) et évaluation de la capacité physique à l’effort par la VO2max.

Nous avons montré que ces 3 examens exploratoires ont une valeur pronostique, mais avec un

pouvoir discriminatoire différent. La scintigraphie myocardique à la MIBG n’est pas plus

informative que des examens moins onéreux et plus aisément disponibles (Despas et al.

Journal of Heart and Lung Transplantation 2009).

Au total, ce travail de thèse a permis d’identifier de nouveaux mécanismes qui contribuent à

l’hyperactivité du tonus sympathique au cours de l’IC.

(Despas, Pathak et al.)

17

ABSTRACT

Sympathetic activation is a hallmark of chronic heart failure (CHF) involved in both initiation

and progression of this syndrome. Pathologically elevated sympathetic tone worsens survival

in CHF and represents a therapeutic target. The aim of our work was to evaluate sympathetic

nervous system by microneurography in particular situation of CHF and to study sympathetic

modulation by drugs and reflexes (i.e. baro or chemoreflexes)

We show for the first time that chronic renal failure (CRF) increases sympathetic activity in

CHF patients through tonic chemoreflex activation, and that this effect is correlated with renal

failure severity. (Despas et al. J Hypertens 2009). Consequently we also showed that another

comorbidity, namely anemia, also increases sympathetic activity in patients with CHF, again

through periphereal chemoreceptor activation and that this effect is inversely correlated with

haemoglobin level. Analysis of ventilation and blood gas data suggest, that during anaemia,

oxygen extraction is decreased at the carotid body level, this in turn contribute to enhance

sensibility of peripheral chemo receptors and thus contribute to sympathetic hyperactivity

(Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010).

Episode of acute decompensated heart failure remains the main causes of hospitalization in

patients with HF. Patients are generally treated with inotropic therapy, however there is no

evidence that these agents improve outcome. Hence, these agents have even been associated

with an increase in mortality after short term infusion. This has been linked to intracellular

calcium overload but also to their stimulating effect on the sympathetic nervous system.

Levosimendan mechanism of action is different since inotropism is mediated through

sensitizing of myofilaments to calcium without increasing its intracellular levels. We show for

the first time that levosimendan decrease sympathetic nerve activity parallel to the expected

increase in cardiac performance and associated vasodilatation (Despas et al. Acute Cardiac

Care 2009). This work show for the first time that levosimendan is the only inotropic agent

with digoxin without detrimental effects on the sympathetic nervous system.

Finally we focused on the prognostic value of sympathetic markers in patients with end stage

heart failure. Among these cardiac sympathetic neuronal activity can be non-invasively

assessed by the use of I123 radiolabeled metaiodobenzylguanidine (MIBG). We sought to

ascertain the prognostic value of MIBG in patients with advanced heart failure and developed

comparisons with other prognostic indices such as brain natriuretic peptide (BNP) and peak

VO2. Our study is the first to provide information about the prognostic value of MIBG in

18

comparison with peak VO2 and BNP in patient with AHF. Our results suggest that altered

adrenergic nerve function assessed by MIBG has a prognostic value in AHF patient awaiting

heart transplant, which is however less than that of peak VO2 and BNP (Despas et al. Journal

of Heart and Lung Transplantation 2009).

21

INTRODUCTION

L’activation du système nerveux orthosympathique est constamment retrouvée dans la

dysfonction ventriculaire gauche (Floras 1993) et l’insuffisance cardiaque. Elle participe aux

mécanismes impliqués dans la progression de la maladie et le pronostic (Cohn, Levine et al.

1984; Kaye, Lefkovits et al. 1995). L’hyperactivité sympathique résulte principalement de

l’abolition de 2 arcs réflexes sympatho-inhibiteurs,

i) l’arc baroréflexe artériel qui est moins sollicité lors de la diminution de la pression

artérielle systolique et de la pression artérielle pulsée ;

ii) l’arc baroréflexe cardiopulmonaire, qui peut être endommagé lors d’un infarctus du

myocarde, moins sollicité lors d’une diminution de l’inotropie myocardique ou bien

altéré par une dilatation ventriculaire (Floras 1993).

Cependant, d’autres réflexes (chémoréflexes, mécanoréflexes, metaboréflexes, réflexes réno-

rénal…) interviennent dans la régulation de l’activité orthosympathique. Ces différents

réflexes peuvent avoir une sensibilité modifiée lors du développement de l’insuffisance

cardiaque et peuvent interagir entre eux. Le thème central de notre travail de recherche a été la

compréhension du rôle exercé par le chémoréflexe périphérique, le baroréflexe artériel et le

réflexe réno-rénal dans le contrôle de l’activité du système nerveux orthosympathique chez le

patient insuffisant cardiaque.

Au cours de ce travail, nous essaierons de répondre aux questions suivantes :

- Est-ce que la MSNA à elle seule permet d’apprécier l’hyperactivité

orthosympathique ?

- Quelle est la valeur pronostique de la scintigraphie myocardique à la MIBG dans des

stades d’insuffisance cardiaque avancée ? Comparaison avec la valeur pronostique

d’autres marqueurs.

- Quel est le rôle de l’insuffisance rénale dans l’hyperactivité sympathique observée

chez le patient insuffisant cardiaque ?

- Quel est le rôle de l’anémie dans l’hyperactivité orthosympathique observée au cours

de l’insuffisance cardiaque ?

- Effets d’un inodilatateur sur le système nerveux orthosympathique mesuré par

microneurographie chez les patients en phase d’insuffisance cardiaque aigüe ?

22

Avant de détailler et commenter les résultats de notre travail de recherche, nous ferons :

1) Un rappel général de la physiologie et de la physiopathologie des principaux arcs

réflexes médiés par le système nerveux orthosympathique et mis en jeu dans la

régulation des fonctions hémodynamiques,

2) Un résumé des principales particularités du système nerveux orthosympathique

dans l’insuffisance cardiaque,

3) Une présentation des techniques de microneurographie et de scintigraphie

myocardique à la métaiodobenzylguanidine (MIBG) que nous avons utilisées pour

mesurer l’activité orthosympathique dans les études présentées dans ce travail.

25

A PHYSIOLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE, PHARMACOLOGIE DU SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE

1. Le système nerveux autonome et les fonctions cardiaques normales

Le système nerveux orthosympathique et le système nerveux parasympathique composent le

système nerveux autonome (SNA). Le SNA ou végétatif module, régule et harmonise la vie

végétative des différents organes, contribuant ainsi au maintien de l’homéostasie. La totalité

des organes reçoivent une innervation végétative.

Figure 1 : Organisation du système nerveux orthosympathique et du système nerveux parasympathique

26

D’un point de vue anatomique et biochimique il est possible de distinguer :

- Le système parasympathique avec une organisation étagée, métamérique, se

caractérise par des fibres post-ganglionnaires de petites tailles et un rapport

neurone pré/post-ganglionnaire faible expliquant la fonction localisée et spécifique

du système parasympathique. L’acétylcholine est le neuromédiateur libéré au

niveau ganglionnaire et post-ganglionnaire où elle interagit avec des récepteurs

respectivement de nature nicotinique et muscarinique.

- Le système orthosympathique trouve son origine tout au long de la moelle

dorsolombaire. Les fibres post-ganglionnaires peu ou pas myélinisées sont plus

nombreuses que les fibres pré-ganglionnaires permettant ainsi une large diffusion

de la réponse sympathique. Les neuromédiateurs du système orthosympathique

sont l’acétylcholine au niveau ganglionnaire et la noradrénaline et l’adrénaline au

niveau post-ganglionnaire (à l’exception des glandes sudoripares et des fibres

vasodilatatrices musculaires où le neuromédiateur est l’acétylcholine).

2. Organisation du système nerveux orthosympathique et du système nerveux

parasympathique

Le système nerveux orthosympathique présente plusieurs effets au niveau cardiovasculaire,

incluant une accélération du rythme cardiaque, une augmentation de la contractilité

myocardique, une réduction de la capacité veineuse et une vasoconstriction artérielle et

veineuse. Au contraire, le système nerveux parasympathique modère l’activité myocardique

en diminuant la fréquence cardiaque par des impulsions vagales. Les fibres sympathiques

myocardiques sont localisées au niveau sous-épicardique et cheminent le long des principaux

vaisseaux coronariens, représentant la principale influence autonome des ventricules. Les

fibres parasympathiques quant à elles cheminent avec le nerf Vague au niveau sous-

endocardique après avoir croisées le sinus atrioventriculaire et sont principalement dans la

partie atriale du myocarde et moins abondantes dans la partie ventriculaire du myocarde

(Zipes 2008). L’innervation sympathique ventriculaire est caractérisée par un gradient de la

base jusqu’à l’apex (Pierpont, DeMaster et al. 1985). Les neurones sont en communication

constante les uns avec les autres et chaque corps cellulaire neuronal est impliqué dans le

réflexe cardio-cardiaque contrôlant l’organisation spatiale de certaines régions cardiaques.

27

L’activité du système nerveux orthosympathique transmise au cœur et aux vaisseaux

périphériques est régulée par les réflexes cardiovasculaires. Les fibres afférentes cheminent

généralement jusqu’au système nerveux central par des nerfs du SNA, alors que les fibres

efférentes vont du système nerveux central vers les organes cibles soit par des nerfs

autonomes, soit par des nerfs somatiques. Les effets du système nerveux sympathique sur la

périphérie passent par 4 voies :

- Le relargage de la noradrénaline neuronale par le ganglion stellaire droit sur le

sinus et le nœud atrioventriculaire (conduisant à une augmentation de la fréquence

cardiaque et un raccourcissement de la conduction atrioventriculaire) et par le

ganglion stellaire gauche sur le ventricule gauche (conduisant à une augmentation

de la force de contraction et de la pression artérielle) ;

- La libération de l’adrénaline circulante par la médullaire des glandes

surrénaliennes, agissant à la fois sur le tissu myocardique et les vaisseaux

périphériques ;

- Un effet direct sur les vaisseaux par la libération locale de noradrénaline et

d’adrénaline ;

- La noradrénaline circulante, pouvant agir sur de multiples organes ou tissus (par

exemple augmentation de la fréquence cardiaque durant l’exercice physique chez

les patients transplantés cardiaque (Quigg, Rocco et al. 1989)).

3. Les récepteurs adrénergiques cardiovasculaires

La noradrénaline et l’adrénaline, neurotransmetteurs du système nerveux sympathique se

fixent sur les récepteurs adrénergiques. Approximativement 80% de la noradrénaline libérée

par les terminaisons nerveuses sympathiques est recaptée par les transporteurs 1 de la

noradrénaline, le reste diffuse dans la circulation générale (Leineweber, Wangemann et al.

2002). La noradrénaline et l’adrénaline exercent leurs effets biologiques par l’intermédiaire de

9 sous-types différents de récepteurs, 3 alpha1 (alpha1A, alpha1B et alpha1D), 3 alpha2 (alpha2A,

alpha2B et alpha2C) et 3 bêta (bêta1, bêta2 et bêta3). Tous ces sous-types sont des récepteurs à 7

domaines transmembranaires couplés à des protéines G et ont une distribution variable

suivant les tissus et organes.

28

Le cœur humain contient les récepteurs bêta1, bêta2 et bêta3 (Bylund, Eikenberg et al. 1994).

Les sous-types bêta1 et bêta2 sont exprimés dans un ratio de 70/30, leur stimulation induit une

augmentation de la contractilité cardiaque (effet inotrope positif), de la fréquence cardiaque

(effet chronotrope positif) et accentue la relaxation (effet lusitrope positif) comme les

impulsions à travers le nœud atrioventriculaire (effet dromotrope positif). Le sous-type bêta3

est de façon prédominante inactif durant des conditions physiologiques normales (Skeberdis,

Gendviliene et al. 2008), bien que la stimulation semble induire un effet inotrope négatif

opposé aux effets de la stimulation des bêta1 et bêta2. Cette voie impliquant l’oxyde nitrique

synthase (Gauthier, Leblais et al. 1998), agit comme une soupape de secours durant les

décharges adrénergiques intenses (Rozec, Erfanian et al. 2009). L’activation des récepteurs

bêta-adrénergiques catalyse la transformation de la Guanosine triphosphate en guanosine

diphosphate sur la sous-unité Galpha de la protéine G, résultant de la dissociation de

l’hétérotrimère en sous-unités Galpha active et Gbêta-gamma, qui sont capables de transduire la

signalisation de façon indépendante (Lohse, Engelhardt et al. 2003). Il existe environ 20 sous-

unités alpha différentes des protéines G avec les différentes formes (Gs, Gi, Gq et Go).

29

Figure 1 (Triposkiadis, Karayannis et al. 2009) : Signalisation des récepteurs adrénergiques Beta The major intracellular effect of the sympathetic transmitters norepinephrine and epinephrine is mediated by formation of 3=,5=-cyclic monophosphate (cAMP), which increases the activity of the cAMP-dependent protein kinase A (PKA). PKA mediates a series of phosphorylations in diverse intracellular substrates, including the L-type Ca = channels (LTTC), hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels, sarcoplasmic ryanodine receptors (RyR), phospholamban (PLB), myofibrillar proteins troponin I (TnI), cardiac myosin-binding protein C (MyBPC), and phospholemman (PLM). AC = adenylyl cyclase; AR = adrenergic receptor; ATP = adenosine triphosphate; CNBD = cyclic nucleotide-binding domain; Galpha-i and Galpha-s = G protein alpha-subunit subtypes; SERCA = sarcoendoplasmic reticulum.

Dans le corps humain, l’activation des récepteurs bêta1 et bêta2 est la voie physiologique la

plus puissante capable d’augmenter les performances cardiaques. Les récepteurs bêta1 activent

la protéine GS alors que les récepteurs bêta2 activent les protéines Gi et Gs. Gs agit comme un

« récepteur-accélérateur » et Gi comme un « récepteur-stop » (Feldman, Carnes et al. 2005).

Gs stimule l’adenylate cyclase qui permet la dissociation de l’adénosine triphosphate (ATP) en

second messager adénosine 3’, 5’-cyclique monophosphate (AMPc), qui à son tour se fixe sur

le récepteur sur la protéine kinase A AMPc-dependante. La voie de signalisation des

récepteurs adrénergiques par l’intermédiaire de la phosphorylation protéine kinase A

comprend notamment, les canaux calciques de type L et les récepteurs à la ryanodine (Zhao,

30

Gutierrez et al. 1994), une hyperpolarisation induite par les canaux nucléotidiques

cycliques(Ludwig, Zong et al. 1998), les phospholambans (Sulakhe and Vo 1995), la

troponine I et la myosine binding proteine-C (Sulakhe and Vo 1995). La phosphorylation des

récepteurs bêta-adrénergiques par les protéines kinases A, induisent un découplage partiel et

la désensibilisation du récepteur pour d’autres agonistes (désensibilisation hétérologue). Les

GRK (G protein Receptor Kinase) peuvent phosphoryler le récepteur dans sa conformation

active (Ferguson, Barak et al. 1996). La phosphorylation se traduit par le recrutement à la

membrane plasmique d’une protéine cytosolique, la β-arrestine, prenant probablement la

place de la protéine G sous le récepteur (Lohse, Benovic et al. 1990). Cette étape de

translocation marque l’arrêt de la signalisation cellulaire induite par le récepteur activé. La

voie médiée par Gi induit une diminution du taux d’AMPc, active l’activité mitogène de la

protéine kinase et contribue à la régulation de la transcription nucléaire.

Le cœur humain présente également une expression des récepteurs adrénergiques alpha1A et

alpha1B à un bas niveau d’expression (≈ 20%) en comparaison des récepteurs adrénergiques

bêta (Woodcock, Du et al. 2008).

Le rôle des récepteurs alpha1 adrénergiques dans la physiologie cardiaque demeure encore

inconnu. Les récepteurs adrénergiques alpha1 sont majoritairement présents au niveau de la

majeure partie des artères (incluant l’aorte, les artères pulmonaires, les vaisseaux

mésentériques et les artères coronaires). L’activation de ces récepteurs par la noradrénaline et

l’adrénaline, contribue à la régulation du flux sanguin par une vasoconstriction (Shannon and

Chaudhry 2006). Les récepteurs alpha1A et alpha1B peuvent être couplés à la famille des

protéines Gq sous la forme d’hétérotrimère, ce complexe activant la phospholipase Cb. La

phosphoslipase Cb hydrolyse le phosphatidylinositol (4, 5) biphosphate afin de générer les

seconds messagers : inositol [1,4,5]-triphosphate et 2-diacylglycerol. L’inositol [1,4,5]-

triphosphate participe à la régulation de la concentration intracellulaire de Ca2+, alors que le 2-

diacylglycerol ; active des isomères de la protéine C. La stimulation des récepteurs alpha2B

adrénergiques vasculaires induit une vasoconstriction transitoire, alors que la stimulation des

récepteurs alpha2A adrénergiques centraux diminue la pression artérielle sanguine par

inhibition de l’activité sympathique centrale (Hein 2001). La libération de noradrénaline par

les terminaisons nerveuses est en partie contrôlée par les récepteurs pré-synaptiques alpha2A et

alpha2C. Ces récepteurs pré-synaptiques alpha2 sont essentiels et la délétion des récepteurs

alpha2A et alpha2C sont en relation avec la survenue d’une hypertrophie cardiaque

principalement due à une augmentation chronique de la libération de catécholamine (Hein,

31

Altman et al. 1999; Brede, Wiesmann et al. 2002). Le polymorphisme des récepteurs

Alpha2C.Del322-325 chez l’homme est associé à un risque accru d’insuffisance cardiaque (Small,

Rathz et al. 2002). Des données montrent que l’expression des récepteurs alpha adrénergiques

myocardiques évoluent avec les traitements et sont par exemple induits par les traitements

bêtabloquants (Terzic, Puceat et al. 1993). Cependant, l’impact de ces effets au cours du

processus évolutifs de l’insuffisance cardiaque demeure encore inconnu.

4. Les modulateurs du SNS

L’activité orthosympathique transmise au cœur et au réseau vasculaire périphérique est

modulée par les réflexes cardiovasculaires.

a. Le baroréflexe artériel

Organisation anatomo-fonctionnelle

Les barorécepteurs artériels sont situés dans la paroi des corps carotidiens et de la crosse

aortique. Ces récepteurs sont sensibles à l’étirement des fibres infligé en permanence par le

flux sanguin pulsé et donc par la pression artérielle. Ces tensorécepteurs sont le point de

départ d’afférences nerveuses à destinée des centres bulbaires. Une augmentation de la

pression artérielle accroît la fréquence de décharge de ces barorécepteurs qui, par action sur

les centres bulbaires, provoque une stimulation du tonus parasympathique et une inhibition du

système orthosympathique. L’augmentation de la décharge vagale induit une bradycardie, la

diminution du tonus sympathique induit une baisse de la contractilité et une vasodilatation.

Lors d’une diminution de la pression artérielle, le mécanisme est inverse. Il faut souligner que

la réponse vagale est immédiate (de l’ordre de 200 à 600 ms) et permet le contrôle battement à

battement de la pression artérielle, alors que la réponse sympathique est plus lente (de l’ordre

de 2 à 3 secondes).

Les variations spontanées de la pression artérielle induisent des modifications opposées de

l’activité orthosympathique, permettant de maintenir des niveaux de pression adaptée. Ce

mécanisme de « feed back » négatif module l’activité rythmique cardiaque et la relation

inverse entre les variations de pressions et l’activité nerveuse (Sundlof and Wallin 1978;

Wallin 1989; Vallbo, Hagbarth et al. 2004; Wallin 2004). Les modalités précises du contrôle

de la MSNA par le baroréflexe artériel ne sont pas encore complètement élucidées.

32

Cependant, il existe des données suggérant qu’il existe une différence entre la fréquence des

bursts et leurs amplitudes. Le paramètre corrélant le mieux avec les variations de l’activité

orthosympathique est la pression artérielle mesurée en fin de diastole (Sundlof and Wallin

1978). Cependant, quand un burst débute avant la fin de la diastole, d’autres facteurs

intimement reliés à la pression de fin de diastole semblent être primordiaux. Des données sur

la relation entre débit cardiaque et MSNA (Charkoudian, Joyner et al. 2005) suggèrent que le

volume d’éjection ventriculaire et la fréquence cardiaque sont des paramètres clefs et que les

récepteurs artériels et cardio-pulmonaires peuvent être impliqués. La sensibilité du

baroréflexe artériel peut être évaluée par plusieurs techniques, l’approche la plus commune

consiste en l’injection de médicaments vasoactifs (nitroprussiate ou phenyléphrine). D’autres

techniques explorent également la sensibilité du baroréflexe à partir de l’analyse des

variations spontanées de la pression artérielle (Kienbaum, Karlssonn et al. 2001).

Implications physiopathologiques

La réponse médiée par le baroreflexe artériel après administration de médicaments vasoactifs

est diminuée au cours de l’insuffisance cardiaque (Ferguson, Berg et al. 1992; Grassi,

Seravalle et al. 1995). Cette altération est corrélée avec une diminution de la survie des

patients(La Rovere, Pinna et al. 2009). Cependant, les réponses efférentes vagales et

sympathiques après la stimulation des barorécepteurs ne sont pas invariablement

concordantes : ainsi chez des sujets sains âgés (Ebert, Morgan et al. 1992) et hypertendus

(Grassi, Cattaneo et al. 1998) la régulation de la fréquence cardiaque par le baroréflexe est

altérée alors que la réponse MSNA est préservée. Dans un model ovin d’insuffisance

cardiaque, il a été montré par la mesure de l’activité sympathique à destinée cardiaque,

l’activité sympathique était augmentée alors que la régulation de la fréquence cardiaque par

les barorécepteurs étaient profondément altérée. Ces données pourraient s’expliquer par à la

fois une altération de la transmission ganglionergique vagale pre-synaptique (Dunlap,

Bibevski et al. 2003) et par un défaut de réponse sino-atriale à la noradrénaline (Bristow

1993), alors que le réflexe sympathique à destinée cardiaque serait conservé en comparasion

d’animaux sains (Watson, Hood et al. 2007).

b. Le baroréflexe cardio-pulmonaire


Les barorécepteurs cardio-pulmonaires sont localisés au niveau de la paroi des ventricules, à

la jonction entre l’oreillette gauche et les veines pulmonaires et à la jonction entre l’oreillette

droite et la veine cave supérieure. Ces structures sont sensibles à l’étirement et répondent aux

33

modifications de retour veineux : lors d’une diminution du retour veineux (les barorécepteurs

sont désactivés) leur effet inhibiteur est levé entraînant une activation orthosympathique et

une vasoconstriction périphérique. Dans le cas d’un accroissement du retour veineux (les

barorécepteurs sont activés) leur effet inhibiteur se renforce entraînant une diminution de

l’activité orthosympathique et une vasodilatation. La respiration influence directement la

pression artérielle (via le retour veineux pulmonaire). Pour désactiver ces barorécepteurs, il

est possible d’appliquer une pression négative au niveau de l’hémicorps inférieur (Zoller,

Mark et al. 1972). A l’inverse afin d’activer les barorécepteurs cardio-pulmonaires, il est

possible d’appliquer une pression positive sur l’hémicorps inférieur. Cependant cette dernière

exploration a été décrite comme pouvant activer les mécanorécepteurs musculaires.

c. Le réflexe d’étirement pulmonaire


Depuis des récepteurs situés dans la sous-muqueuse bronchique et les muscles intercostaux,

irradient des fibres afférentes vers le noyau du tractus solitaire par la Xème paire de nerfs

crâniens. Ces récepteurs sont sensibles à l’étirement (inspiration). En cas d’hyperventilation

ce réflexe inhibe l’activité orthosympathique (Heistad, Abboud et al. 1974). L’arrêt de la

respiration lors d’une apnée volontaire en fin d’expiration supprime cet effet inhibiteur et

dévoile la réponse orthosympathique réelle résultant de la stimulation des chémorécepteurs

(Somers, Mark et al. 1991; van de Borne, Oren et al. 1998). Les mouvements de la cage

respiratoire induisent des effets complexes sur l’activité orthosympathique. Des observations

ont montré que l’incidence des bursts était plus importante durant la phase expiratoire que

durant la phase inspiratoire (Hagbarth and Vallbo 1968). Eckberg et al. (Eckberg, Nerhed et

al. 1985) ont montré par la suite que l’activité orthosympathique augmente en fin d’expiration

et diminue en fin d’inspiration au cours de cycles respiratoires normaux chez le volontaire

sain. Cependant, les mouvements de la cage thoracique induisent également des modifications

des pressions intrathoraciques, ces modifications barométriques provoquent également des

modifications du retour veineux, modifiant l’activité des barorécepteurs artériels et

cardiopulmonaires.

d. Le chémoréflexe

Ces structures assurent la détection des modifications des pressions partielles des gaz du sang

(principalement hypoxie et hypercapnie) et en réponse activent des centres ventilatoires et

34

cardiovasculaires. Ces derniers sont responsables d’une augmentation de l’activité

sympathique à destinée périphérique nécessaire pour restaurer des concentrations normales en

gaz du sang.

Anatomie et histologie

Il faut distinguer deux structures, les chémorécepteurs centraux (dans le tronc cérébral

sensible à l’hypercapnie et à l’acidose) et les chémorécepteurs périphériques (davantage

sensibles à l’hypoxie). Ces derniers sont localisés au niveau de l’arche aortique et du glomus

carotidien. Le glomus carotidien (encore appelé corps carotidien) forme une glande à

sécrétion interne de couleur grise rougeâtre, d’un diamètre de 4 à 5 mm. Il se situe en arrière

de la bifurcation carotidienne empiétant sur l’artère carotide interne. À ce niveau, le calibre

artériel augmente, formant une dilatation fusiforme, le sinus carotidien, et la paroi du vaisseau

est plus élastique, moins musculaire et surtout riche en terminaisons nerveuses provenant des

nerfs IX, X et comportant des fibres sympathiques. Les corps carotidiens sont constitués de

deux types cellulaires : les cellules chémoréceptrices dites glomiques (cellules de type I) et les

cellules sustentaculaires dites de soutiens (cellules de type II). Les cellules chémoréceptrices

dérivent de la crête neurale et ont dans leur cytoplasme une population hétérogène de

vésicules synaptiques contenant divers neurotransmetteurs (Gonzalez, Almaraz et al. 1994).

Ces amas de vésicules se localisent en regard des terminaisons nerveuses sensorielles. Les

cellules de soutien sont de nature gliale et ne comportent pas d’organites spécialisés. La

proportion de cellules chémoréceptrices par rapport aux cellules de soutien est de 4 pour 1.

Ces groupes de cellules forment des clusters qui se trouvent circonscrits par un réseau dense

de capillaires sanguins. La proximité des capillaires permet la diffusion des gaz et métabolites

sanguins jusqu’à ces cellules. On note la présence d’une innervation assurée par la branche

carotidienne du nerf glossopharyngien (1/3) qui contient un contingent à la fois de fibres du

système nerveux autonome (ortho- et parasympathique), de fibres sensitives (afférentes) et

motrices (efférentes). Les fibres efférentes et sympathiques sont à destinée principalement

vasculaire, en l’occurrence une branche de la carotide externe, et participent à la régulation du

tonus vasculaire et de l’apport sanguin des corps carotidiens (1/2, 1/3). Ceux-ci sont perfusés

à haut débit (2L/mn/100g), ce qui leur permet d’utiliser l’oxygène dissous dans le sang et de

ne pas dépendre de l’oxygène lié à l’hémoglobine. Les corps carotidiens constituent des

récepteurs toniques avec une fréquence d’émission basse (moins de deux impulsions par

seconde et par fibre, dans des conditions physiologiques normales.

35

Figure 2. Histologie du système chémorécepteur(Gonzalez, Almaraz et al. 1994)

Physiologie et fonctionnement du chémoréflexe

Le stimulus principal des chémorécepteurs périphériques est l’hypoxie et, surtout, la

diminution de la pression partielle en oxygène (PaO2). La détection de l’hypoxie est

responsable d’une réponse cardiovasculaire (tachycardie, augmentation de la pression

artérielle) et ventilatoire (augmentation de la fréquence respiratoire) sous la dépendance du

tonus sympathique. Pour expliquer les mécanismes mis en jeu par l’hypoxie au niveau des

corps carotidiens, deux théories ont été avancées (Gonzalez, Vicario et al. 1995). La première

suppose qu’une protéine sensible à l’oxygène associée à un canal potassique (semblable à

ceux retrouvés au niveau des cellules endothéliales de l’artère pulmonaire) dépolarise dans

des conditions d’hypoxie les cellules chémoréceptrices. Cette dépolarisation entraîne une

entrée de calcium (à travers l’ouverture de canaux calcique de type L) qui provoque la

libération de neuromédiateurs (Prabhakar 1994; Rocher, Gonzalez et al. 1999; Rocher, Geijo-

Barrientos et al. 2005). Il a été établi que, parmi les neuromédiateurs impliqués, la libération

de la dopamine est proportionnelle à l’intensité de l’hypoxie, cette réponse est corrélée avec

l’activité électrique des nerfs du sinus carotidien. L’importance de la voie du calcium dans la

genèse des réponses a été mise en évidence dans des travaux in vitro sur des corps carotidiens

intacts. Ainsi, il existe une relation entre la PaO2 et l’augmentation d’AMP cyclique dans des

conditions hypoxiques. L’AMPc apparaît comme un modulateur puissant de la sensibilité du

canal K+ à l’O2. L’addition de forskoline (un activateur de l’adénylate cyclase), de

disobutylméthylxantine (un inhibiteur des phosphodiesterase) ou du dibutyryl-cAMP dans le

milieu potentialise la libération de dopamine à différents stimuli (Perez-Garcia, Almaraz et al.

1990; Perez-Garcia, Almaraz et al. 1991).

36

La seconde théorie met en jeu une protéine à noyau hémique (d’origine cytosolique ou

mitochondriale), sensible à l’oxygène, entraînant des réactions redox aboutissant à la

libération de neuromédiateurs. Les deux théories ne semblent pas exclusives, les mécanismes

mis en jeu seraient mixtes, suivant le niveau de pression partielle d’oxygène.

D’autres mécanismes sont également décrits avec l’implication de la succinate

deshydrogénase mitochondriale par exemple, où l’hypoxie induit une activation de

l’angiogénése. Ces mécanismes ont été détaillés dans certaines pathologies comme les

paragangliomes (Gimenez-Roqueplo, Burnichon et al. 2008; Richalet, Gimenez-Roqueplo et

al. 2009).

L’activation du chémorécepteur périphérique produit une information modulée et véhiculée

par voie nerveuse. Ainsi, les fibres venant des nerfs glossopharyngiens (IX),

pneumogastriques (X) et du système sympathique cheminent jusqu’aux corps carotidiens, ces

afférences vont moduler l’activité des corps carotidiens. Les fibres nerveuses partant des

corps carotidiens véhiculent les informations jusqu’au niveau central, l’activation des corps

carotidiens engendre une stimulation des centres respiratoires responsables d’une réponse

réflexe afin de maintenir l’homéostasie en oxygène.

Les chémorécepteurs périphériques sont également sensibles à la concentration en ion

hydrogène et en dioxyde de carbone. Les mécanismes de stimulation des chémorécepteurs

périphériques par ces stimuli sont liés à une augmentation de la concentration intracellulaire

des cellules glomiques en ion hydrogène, soit par diffusion directe des ions hydrogènes, soit

par la conversion du CO2 en acide carbonique (H2CO3) rapidement dissocié en ion hydrogène

et en HCO3-. Les ions hydrogène sont échangés contre des ions sodium par une pompe

Na+/H+ et les ions sodium échangés à leur tour par des ions calcium grâce à une pompe

Na+/Ca++, ce qui entraîne une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium.

Cette augmentation de la concentration intracellulaire en calcium provoque, encore une fois,

l’exocytose des vésicules des cellules glomiques, riches en neuromédiateurs. La dopamine

ainsi libérée active de nouveau le réflexe décrit précédemment.

L’intensité de la réponse des chémorécepteurs à ces différents stimuli n’est ni identique ni

linéaire. La réponse la plus importante est obtenue en cas d’hypoxémie, et particulièrement

lorsque la PaO2 devient inférieure à 70 mmHg.

La stimulation des chémorécepteurs se traduit par une augmentation de la ventilation minute

puis de la fréquence respiratoire. Les chémorécepteurs carotidiens sont responsables de 90 %

37

de la réponse ventilatoire à l’hypoxie et de 20 à 50 % de la réponse à l’acidose ou à

l’hypercapnie, qui restent des stimuli principalement pour les chémorécepteurs centraux.

Enfin, il existe d’autres chémorécepteurs périphériques, situés sur l’aorte qui sont mis en jeu

lors d’un déficit chronique des corps carotidiens (tumeurs glomiques ou post-radiothérapie).

De manière expérimentale, chez l’animal l’exérèse des corps carotidiens ou bien la section

bilatérale des nerfs contenus dans les sinus carotidiens engendre une diminution de la réponse

ventilatoire dans des conditions d’hypoxie. Des expériences menées chez le chat ont montré

une récupération de 85 % de la réponse ventilatoire après 215-260 jours d’une section

bilatérale probablement sous l’influence de l’activité compensatrice des chémorécepteurs

situés dans l’aorte.

Interface chémoreflexe/activité du système nerveux autonome

La stimulation des chémorécepteurs entraîne une réponse ventilatoire et sympathique.

L’augmentation de la ventilation et l’activation cardiovasculaire périphérique sous la

dépendance sympathique (augmentation du débit cardiaque, de la fréquence cardiaque et de la

pression sanguine artérielle) maintiennent l’homéostasie cardiovasculaire et respiratoire.

L’augmentation de la réponse ventilatoire inhibe à son tour l’activité des chémorécepteurs par

le biais d’afférences pulmonaires. Enfin, l’activation sympathique contribue à une

augmentation de la pression sanguine artérielle qui stimule les barorécepteurs artériels qui

inhibent la fonction chémoreflexe, surtout en réponse à l’hypoxie (Somers, Mark et al. 1991).

Les premières études portant sur la physiologie des chémorécepteurs ont porté sur la réponse

ventilatoire. Le développement de la technique de microneurographie, qui permet

l’enregistrement de l’activité du système nerveux sympathique directement par enregistrement

intraneuronal, a permis de s’intéresser plus précisément à la réponse sympathique liée à

l’activation des chémorécepteurs. On a ainsi pu mettre en évidence que, lors de l’activation

des chémorécepteurs par l’hypoxie ou l’hypercapnie, on observe une augmentation de la

réponse ventilatoire. Cette dernière, par l’étirement des afférences thoraciques, inhibe la

réponse sympathique induite par l’activation des chémorécepteurs. Cette inhibition

sympathique est plus prononcée lors de l’activation des chémorécepteurs périphériques que

centraux et s’explique par une relation entre les afférences thoraciques et celles des

chémorécepteurs périphériques au niveau du tractus solitaire. Cette interrelation explique que,

lors des apnées, l’activation des chémorécepteurs conduise à une potentialisation de la

réponse sympathique à destinée des vaisseaux musculaires et donc à une vasoconstriction plus

prononcée (Somers, Dyken et al. 1995).

38

Le chémorécepteur périphérique est la seule structure capable de simultanément activer le

trafic sympathique des vaisseaux périphériques et d’augmenter le tonus vagal cardiaque.

Ainsi, l’apnée en hypoxie entraîne des réponses cardiovasculaires et autonomes

caractéristiques du réflexe de plongée, c’est-à-dire une activation sympathovagale. En

conséquence, durant la réalisation d’une apnée, l’augmentation de l’activité orthosympathique

à destinée vasculaire par l’hypoxie et/ou l’hypercapnie est majorée (Somers and Abboud

1993).

Implications physiopathologiques

L’insuffisance cardiaque se caractérise par une augmentation du tonus sympathique. Plusieurs

données expérimentales (Sun, Wang et al. 1999; Sun, Wang et al. 1999) et humaines

(Ponikowski and Banasiak 2001; Ponikowski, Chua et al. 2001) montrent une implication de

l’activation des chémorécepteurs dans l’installation et la progression de l’activation

sympathique au cours de l’insuffisance cardiaque. Cependant, certaines incertitudes subsistent

pour identifier si ce sont les arcs chémoreflexes périphériques, centraux ou les deux structures

qui sont activées au cours de l’insuffisance cardiaque. Une réponse ventilatoire exagérée à

l’hypercapnie a été mise en évidence chez les patients insuffisants cardiaques (Kara,

Narkiewicz et al. 2003). Une hyperactivation du chémoreflexe central est rapportée chez

l’insuffisant cardiaque. Cependant, dans des conditions expérimentales très précises, le

chémoreflexe central semble indemne (Kristen, Just et al. 2002). La littérature concernant les

chémoreflexes périphériques est abondante. Il est décrit une augmentation de l’activité des

voies afférentes depuis les chémorécepteurs des corps carotidiens (Sun, Wang et al. 1999).

L’activité de base de décharge dans des conditions de normoxie est augmentée et la réponse à

l’hypoxie est majorée chez des lapins rendus insuffisants cardiaques. Ces modifications sont

décrites aussi bien sur des corps carotidiens intacts (perfusion sanguine) que sur des corps

carotidiens isolés (Sun, Wang et al. 1999). Ces données suggèrent qu’il existe une altération

intrinsèque des corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque.

Plusieurs facteurs neurohumoraux sont modifiés au cours de l’insuffisance cardiaque, comme

l’angiotensine II, l’oxyde nitrique (NO), les catécholamines, l’endothéline et le facteur

natriurétique atrial (ANP) autant de facteurs pouvant interagir avec les glomi carotidiens

(Prabhakar 1994). Les effets de l’angiotensine II et du NO sur les corps carotidiens sont les

mieux connus(Schultz and Li 2007).

39

• Rôle de l’angiotensine II sur les glomi carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque

L’administration systémique d’angiotensine II chez le lapin vigile (à des niveaux équivalents

des taux plasmatiques observés au cours de l’insuffisance cardiaque) augmente la réponse du

chémoreflexe à l’hypoxie (Li, Xia et al. 2006). Cet effet de l’angiotensine II chez des animaux

sains semble être comparable aux effets chez les animaux rendus insuffisants cardiaques. De

plus, Le blocage des récepteurs AT1 par le L-158,809 diminue, voir normalise, la réponse

exagérée à l’hypoxie sur des lapins insuffisants cardiaques (Li, Xia et al. 2006). Cependant, il

reste difficile d’identifier le niveau d’action de l’angiotensine II sur l’arc chémoreflexe.

L’angiotensine II circulante augmente les fonctions sympathiques au niveau du système

nerveux central (Reid 1992) et des études ont montré le rôle de l’angiotensine II dans

l’augmentation de l’activité du système nerveux sympathique (Zucker 2006).

L’enregistrement des afférences nerveuses depuis des corps carotidiens isolés confirme la

fonctionnalité de récepteurs AT1 contribuant à l’activité élevée des chémoreflexes au cours de

l’insuffisance cardiaque (Li, Xia et al. 2006). Le blocage des récepteurs AT1, diminue la

réponse à l’hypoxie des chémorécepteurs sur des corps carotidiens isolés. De plus, il a été

retrouvé des concentrations d’angiotensine II augmentées, des niveaux d’expression d’ARNm

et des taux protéiques de récepteurs AT1 augmentés dans les corps carotidiens de lapins

insuffisants cardiaques. Ces résultats suggèrent qu’il existe une production locale

d’angiotensine II au niveau des corps carotidiens capable de moduler l’activité des

chémorécepteurs et que les taux élevés d’angiotensine II uprégulent les récepteurs AT1.

L’angiotensine II augmente l’activité des chémorécepteurs des corps carotidiens via les

récepteurs AT1 (Allen 1998). Il existe effectivement un système de synthèse locale

d’angiotensine II (Fung, Lam et al. 2001) avec une synthèse de l’angiotensinogène et de

l’enzyme de conversion (Lam and Leung 2002). Expérimentalement, l’hypoxie chronique

induit une uprégulation des récepteurs AT1 dans les corps carotidiens du rat (Fung, Lam et al.

2002).

• Rôle de l’angiotensine II sur le courant K+ des cellules glomiques des corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque

Il demeure des données contradictoires sur la cascade de chemo-neurotransduction dans le

corps carotidien. Il est supposé que les cellules glomiques (type 1), formant une connexion

synaptique avec les axones afférents, sont les sites initiaux de la chémotransduction des corps

carotidiens. Les cellules glomiques expriment à leur surface plusieurs types de canaux

ioniques modifiant leur excitabilité. Parmi ces canaux, les canaux K+ d’efflux inactivés par

40

l’hypoxie sont supposés jouer un rôle clef lors de la dépolarisation initiale. Les canaux K+

sensibles à l’hypoxie des cellules glomiques du lapin adulte sont voltage dépendants (Kv)

(Sanchez, Lopez-Lopez et al. 2002). Ainsi, l’angiotensine II augmente la sensibilité des corps

carotidiens à l’hypoxie (Li, Li et al. 2005; Li, Xia et al. 2006). L’hypothèse admise est que

l’angiotensine II endogène inhibe les courants Kv (Ik) et affecte la sensibilité des canaux Kv à

l’hypoxie dans les cellules glomiques lors des états d’insuffisance cardiaque.

D’autres travaux (Li and Schultz 2006) ont confirmé que l’hypoxie diminue les courants Kv

(Ik) et induit une dépolarisation du potentiel de membrane des cellules glomiques de lapin. De

plus, la sensibilité des canaux Kv à l’hypoxie est augmentée dans des cellules glomiques

isolées et le seul blocage des récepteurs AT1 est capable de reverser cette hypersensibilité à

l’hypoxie. Ces observations montrent que l’angiotensine II est capable d’augmenter la

sensibilité des canaux Kv à la pression partielle en oxygène, via les récepteurs AT1 et que ce

mécanisme contribue à l’augmentation de la sensibilité à l’hypoxie des cellules glomiques des

animaux insuffisants cardiaques.

• Rôle du NO sur les corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque

Les enzymes de synthèse du NO, nitric oxyde synthase (NOS) sont localisés au niveau des

fibres nerveuses (nNOS) et de l’endothelium vasculaire (eNOS) des corps carotidiens. A

l’instar de l’oxygène, le NO exerce un effet inhibiteur tonique sur les corps carotidiens, y

compris en situation de normoxie (Prabhakar 1999). Au cours de l’insuffisance cardiaque, le

taux de NO est diminué (Zucker, Schultz et al. 2004) ; induisant une levée d’inhibition sur les

corps carotidiens présentant ainsi une activité de repos augmentée et une réponse exagérée à

l’hypoxie (Ding, Li et al. 2008). Expérimentalement, en augmentant artificiellement la

quantité de NO dans les glomi carotidiens (par transfert de gène de NO synthase) il est

possible de rétablir les fonctions du chémoreflexe à un état normal (Li, Li et al. 2005). Au

contraire, l’utilisation d’un inhibiteur de la NOS (N-nitro-L-arginine, L-NNA) induit une

augmentation de la décharge des corps carotidiens dans des conditions normoxiques et une

augmentation de la réponse à des conditions d’hypoxie normocapnique (Sun, Wang et al.

1999). Deux hypothèses sont avancées pour expliquer les bas niveaux de NO observés au

cours de l’insuffisance cardiaque. La première est celle d’une diminution de l’expression

génique de la NO-synthase neuronale (nNOS) induite par l’angiotensine II, d’où un défaut de

production. La seconde est celle d’un excès de recapture du NO par l’anion superoxyde. Il est

clair que l’upregulation du couple angiotensine II/anion superoxide et la downregulation de

41

NOS/NO dans les corps carotidiens ont des effets complémentaires sur l’activité des corps

carotidiens et le fonctionnement des cellules glomiques K+.

Le rôle de la eNOS (NOS endothéliale) dans l’altération caractéristique des chémorécepteurs

des corps carotidiens chez le lapin insuffisant cardiaque ne peut être ni confirmé ni exclu. En

effet, l’utilisation d’un inhibiteur non sélectif de NOS (L-arginine-méthyl-ester : L-NAME)

induit une augmentation de la réponse ventilatoire à l’hypoxie (Gozal, Gozal et al. 1996),

alors que l’utilisation d’un inhibiteurs spécifique de nNOS est sans effet. A l’inverse,

l’utilisation de souris transgéniques montre que (Kline and Prabhakar 2000), les animaux

mutés pour nNOS montrent une meilleur réponse ventilatoire à l’hypoxie que les animaux

contrôles, alors que les animaux mutés pour eNOS perdent la réponse ventilatoire en

comparaison des animaux contrôles.

• Rôle du NO sur les courants K+ dans les corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque

Le NO inhibe l’activité afférente des chémorécepteurs des corps carotidiens. Les courants Kv

(Ik) sont diminués et le potentiel de membrane de repos diminue dans les cellules glomiques

des corps carotidiens des lapins insuffisants cardiaques en comparaison des animaux contrôles

(Li and Schultz 2006). Cette altération de Ik des cellules glomiques est constamment associée

à une activité basale augmentée des chémorécepteurs chez les lapins insuffisants cardiaques.

D’autres travaux montrent que l’angiotensine II n’affecte pas l’activité de base des

chémorécepteurs (Li, Xia et al. 2006) ou les courants Kv (Ik) durant la normoxie (Li and

Schultz 2006). Les composés donneurs de NO inhibent l’activité de base de décharge des

afférences issues de chémorécepteurs (Sun, Wang et al. 1999).

Les composés donneurs de NO augmentent le courant Kv (Ik) dans les cellules glomiques (Li,

Sun et al. 2004). Inversement, l’utilisation de L-NNA bloque les courants Kv (Ik) chez les

lapins témoins mais pas chez les lapins insuffisants cardiaques. Aussi, il apparait que le

blocage des courants Kv (Ik) des cellules glomiques dans des conditions de normoxie serait

une conséquence d’une déplétion de NO des corps carotidiens et que cet effet contribue à la

majoration des fonctions des chémorécepteurs des corps carotidiens.

Cependant, reste en suspend la question des modalités précises de la production de NO et de

l’inhibition des NOS sur l’effet sur les courants Kv Ik. La membrane des cellules glomiques

des lapins présente des canaux calciques voltage-dépendant K (KCa ou maxi K) en plus des

canaux Kv. Ces canaux KCa ont une activité supprimée dans les cellules glomiques des lapins

42

insuffisants cardiaques. La diminution des Ik des cellules glomiques des lapins insuffisants

cardiaques est largement en relation avec une diminution de l’activité des canaux KCa. Ces

données indiquent que la diminution de l’activité KCa contribue à la diminution relative du

potentiel de membrane observée dans les cellules glomiques (Li, Sun et al. 2004).

Le NO active la guanylate cyclase soluble et beaucoup de ces effets sont médiés par la

stimulation de la production de GMPc (Murad 2006). Les effets du NO sur l’activité des

canaux KCa des cellules glomiques des corps carotidiens est GMPc dépendant. Dans les

cellules glomiques de corps carotidiens de rat, le NO augmente l’activité des canaux KCa par

les protéines kinases G GMPc dépendantes (Silva and Lewis 2002).

• Rôle de la réduction du débit sanguin sur les fonctions des corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque

Au cours de l’insuffisance cardiaque, l’altération du débit cardiaque peut induire une

diminution de la perfusion de l’O2 jusqu’aux corps carotidien (semblable à une hypoxie

chronique) conduisant à des modifications fonctionnelles des corps carotidiens.

• Intégration centrale des données des corps carotidiens au cours de l’insuffisance cardiaque

L’intégration centrale des données des chémorécepteurs périphériques peut modifier l’activité

du système nerveux orthosympathique. L’angiotensine II centrale est connue pour être un

élément des mécanismes majeurs de l’hyperactivité orthosympathique au cours de

l’insuffisance cardiaque (Zucker 2006). L’administration intracérébroventriculaire (ICV) de

losartan réduit l’activation du chémoreflexe périphérique par l’hypoxie chez les lapins

insuffisants cardiaques mais est sans effet chez les animaux contrôles. Au contraire l’injection

ICV d’angiotensine II augmente la réponse sympathique induite par l’hypoxie chez les lapins

contrôles mais pas chez les lapins insuffisants cardiaques. Des microinjections d’antagonistes

des récepteurs AT1 au niveau du noyau du tractus solitaire (NTS) abolissent complètement les

effets de l’arc chémoreflexe sur le système nerveux orthosympathique (Wang, Schultz et al.

1999).

• Exploration des chémoreflexes au cours de l’insuffisance cardiaque chez l’homme

La réponse à l’hypoxie normocapnique, mettant en jeu le chémoreflexe périphérique au cours

de l’insuffisance cardiaque est mal élucidée. Certains auteurs ont montré que les patients

insuffisants cardiaques avaient une réponse ventilatoire exagérée à l’hypoxie (Chua, Clark et

al. 1996; Ponikowski and Banasiak 2001). Il semble qu’une hypersensibilité du chémoreflexe

43

périphérique soit un facteur pronostique de mortalité indépendant lors de l’insuffisance

cardiaque (Ponikowski, Chua et al. 2001). A contrario, d’autres auteurs ont retrouvé que la

désactivation du chémoreflexe périphérique par l’hyperoxie ne modifiait ni la MSNA ni la

pression artérielle chez les patients insuffisants cardiaques (Haque, Boehmer et al. 1996; van

de Borne, Oren et al. 1996). Ces données discordantes peuvent être discutées et mises en

relation avec des différences de critères d’inclusion. En effet, les populations étudiées peuvent

être hétérogènes en termes de sévérité, d’étiologie ou de co-morbidités et les tests

exploratoires utilisés (désactivation de l’arc chémoreflexe par administration d’oxygène ou

exploration de la réponse à l’hypoxie) différent d’une étude à l’autre.

Parmi les co-morbidités, la prévalence du syndrome d’apnée du sommeil augmente de

manière très marqué avec l’insuffisance cardiaque en comparaison à la population générale

(Young, Palta et al. 1993; Sin, Fitzgerald et al. 1999). On estime qu’environ 1/3 des patients

insuffisants cardiaques souffre de syndrome d’apnée du sommeil de type obstructif et 1/3 de

syndrome d’apnée du sommeil du type central (Sin, Fitzgerald et al. 1999; Wang, Parker et al.

2007). La prévalence est estimée entre 40 et 70% chez les patients insuffisants cardiaques au

cours des stades II et III de la NYHA (Javaheri, Parker et al. 1995). Dans une population

d’insuffisants cardiaques, la prévalence des apnées centrales est estimée entre 30 et 40% et la

prévalence des apnées obstructives est estimée à 30% (Javaheri, Parker et al. 1998; Sin,

Fitzgerald et al. 1999; Schulz, Blau et al. 2007; Mookadam, Calvin et al. 2008; Somers, White

et al. 2008). De plus, l’altération des fonctions cardiaques contribue de manière significative à

la physiopathologie et à la progression de la gravité des apnées du sommeil (Hanly and

Zuberi-Khokhar 1996; Lanfranchi, Braghiroli et al. 1999; Wang, Parker et al. 2007). Une

origine génétique est décrite dans des syndromes congénitaux d’hypoventilation centrale

impliquant une mutation des facteurs de transcriptions du géne PHOX2B (Gallego and

Dauger 2008).

L’effet du syndrome d’apnée du sommeil (SAS) sur les chémoreflexes a été largement étudié.

Au cours du SAS, l’hyperactivité des chémorécepteurs périphériques porte à la fois sur la

réponse sympathique périphérique mais également sur le tonus vagal à destinée cardiaque.

Ainsi, au cours de l’apnée, l’activation sympathique et la prolongation de l’intervalle RR sont

majorées par rapport aux témoins (Narkiewicz, van de Borne et al. 1999). La majoration de

l’activité des chémorécepteurs périphériques s’explique la nuit par l’exposition à des épisodes

d’hypoxies intermittentes au cours des apnées. Il semble que l’activation des chémorécepteurs

la nuit rend également compte du maintien de l’activité sympathique durant la journée et ce

44

même en situation de normoxie. Cette observation suggère une augmentation du tonus de base

de l’activité des chémorécepteurs périphériques. Pour preuve, l’exposition à l’hyperoxie, qui

inhibe l’activité des chémorécepteurs périphériques, entraîne une diminution de l’activité

sympathique et de la pression sanguine artérielle sans modification dans le groupe témoin.

Des données chez des sujets non insuffisants cardiaques ont montré, au cours d’un essai

randomisé en double aveugle utilisant l’hyperoxie pour désactiver les chémorécepteurs

périphériques, que les patients avec SAS ont une diminution significative de la MSNA, de la

pression artérielle et de la fréquence cardiaque, alors que l’hyperoxie était sans effet chez les

témoins (Narkiewicz, van de Borne et al. 1998).

Les mécanismes responsables de l’hyperactivité des chémorécepteurs périphériques reposent

sur l’interaction entre le système des chémorécepteurs et le système des barorécepteurs au

niveau central où ces deux systèmes convergent dans le noyau du tractus solitaire. Lors de

l’ontogénése, les facteurs de transcriptions de PHOX2B sont essentiels pour le développement

du système nerveux autonome. Des models murins mutés pour PHOX2B développent des

apnées du sommeil associées à différents troubles du système nerveux autonome (Gallego and

Dauger 2008). Chez l’homme, les enfants présentant une version mutée de ce gène sont

atteind du syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale (syndrome d’Ondine)

associant une altération de la réspiration spontanée des sujets et une désensibilisation de l’arc

baroreflexe principalement dans sa composente vagale (Trang, Girard et al. 2005). Les voies

du système des chémorécepteurs et du système des barorécepteurs convergent au niveau

central et présentent des interrelations fortes. Ainsi, l’activation des chémorécepteurs

périphériques supprime l’inhibition de l’activité sympathique par les barorécepteurs et

l’activation des barorécepteurs inhibe l’activation des chémorécepteurs. L’interaction centrale

et les dysfonctions du baroréflexe pourraient expliquer l’augmentation de l’activité des

chémorécepteurs périphériques (Ponikowski, Chua et al. 1997).

L’activation du chémorécepteur central reste mal élucidée, l’hypothèse du rôle de la leptine

dont les taux augmentent au cours de l’obésité et de l’insuffisance cardiaque, pourrait en

partie expliquer l’augmentation de l’activité des chémorécepteurs centraux mais cette piste

demande à être confirmée (Narkiewicz, Pesek et al. 1999). L’activation des chémorécepteurs

centraux pourrait en partie s’expliquer par les co-morbidités. En effet, la prévalence des

apnées du sommeil est accrue au cours de l’insuffisance cardiaque. Les patients présentant

une réponse exagérée lors de l’administration de CO2 sont le plus souvent des patients

présentant un syndrome d’apnée du sommeil centrale. L’activation sympathique, induite par

45

les apnées répétées chez l’insuffisant cardiaque, contribue en partie au maintien de l’activité

orthosympathique et joue un rôle essentiel dans la physiopathologie et le pronostic de

l’insuffisant cardiaque. La valeur pronostique du SAS central au cours de l’insuffisance

cardiaque a été établie (Somers and Abboud 1993). Ce mauvais pronostic s’explique par les

caractéristiques des patients qui ont à la fois une insuffisance cardiaque et un SAS central et

qui cumulent, outre l’augmentation de l’activité sympathique, des taux anormalement élevés

de noradrénaline plasmatique et urinaire, ainsi que des pressions capillaires au-dessus de la

normale. Le bénéfice d’une prise en charge du SAS pourrait contribuer à améliorer le

pronostic des insuffisants cardiaques et explique l’intérêt de la ventilation nocturne non

invasive.

e. Arc mécanoréflexe

L’exercice physique est associé à une redistribution du flux sanguin et à une augmentation du

débit cardiaque, des résistances vasculaires, de la pression artérielle en fonction du type

d’exercice et de son intensité. Afin de renseigner l’organisme sur l’activité neuromusculaire et

le positionnement des articulations, les muscles et les tendons ont un équipement sensoriel. Il

existe des récepteurs articulaires et des récepteurs musculaires. Au niveau des récepteurs

musculaires, il a été décrit 4 types de récepteurs dont 2 sont spécifiques : les organes

tendineux de Golgi (situés à la jonction du tendon et du muscle, spécifiquement sensibles à la

tension du tendon) et les fuseaux neuromusculaires (sensibles aux états et aux variations de

longueur du muscle). Chez l’homme, ce réflexe est étudié par le test de contraction

isométrique de « handgrip ». Cet exercice peut être réalisé de façon tonique (contraction

unique et prolongée) ou rythmique (contractions brèves et répétées). Des études chez l’animal

ont montré également que cet arc réflexe induit également une augmentation de l’activité des

fibres sympathiques à destinée cardiaque (Matsukawa, Wall et al. 1994) et rénale (Victor,

Rotto et al. 1989).

f. Arc métaboréflexe

L’accumulation de métabolites (acide lactique, H+, K+, ions phosphates, adénosine,

prostaglandine et bradykinine) durant l’exercice physique stimule des métaborécepteurs

localisés au niveau des muscles (Rotto and Kaufman 1988; Sinoway, Smith et al. 1994; Scott,

46

Wensel et al. 2002). Les afférences neuronales du groupe III et IV sont activées dans les

muscles squelettiques en activité (Mark, Victor et al. 1985; McClain, Hardy et al. 1994;

Piepoli, Clark et al. 1996). Ces fibres afférentes peuvent également être activées par

l’injection d’acide lactique ou d’une solution de chlorure de potassium hyperosmolaire et être

modulées par la production de NO endogène (Balzamo, Lagier-Tessonnier et al. 1992;

Darques and Jammes 1997; Arbogast, Darques et al. 2001). L’injection d’acide arachidonique

induit également une augmentation de l’activité des afférences du groupe III et IV (Rotto and

Kaufman 1988). L’activation de ces fibres lors d’un exercice induit une augmentation du

débit cardiaque et une vasoconstriction pour une redistribution du flux sanguin vers les

organes sollicités (Rotto and Kaufman 1988; Victor, Bertocci et al. 1988; Sinoway, Smith et

al. 1994; Ray and Mark 1995).

En pratique clinique, l’exploration du métaboréflexe peut être effectuée en réalisant une

ischémie de l’avant bras, par gonflage d’un brassard sphyngomanométrique, pendant une

durée de 3 minutes après la fin d’un test de contraction isométrique (test handgrip)

(Houssiere, Najem et al. 2005).

g. La commande centrale

La première description de la commande centrale a été effectuée par Krogh et Lindhart

(Krogh and Lindhard 1913) en 1913, qui ont décrit une possible irradiation de la commande

de l’exercice depuis les centres moteurs du cortex cérébral vers les centres cardiovasculaires

et respiratoires. Des travaux utilisant des médicaments curarisants (Victor, Secher et al. 1995)

ont montré que cette commande centrale serait surtout activée lors d’efforts intermittents. Les

progrès de l’imagerie médicale ont permis d’identifier des zones neuro-anatomiques pouvant

activer les fonctions cardiorespiratoires sans activation des afférences du mécanoreflexe et du

métaboreflexe (Nowak, Olsen et al. 1999; Thornton, Guz et al. 2001; Williamson, McColl et

al. 2003).

En réponse à un exercice musculaire, l’activation du système orthosympathique implique en

grande partie 3 types d’arcs réflexes : le mécanoreflexe, le métaboréflexe et la commande

centrale. L’activité orthosympathique augmente de façon proportionnelle à l’effort requis

(Mark, Victor et al. 1985; Negrao, Rondon et al. 2001). L’implication de chaque arc reflexe

47

dans l’activation orthosympathique dépend du type d’effort, du groupe musculaire sollicité et

évolue suivant la durée de l’effort.

• Implications physiopathologiques du mécanoréflexe, du métaboréflexe et de la

commande centrale

L’exercice isométrique léger induit chez l’insuffisant cardiaque une activation

orthosympathique réflexe plus importante et plus durable que les sujets normaux (Negrao,

Rondon et al. 2001; Notarius, Atchison et al. 2001; Middlekauff, Chiu et al. 2004). Il semble

que cette réponse orthosympathique exagérée soit principalement due à une plus grande

sensibilité des mécanorécepteurs musculaires (Negrao, Rondon et al. 2001; Middlekauff, Chiu

et al. 2004) et peut être également à une commande centrale plus marquée (Negrao, Rondon et

al. 2001). Par contre, la réponse orthosympathique à l’exercice isométrique, impliquant le

métaborécepteur musculaire est réduite dans l’insuffisance cardiaque sévère (Negrao, Rondon

et al. 2001).

h. Le réflexe réno-rénal

Des afférences rénales sympathoexcitatrices ont été décrites (Ye, Ozgur et al. 1997). Chez

l’animal, une lésion rénale provoquée brutalement induit une augmentation de la MSNA,

augmentation qui peut être empêchée par une dénervation rénale préalable (Ye, Ozgur et al.

1997). La dénervation rénale par catétherisme a montré un effet bénéfique dans le cadre de

l’hypertension artérielle résistante aux traitements médicamenteux (Krum, Schlaich et al.

2009; Schlaich, Sobotka et al. 2009). Une stimulation unilatérale (injection de phénol par

exemple) induit une augmentation de la RSNA dans le rein controlatéral. Ce phénomène

implique une boucle médullaire permettant de réguler instantanément l’activité du rein

ipsilatéral et du rein controlatéral. Cette boucle, non nécessairement dépendante d’une

intégration centrale constitue le réflexe réno-rénal.

Différents récepteurs et mécanismes sont impliqués dans ce réflexe particulier : l’ischémie

locale et la cicatrice fibroproliférative qu’elle engendre pourraient stimuler des

mécanorécepteurs (DiBona, Jones et al. 1999). Des chémorécepteurs seraient stimulés par des

métabolites comme l’adénosine héritées de la souffrance tissulaire(Katholi, Whitlow et al.

1984). Les patients présentant une insuffisance rénale terminale ont une activation du système

orthosympathique médiée par des afférences issues des reins natifs (Hausberg, Kosch et al.

48

2002). L’exérèse chirurgicale des reins natifs induit une diminution de l’activité

orthosympathique et ce de façon indépendante à l’urémie (Hausberg, Kosch et al. 2002).

5. Interrelation des boucles réflexes

L’organisme intègre les informations des différentes voies afférentes et par les voies

efférentes module l’activité des organes cibles. Cependant, au niveau des centres intégrateurs

les effets des différentes voies ne résultent pas de simples effets additifs ou soustractifs mais

certaines boucles réflexes peuvent être en relation directe ou indirecte et avoir des effets

potentialisés ou inhibés.

a. Interrelation du chémoréflexe périphérique et du baroréflexe artériel

Les afférences du baroréflexe inhibent l’activation sympathique provoquée par le

chémoreflexe. Inversement, les afférences du chémoréflexe suppriment l’inhibition

sympathique provoquée par le baroréflexe (Wennergren, Little et al. 1976). Ainsi, ces deux

réflexes à l’action opposée (l’un inhibiteur, l’autre activateur) ont tendance à s’annuler

mutuellement lorsqu’ils sont mis en jeu en même temps. Cette interaction a été décrite

d’abord chez l’animal. Somers et al. (Somers, Mark et al. 1991) ont montré que, chez

l’homme normal, l’activation du baroréflexe artériel induit par l’administration de

phénylephrine (via l’élévation de la pression artérielle) s’accompagne d’une inhibition

spécifique des réponses orthosympathiques à l’hypoxie mais pas à l’hypercapnie ni au test de

stress au froid (Heistad, Abboud et al. 1974; Somers, Mark et al. 1991). Les interrelations

entre ces deux réflexes peuvent s’expliquer par des études neurophysiologiques démontrant

que les neurones des barorécepteurs carotidiens et des chémorécepteurs périphériques se

trouvent à proximité dans le noyau solitaire et le noyau réticulaire paramédian. Des

interconnections neuronales peuvent dès lors avoir lieu et faciliter les interactions entre les

deux réflexes (Miura and Reis 1972; Somers, Mark et al. 1991). Halliwill et al. (Halliwill,

Morgan et al. 2003) ont montré que l’isocapnie hypoxique augmente l’activité MSNA et la

pression artérielle. Ces conditions semblent induire une réinitialisation du contrôle de l’arc

baroréflexe sur la MSNA à des niveaux de pressions artériels plus élevés, sans que la

sensibilité du baroréflexe ne soit altérée.

49

b. Interrelation du chémoréflexe périphérique et du métaboréflexe d’origine

musculaire

La désactivation de l’activité tonique de base du chémoréflexe par l’administration d’oxygène

induit une augmentation de la réponse orthosympathique médiée par le métaboréflexe et ce

malgré une moindre production d’acide lactique (Houssiere, Najem et al. 2006). Alors que

durant l’activation du chémoréflexe par l’administration d’un gaz pauvre en oxygène (10%

O2, 90% N2), la réponse orthosympathique induite par le métaboréflexe n’est pas modifiée de

manière significative. Dans des conditions d’hypoxie, les métaborécepteurs et les

chémorécepteurs exercent des effets différents sur le système cardiorespiratoire (Houssiere,

Najem et al. 2005; Houssiere, Najem et al. 2006). L’influence de l’insuffisance cardiaque sur

les interrelations entre le chémoreflexe périphérique et le métaboreflexe n’est pas encore

connue à ce jour.

c. Interrelation du chémoréflexe périphérique et du réflexe reno-rénal

Hering et al. (Hering, Zdrojewski et al. 2007) ont montré que chez les patients insuffisants

rénaux, la désactivation du chémoréflexe par l’administration d’oxygène induit une

diminution de l’activité sympathique alors qu’elle est sans effet chez les patients témoins.

L’activation du système nerveux sympathique participe au développement et à la progression

de l’insuffisance rénale chronique (Rump, Amann et al. 2000; Campese and Krol 2002;

Koomans, Blankestijn et al. 2004). Les patients présentant les activités sympathiques les plus

majorées sont les patients les plus à risques de complication cardiaque et de mortalité totale

aux stades terminaux de l’insuffisance rénale (Zoccali, Mallamaci et al. 2002; Amann, Ritz et

al. 2003). Pour expliquer les mécanismes de cette activation sympathique certains auteurs

(Ye, Ozgur et al. 1997; Ye, Zhong et al. 2002) ont suggéré que l’activation d’afférences

rénales pouvaient être impliquée, Hering (Hering, Zdrojewski et al. 2007) a montré une

relation entre l’insuffisance rénale et la tonicité de base du chémoréflexe.

d. Interrelation du baroréflexe et des arcs réflexes mis en jeu au cours de l’exercice physique

Dans un premier temps, il a été admis que la sensibilité du baroréflexe artériel est atténuée

durant l’exercice physique. Cependant, dans des travaux plus récents, il a été montré que le

baroréflexe est réinitialisé pour des niveaux de pressions artérielles plus élevés (Mark, Victor

50

et al. 1985). Ces résultats mettent par conséquent en doute l’existence d’une interrelation du

baroréflexe avec les arcs réflexes mis en jeu cours de l’exercice physique.

6. Modulation de la sensibilité des arcs réflexes

L’exercice physique chronique

Il est désormais bien établi que la réadaptation cardiovasculaire à l’effort constitue un

traitement indispensable dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque. Ce traitement

améliore non seulement le profil hémodynamique des patients mais aussi les réponses

ventilatoires à l’effort.

Ce bénéfice passe en partie par une réduction du tonus orthosympathique. Une explication

pourrait reposer sur l’augmentation de la production de NO durant l’exercice, observée dans

différentes études expérimentales. Cette augmentation est abolie par l’administration d’un

inhibiteur de la synthèse de NO (Sun, Wang et al. 1999). Le réentraînement pourrait

normaliser le fonctionnement des chémorécepteurs périphériques au cours de l’insuffisance

cardiaque par un effet sur le NO et ainsi diminuer l’activation sympathique périphérique

(Katz, Yuen et al. 1997; Zhao, Zhang et al. 1997).

Cependant, aux stades avancés de l’insuffisance cardiaque les patients présentent une

incapacité physique fonctionnelle sévère, limitant les possibilités de réentrainement aérobie.

L’électromyostimulation de basse fréquence des membres inférieurs est une technique

rééducative pouvant être utilisée dans ces conditions (Casillas, Gremeaux et al. 2008). Elle

permet de lutter contre l’atrophie musculaire permettant probablement de maintenir voire

d’améliorer les capacités à l’exercice physique comme peuvent le suggérer plusieurs études

réalisées chez l’insuffisant cardiaque à distance d’une décompensation (Quittan, Wiesinger et

al. 2001; Harris, LeMaitre et al. 2003; Nuhr, Pette et al. 2004; Deley, Kervio et al. 2005;

Dobsak, Novakova et al. 2006). Cependant, les effets de cette technique au-delà de l’effet

loco-régional musculaire n’a encore à ce jour jamais été évaluée.

La modulation pharmacologique

Sans mettre en jeu directement l’arc réflexe, certains composés pharmacologiques ont la

capacité de modifier la sensibilité des arcs réflexes.

51

La dobutamine augmente la sensibilité des chémorécepteurs périphériques de manière dose-

dépendante chez le sujet sain (Katz, Yuen et al. 1997; Velez-Roa, Kojonazarov et al. 2003;

Velez-Roa, van de Borne et al. 2003). Les récepteurs β1 adrénergiques pourraient expliquer la

modulation de l’activité des chémorécepteurs périphériques mais d’autres adrénorécepteurs

pourraient être impliqués (Houssiere, Najem et al. 2006). Cette observation suggère que le

bénéfice du bêta-bloquant au cours de l’insuffisance cardiaque pourrait en partie s’expliquer

par une diminution de la sensibilisation des chémorécepteurs périphériques. Cependant, la

dobutamine ne modifie ni les réponses à l’hypercapnie ni au test au froid (cold pressor test)

(Velez-Roa, Kojonazarov et al. 2003) et n’a pas d’effet sur l’arc réflexe cardiopulmonaire

(Schobel, Heusser et al. 1998).

À l’inverse, l’administration intraveineuse de faibles doses de dopamine tend à diminuer la

sensibilité des chémorécepteurs périphériques (van de Borne, Oren et al. 1998). Ce

phénomène s’explique par l’activation préférentielle des récepteurs présynaptiques qui vont

diminuer la libération endogène de dopamine. Dans des conditions expérimentales,

l’administration de fortes doses de dopamine induit une stimulation des chémorécepteurs

périphériques, précédée par une période d’inhibition.

L’administration aiguë d’un digitalique chez le patient volontaire sain potentialise la réponse

de l’arc baroréflexe cardiopulmonaire (Schobel, Heusser et al. 1998), alors que ce

médicament ne modifie pas la réponse orthosympathique au test au froid (cold pressor test).

L’administration de digitalique semble sensibiliser directement les barorécepteurs

cardiopulmonaires. Lors d’un exercice de contraction isométrique de l’avant-bras (test

handgrip), la digoxine induit une augmentation directe mais modeste de la sensibilité de l’arc

mécanoréflexe (Janssen, Lheureux et al. 2009).

7. Insuffisance cardiaque et système nerveux autonome

L’insuffisance cardiaque se développe en réponse à l’altération des capacités cardiaques. Elle

se caractérise par une interaction permanente entre la dysfonction myocardique et l’activation

des mécanismes neurohumoraux compensateurs. Ces systèmes sont initialement capables de

compenser l’altération des fonctions cardiaques, cependant leur activation sur le long terme a

des effets délétères sur les structures cardiaques et leurs performances. Le processus évolutif

conduit ainsi à une aggravation progressive de la maladie. L’hyperactivité orthosympathique

52

induit une augmentation des taux plasmatiques de noradrénaline, une augmentation de

l’activité orthosympathique centrale et une augmentation du spillover plasmatique de la

noradrénaline à partir des fibres nerveuses orthosympathiques (Pepper and Lee 1999). Ainsi,

par application de la méthode de dilution d’un isotope visant à mesurer le spillover cardiaque

de la noradrénaline, il est retrouvé chez les patients insuffisants cardiaques non traités une

augmentation allant jusqu’à 50 fois la valeur normale, proche des valeurs retrouvées chez le

sujet sain durant des efforts physiques maximaux (Morris, Cox et al. 1997).

A l’inverse de l’augmentation de l’activité des nerfs orthosympathiques et du spillover de la

noradrénaline, les patients insuffisants cardiaques peuvent avoir une diminution de la densité

des fibres neuronales, cette diminution de la fonction neuronale induit une diminution des

concentrations noradrénergiques myocardiques associée à d’une diminution de la densité des

récepteurs bêta-adrénergiques (Regitz, Leuchs et al. 1991). Le mécanisme expliquant la

diminution de la concentration tissulaire de noradrénaline n’est pas encore bien connu. Des

études expérimentales suggérent une réduction de l’expression et/ou de l’activité des

tranporteurs neuronaux de la noradrénaline en relation avec l’hyperactivité (Backs,

Haunstetter et al. 2001). De plus, des travaux réalisés chez l’animal et chez l’homme montrent

une réduction du contenu myocardique et du taux de relargage du nerf growth factor au cours

de l’insuffisance cardiaque, induisant des modifications d’expression des gènes codant pour le

transporteur de la noradrénaline (Lockhart, Turrigiano et al. 1997).

L’hyperactivité orthosympathique observée au cours de l’insuffisance cardiaque est en étroite

relation avec des altérations des arcs réflexes cardiovasculaires. Les réflexes

sympathoinhibiteurs sont significativement diminués alors que les réflexes

sympathoexcitateurs sont significativement augmentés (Watson, Hood et al. 2006).

8. Pronostic des patients insuffisants cardiaques

Les données sur le pronostic des patients doivent être séparées entre données issues des

grands essais thérapeutiques et celles provenant des études de cohorte. En effet, dans les

grands essais thérapeutiques, les patients inclus sont des patients sélectionnés et très souvent

d’âge inférieur à 70 ans, pour lesquels l’insuffisance cardiaque est essentiellement due à une

altération de la fonction systolique de la pompe ventriculaire gauche. Dans ces conditions, la

mortalité à 1 an des patients de moins de 65 ans en classe I de la NYHA est de l’ordre de 5%

53

et celle en classe IV de la NYHA de l’ordre de 25-30%. Or, l’âge est une covariable majeure

du pronostic. Il est tout à fait probable que la mortalité à 1 an des patients de plus de 70 ans en

stade IV de la NYHA soit supérieure à 50%. Les résultats à 10 ans de l’étude CONSENSUS

(première étude avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion dans l’insuffisance cardiaque)

montrent que la totalité des 500 patients inclus dans l’étude sont décédés. Pour référence, dans

l’étude Framingham, où le diagnostic de l’insuffisance cardiaque est clinique, le taux de

survie des patients à 1, 2, 5 et 10 ans était respectivement de 57, 46, 25 et 11% chez les

hommes et de 64, 56, 38 et 21% chez les femmes. Le taux de mortalité est 2 à 3 fois plus

élevé que celui des sujets témoins de cet âge. Des données montrent que la mortalité des

patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection préservée est comparable aux patients

présentant une altération de la fonction systolique ventriculaire gauche (Bhatia, Tu et al.

2006).

9. Pathologies associées à l’insuffisance cardiaque

Les patients insuffisants cardiaques peuvent présenter d’autres pathologies associées. Dans

des études multicentriques, il apparaît que les patients admis en hospitalisation pour

décompensation d’une insuffisance cardiaque, ont une prévalence d’hypertension artérielle de

73%, une prévalence de pathologies coronariennes dans 57%, une prévalence de diabète dans

44% et une prévalence d’insuffisance rénale dans 20% (Fonarow, Adams et al. 2005). Ces

pathologies associées sont multiples peuvent être des facteurs de risque et/ou des

comorbidités associées à l’insuffisance cardiaque. Parmi celles-ci, nous avons choisi de nous

intéresser principalement à 2 comorbidités pouvant avoir un impact sur la sensibilité de l’arc

chémoréflexe périphérique.

a. L’insuffisance rénale

• Prévalence

La prévalence de l’insuffisance rénale au cours de l’insuffisance cardiaque est généralement

sous estimée. En effet, au cours des essais cliniques cette population est généralement écartée

du recrutement, l’insuffisance rénale sévère étant généralement un critère d’exclusion (Dries,

Exner et al. 2000; Al-Ahmad, Rand et al. 2001; Mahon, Blackstone et al. 2002; Sorensen,

Brendorp et al. 2002; Coca, Krumholz et al. 2006). De plus, les analyses réalisées a posteriori

54

visant à attester de la sécurité et de l’équivalence d’emploi des thérapeutiques dans les sous-

groupes insuffisants rénaux manquent généralement de rigueur. Des études rétrospectives ont

permis de rapporter que 38% des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque

présentaient une insuffisance rénale comme comorbidité associée (McClellan, Flanders et al.

2002), données confirmées par une autre étude (Shlipak 2003). Une méta-analyse (Smith,

Lichtman et al. 2006) portant sur 16 études rapporte une prévalence d’insuffisance rénale de

29% et même de 63% en prenant en compte les insuffisances rénales modérées. Enfin, l’étude

prospective du groupe de MacAlister (McAlister, Ezekowitz et al. 2004) portant sur 1042

patients insuffisants cardiaques rapporte une prévalence d’insuffisance rénale associée dans

50% des cas.

Au-delà d’un biais de recrutement, il existe également quelques incertitudes sur la définition

d’une insuffisance rénale, en fonction de la formule du calcul de la clairance de la créatinine

(Cockroft et Gault, MDRD). Le paramètre mesuré (créatinine) est de nos jours encore discuté

surtout dans les profils particuliers comme les sujets cachectiques ou obèses. D’autres

éléments d’évaluation de la fonction rénale sont en cours de validation (cystatine C…). Il est

aussi possible de suggérer que la prévalence de l’insuffisance rénale chez les patients

insuffisants cardiaques reste largement sous estimée.

• Impact pronostique de l’insuffisance rénale chez le patient insuffisant cardiaque

Les analyses post-hoc l’ont bien montré, l’insuffisance rénale est un élément pronostique

majeur au cours de l’insuffisance cardiaque (Dries, Exner et al. 2000; Al-Ahmad, Rand et al.

2001; Mahon, Blackstone et al. 2002). Dans l’étude MacAlister (McAlister, Ezekowitz et al.

2004), la survie est directement et positivement corrélée à la fonction rénale, même après

ajustement pour tous les facteurs pronostiques reconnus. Ainsi, quel que soit le niveau de la

fraction d’éjection (normale ou abaissée), la diminution de la clairance de la créatinine

s’accompagne d’une augmentation de la mortalité. On estime que pour chaque diminution de

la clairance de créatinine d’1 ml/min, la mortalité augmente de 1%. Une méta-analyse

(Goldenberg, Moss et al. 2006; Smith, Lichtman et al. 2006) rapporte également cette

corrélation avec une augmentation du risque relatif de mortalité de 15% pour chaque

diminution de la filtration glomérulaire de 10 ml/min. Une analyse rétrospective (MADIT 2

(Goldenberg, Moss et al. 2006)) a montré également que le taux de mort subite augmente

proportionnellement avec le degré d’insuffisance rénale.

55

• Physiopathologie du couple insuffisance rénale et insuffisance cardiaque

L’atteinte rénale au cours de l’insuffisance cardiaque est multifactorielle. Cependant,

l’étiologie la plus communément admise de cette association morbide reste le cumul des

facteurs de risque cardiovasculaire. Ces facteurs de risque représentent la première cause

d’insuffisance cardiaque (l’insuffisance cardiaque ischémique) mais également la première

cause de néphropathie (par nephroangiosclerose).

Un certain nombre d’études montre une amélioration significative de la fraction d’éjection

après transplantation rénale chez des sujets qui ont une pathologie rénale chronique (Burt,

Gupta-Burt et al. 1989). Ces observations suggèrent que l’atteinte rénale n’est pas seulement

un témoin de la sévérité de l’insuffisance cardiaque mais un véritable acteur. Ainsi

l’insuffisance rénale est associée avec un grand nombre de modifications vasculaires qui

contribuent à l’aggravation de la fonction cardiaque : anomalies de la coagulation, présence

de calcifications vasculaires, dysfonction endothéliale, insulino-résistance, état

subinflammatoire, hyperactivité du système sympathique et du système rénine angiotensine

aldostérone… L’insuffisance rénale promeut l’insuffisance cardiaque en favorisant la

rétention hydrosodée et en aggravant la dysfonction endothéliale. De son côté l’insuffisance

cardiaque favorise l’insuffisance rénale par de nombreux mécanismes. Ainsi, la diminution du

débit cardiaque retentit sur le débit de filtration glomérulaire occasionnant la survenue d’une

insuffisance rénale fonctionnelle. L’hypovolémie est alors relative mais elle peut également

être absolue en cas de déshydratation ou d’utilisation abusive de diurétiques. La diminution

du débit rénal observée chez l’insuffisant cardiaque favorise l’activation des systèmes

neurohormonaux dont l’axe rénine angiotensine aldostérone et le système orthosympathique.

Ces systèmes vasoconstricteurs aggravent la baisse du débit de perfusion rénale et favorisent

la progression de l’insuffisance rénale mais exercent également des effets trophiques directs

majorant les néphropathies. On notera également dans la pathogénie l’absence

d’augmentation des taux circulants de peptides vasodilatateurs natriurétiques comme

l’adrénomedulline ou la famille des peptides natriurétiques (ANP, BNP).

b. L’anémie

• Prévalence

L’anémie est définie à un seuil de 12 g/dl d’hémoglobinémie pour la femme est de 13 g/dl

pour l’homme.

56

• Etiologies de l’anémie au cours de l’insuffisance cardiaque

Les origines de l’anémie au cours de l’insuffisance cardiaque sont multiples. La rétention

hydrosodée constatée au cours de l’insuffisance cardiaque peut induire une diminution de

l’hémogloblinémie (Androne, Katz et al. 2003). La carence martiale n’est pas rare en raison

de modification du régime alimentaire et de modification de l’absorption ferrique au niveau

intestinale par diminution du flux sanguin intestinal. La présence de saignements occultes

n’est pas non plus négligeable chez des patients traités par des médicaments antiagrégants-

plaquettaires, voir des antivitamines K. L’insuffisance rénale peut être en relation avec des

étiologies communes (diabète, hypertension artérielle, arthérosclérose…). Le taux

d’hémoglobine peut être diminué en raison d’un défaut de production d’érythropoïétine par le

parenchyme rénal pathologique. Le facteur de nécrose tissulaire et les interleukines produites

au cours de l’insuffisance cardiaque peuvent induire une résistance du tissu hématopoïétique à

l’érythropoïétine. La diminution de la synthèse de globules rouges est associée à de hauts

niveaux d’érythropoïétine. Enfin, la population insuffisante cardiaque devient de plus en plus

âgée et l’âge est un facteur non négligeable dans la survenue d’une anémie.

• Effet de l’anémie

La sévérité de l’anémie est un facteur prédictif indépendant de la survie des patients

(Horwich, Fonarow et al. 2002; Ezekowitz, McAlister et al. 2003; Mozaffarian, Nye et al.

2003; Szachniewicz, Petruk-Kowalczyk et al. 2003). Des valeurs d’hémoglobinémie

diminuées sont associées à une augmentation du risque d’événements à court terme chez les

patients insuffisants cardiaques (Felker, Gattis et al. 2003). Kosiborod et al. (Kosiborod,

Smith et al. 2003) ont montré qu’après ajustement sur les variables démographiques et

cliniques, chaque diminution de l’hématocrite de 1% est associée à une augmentation du

risque de mortalité à 1 an de 2%. Cependant, si l’anémie est constatée lors du diagnostic

inaugural d’insuffisance cardiaque, le niveau d’hémoglobinémie n’est alors plus associé

comme facteur prédictif (Kalra, Collier et al. 2003). Les effets délétères de l’anémie sur la

survie des patients pourraient plutôt être associés à une conséquence sur la progression de

l’insuffisance cardiaque, qu’à une augmentation indépendante du risque. Le rôle pronostique

de l’anémie a également été remis en cause chez les sujets très âgés (Kerzner, Gage et al.

2007) et chez les patients à fraction d’éjection ventriculaire gauche conservée (Kerzner, Gage

et al. 2003).

59

B. TECHNIQUES EXPLORATOIRES DU SYSTEME NERVEUX SYMPATHIQUE

Depuis les premières découvertes des effets des fibres sympathiques sur le système

cardiovasculaire par Cyon, Ludwig et Pavlov, plusieurs techniques exploratoires ont été mises

au point au cours des dernières décennies. Parmi celles-ci, nous ne développerons que les

principales techniques utilisées de façon contemporaine.

Figure 3 : Techniques de mesures du système nerveux sympathique

1. Mesure des catécholamines plasmatiques et urinaires

De façon historique, l’activité du SNS était évaluée par la mesure dans l’excrétion urinaire de

24 heures de l’adrénaline et de la noradrénaline ou de leurs précurseurs et métabolites

(Hoeldtke, Cilmi et al. 1983; Kopin 1985; Esler, Jennings et al. 1988). Cette approche

n’apporte qu’une image « statique » des fonctions orthosympathiques et ne peut pas

renseigner sur des modifications de l’activité sympathique à court terme. De plus, l’excrétion

urinaire des catécholamines est strictement sous la dépendance des fonctions rénales (en

Mesure de l’activité du système nerveux sympathique

du SNC à l’organe

Mesures directes Mesures indirectes

Microneurographie

Pression sanguine

artérielle

Fréquence cardiaque

Variabilité sinusale

Catécholamines

plasmatiques

Efférences sympathiques

Scintigraphie

myocardique MIBG

Spillover de la

noradrénaline

60

particulier de la filtration glomérulaire), ainsi cette technique ne peut pas être utilisée dans des

conditions où la fonction rénale est altérée (Kopin 1985; Esler, Jennings et al. 1988).

Cette approche a été supplantée par la mesure de la concentration plasmatique de la

noradrénaline, représentant l’index employé communément pour caractériser l’activité

orthosympathique chez l’homme. Ce type de mesure fournit des informations utiles mais

présente tout de même des limites significatives (Grassi, Bolla et al. 1997) :

- La noradrénaline circulante mesurée dans le secteur plasmatique ne représente qu’une

petite fraction (5-10%) de la quantité du neurotransmetteur excrété au niveau de la

synapse (Kopin 1985; Esler, Jennings et al. 1988; Esler, Jennings et al. 1990). De plus,

la mesure s’effectue généralement sur un prélèvement veineux au niveau du pli du

coude, alors que ce point de ponction ne reflète pas fidèlement les taux mesurés au

niveau artériel ou systemique (Halter, Pflug et al. 1980).

- La concentration de noradrénaline plasmatique est influencée, par le niveau d’activité

du SNS, fonction de la libération du neurotransmetteur par le bouton présynaptique

mais également en fonction de la clairance et de la recapture du neurotransmetteur.

Ainsi, la mesure de la concentration plasmatique ne permet pas de discriminer

l’origine centrale (augmentation de la sécrétion) ou périphérique (diminution de la

clairance ou augmentation de la recapture) d’une augmentation du neurotransmetteur

(Folkow, Di Bona et al. 1983; Esler, Jennings et al. 1988; Mancia, Grassi et al. 1997;

Grassi 1998).

- La mesure des concentrations plasmatiques de noradrénaline renseigne sur un niveau

global d’activation du système nerveux sympathique mais pas sur des activités

délivrées à une région ou à un organe (Esler, Jennings et al. 1988; Esler, Jennings et

al. 1990; Grassi 1998).

- Enfin, même si l’utilisation des techniques de chromatographie à haute pression

représente une avancée technologique certaine en comparaison des méthodes

enzymatiques (Hjemdahl 1984; Kopin 1985; Esler, Jennings et al. 1988), la

reproductibilité et la sensibilité de la mesure des concentrations plasmatiques de

noradrénaline sont plus faibles que celles observées lors des enregistrements effectués

par microneurographie (Grassi, Bolla et al. 1997). La faible reproductibilité de la

mesure de la noradrénaline plasmatique peut être en partie améliorée en multipliant le

nombre de prélèvements (Hjemdahl 1993). Il semble que la faible reproductibilité soit

61

sous la dépendance de facteurs extrinsèques confondants (comme la température où se

trouve le sujet prélevé, la période de la journée où est réalisée le prélèvement…) plutôt

que des facteurs intrinsèques inhérents à la mesure, qui ont montré une bonne

reproductibilité dans des conditions standardisés (Holmes, Eisenhofer et al. 1994). De

plus, la sensibilité de cette technique n’est pas optimale. Ces données ont été

confirmées par plusieurs études comprenant des patients présentant une hypertension

artérielle moyenne à modérée, des patients présentant une insuffisance cardiaque à des

stades moyens ou bien des patients présentant une obésité marquée. Là où la

microneurographie permet de bien détecter une majoration de l’activité

orthosympathique, la mesure de la noradrénaline plasmatique n’a pas permis de mettre

en évidence de différence significative en comparaison de sujets sains (Hasking, Esler

et al. 1986; Esler, Jennings et al. 1988; Grassi, Seravalle et al. 1995; Grassi, Bolla et

al. 1997; Mancia, Grassi et al. 1997; Grassi 1998; Grassi, Vailati et al. 1998).

Ces données montrent que la mesure de la concentration plasmatique de noradrénaline ne

reflète pas invariablement les modifications de l’activité orthosympathique chez l’homme.

2. Analyse spectrale de la variabilité sinusale

Ces techniques reposent sur des modélisations mathématiques permettant l’identification de

l’influence des systèmes ortho et parasympathique sur les variations cycliques de la fréquence

cardiaque et de la pression artérielle (Akselrod, Gordon et al. 1985; Malliani, Pagani et al.

1991; Elghozi and Julien 2007). L’analyse spectrale de la fréquence cardiaque et sa

décomposition en sinusoïdes élémentaires permet d’identifier plusieurs bandes d’énergies qui

peuvent être caractérisées par leur fréquence et leur amplitude. Les bandes de haute

fréquence, centrées sur la fréquence respiratoire, sont sous la dépendance des fonctions

vagales et abolies par l’administration d’atropine (Akselrod, Gordon et al. 1985). La

composante de basse fréquence (approximativement 0,1 Hz) de la variabilité sinusale refléte

essentiellement la modulation par le système orthosympathique de la fréquence cardiaque

avec une composante additionnelle vagale (Akselrod, Gordon et al. 1985).

Les bandes de basse fréquence de la variabilité sinusale, ne renseignent pas rigoureusement

sur le niveau de décharge du système nerveux orthosympathique. Ces paramètres sont

également sous l’influence de la fonctionnalité de l’arc baroréflexe. Des données montrent

que la puissance spectrale de basse fréquence est souvent sans relation avec le spillover de la

62

noradrénaline cardiaque ou avec la fréquence de décharge mesurée par microneurographie

(Hasking, Esler et al. 1986; Esler, Jennings et al. 1988; Esler, Jennings et al. 1990; Wallin,

Esler et al. 1992; Grassi, Seravalle et al. 1995; Mark 1996; Grassi, Bolla et al. 1997; Mancia,

Grassi et al. 1997; Grassi 1998).

La réponse à la modification posturale (tilt test) a largement été étudiée lors de la validation

de la technique (Pagani, Lombardi et al. 1986; Malliani, Pagani et al. 1991; Montano,

Ruscone et al. 1994). De tous les stimuli, c’est une des situations qui permet la mesure d’une

réponse orthosympathique appropriée par l’augmentation de l’energie des bandes de basses

fréquences. Cependant, la modification de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle

lors du tilt test constitue un cas particulier. Plus généralement, les modifications cycliques à

moyen et long terme de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque sont largement

attribuables aux influences du système nerveux autonome provenant de la mise en jeu de l’arc

baroréflexe (Shepherd and Mancia 1986; Parati, Saul et al. 1995; Mancia, Daffonchio et al.

1998). Avec d’autres situations produisant une activation du système nerveux sympathique

sans mise en jeu de l’arc baroreflexe, l’augmentation des paramètres de basses fréquences est

beaucoup plus inconstante, voire absente (Arai, Saul et al. 1989; Boulos, Barron et al. 1996).

3. Spillover de la noradrénaline

La méthode de radiomarquage de la noradrénaline est basée sur un principe de perfusion de

petites quantités de noradrénaline tritiée (spillover (Esler, Jackman et al. 1979)). Cette

technique estime la clairance tissulaire de la noradrénaline depuis le secteur plasmatique afin

de déterminer le spillover du neurotransmetteur de la jonction neuroeffectrice. La technique

de spillover noradrénergique élimine le facteur confondant dû à la variation de la clairance

plasmatique de la noradrénaline (Esler, Jennings et al. 1988; Esler, Jennings et al. 1990).

L’une des principales limites de la mesure de la concentration plasmatique des taux de

catécholamines est que l’activité mesurée renseigne sur un niveau d’activité général du

système orthosympathique (Esler, Jennings et al. 1988; Esler, Jennings et al. 1990; Grassi

1998), alors que les réponses du système nerveux orthosympathique montrent typiquement

des différences régionales. Les décharges orthosympathiques peuvent être transmises à

certains organes alors que d’autres régions reçoivent une modulation inchangée ou inhibée.

Les techniques de spillover peuvent ainsi mesurer le relargage de noradrénaline spécifique

transmis à un organe afin d’étudier les fonctions orthosympathiques régionales (Vallbo,

Hagbarth et al. 1979; Esler, Jennings et al. 1988; Esler, Jennings et al. 1990; Grassi 1998).

63

Durant une administration constante de noradrénaline radiomarquée et avec une

cathéterisation régionale, le niveau spécifique du spillover de la noradrénaline peut être

déterminé par dilution de l’isotope (Esler, Jennings et al. 1984; Esler, Jennings et al. 1988;

Esler, Jennings et al. 1990).

Spillover regional de la noradrénaline : = [(Cv-Ca) + Ca * E] * PF

Cv : concentration en noradrénaline au niveau veineux ; Ca : concentration en noradrénaline au niveau artériel ; E : fraction d’extraction de la noradrénaline tritiée à travers l’organe ; PF : flux plasmatique.

Un des pré-requis nécessaire pour l’application de la méthode de dilution du radioisotope est

que les temps de prélèvements des échantillons sanguins à partir de l’organe étudié soient

rigoureusement réguliers. L’administration du traceur dans le plasma doit être

unidirectionnelle et le relargage de la noradrénaline tritiée dans le plasma après sa recapture

neuronale doit être insignifiante. Un bon nombre de facteurs influencent la diffusion de la

noradrénaline relarguée depuis l’espace interstitiel vers le plasma (Esler, Jennings et al. 1988).

La noradrénaline relarguée peut avoir plusieurs devenirs : recapture par les neurones

sympathiques, o-méthylation après recapture par une cellule extraneuronale et diffusion

jusqu’au plasma. La quantification de la noradrénaline libérée n’est pas seulement déterminée

par le niveau de relargage du neuromédiateur (fonction de la décharge des nerfs

orthosympathique et de la densité neuronale), mais également de mécanismes compétitifs de

recapture, de métabolisation et de diffusion dans le flux circulatoire (fonction du débit

sanguin (Chang, van der Krogt et al. 1987) et des échanges de conductivité entre le réseau

capillaire et post-capillaire (Cousineau, Goresky et al. 1984)). Grâce à des expériences

utilisant des inhibitions pharmacologiques de la recapture de la noradrénaline (désipramine) et

la mesure des différents métabolites de la noradrénaline (dihydroxyphenylglycol, DHPG),

cette méthode a été validée pour estimer le relargage de la noradrénaline individuellement par

organe (Esler, Wallin et al. 1991). Quand le spillover de la noradrénaline est mesuré, le

relargage de la noradrénaline (et donc l’activité orthosympathique) est plutôt déduit que

mesuré directement.

4. Scintigraphie myocardique à la Métaiodobenzylguanidine (MIBG).

La scintigraphie myocardique à la MIBG est un moyen peu invasif d’évaluation des

mécanismes présynaptiques de recapture et de relarguage de la noradrénaline. La MIBG est

un analogue structural de la guanéthidine, agent bloquant adrénergique. Elle partage les

64

mécanismes de capture et de stockage intra-neuronale de la noradrénaline (Wieland, Brown et

al. 1981; Tobes, Jaques et al. 1985; Sisson, Wieland et al. 1987). La MIBG est sécrétée avec

la noradrénaline en réponse aux mêmes stimuli (Sisson, Wieland et al. 1987) mais ne se fixe

pas sur les récepteurs post synaptiques et n’est métabolisée ni par la Mono Amine Oxydase

(MAO), ni par la Catechol-O-Methyl Transferase (COMT). La fixation myocardique de la

MIBG est donc diminuée lors des atteintes des neurones post-ganglionnaires du système

nerveux orthosympathique.

La MIBG porte en position méta un atome d’iode 123 chargé radioactivement. L’iode 123 se

désintègre par capture électronique et produit l’émission de photons γ de 159 KeV. Cette

émission γ est mesurée par γ-caméra bi-planaire et permet une reconstruction des images afin

de localiser les zones de fixation du composé radioactif. Une acquisition de la radioactivité à

différents temps renseigne à la fois sur la densité des fibres noradrénergiques myocardiques

disponibles et sur leurs niveaux d’activités.

En pratique clinique dans l’exploration scintigraphique à la MIBG du patient insuffisant

cardiaque, les temps d’acquisition précoces et tardifs sont couramment fixés à 30 minutes et 4

heures après l’injection intraveineuse du médicament (Agostini, Verberne et al. 2008).

La fixation cardiaque précoce de la MIBG n’est pas différente chez les sujets insuffisants

cardiaques et chez les sujets normaux (Henderson, Kahn et al. 1988). Cette hypothèse est

acceptable si l’on prend en compte une capture neuronale passive très précoce, extra-

vésiculaire, ayant un flux très rapide. Il semble que la disparition de la MIBG du myocarde

(Wash Out Rate, WOR) dans les premières heures soit plus importante chez l’insuffisant

cardiaque (Henderson, Kahn et al. 1988). Cette accélération a été attribuée à une proportion

plus importante de MIBG extra-vésiculaire chez les insuffisants cardiaques, du fait d’une

diminution de la MIBG intra-vésiculaire. La disparition de la MIBG extra-vésiculaire est plus

rapide que celle intra-vésiculaire (Nakajo, Shimabukuro et al. 1986) et peut donc expliquer

cette accélération. Cette diminution de MIBG intra-vésiculaire pourrait s’expliquer soit par

une diminution des fibres noradrénergiques disponibles, soit par une diminution de la capture

de la MIBG dans les vésicules intraneuronales. La fixation myocardique tardive à la MIBG

est corrélée à la concentration de noradrénaline intra myocardique chez l’homme (Schofer,

Spielmann et al. 1988). Il existe une diminution de la fixation myocardique tardive de MIBG

chez les insuffisants cardiaques (Henderson, Kahn et al. 1988; Schofer, Spielmann et al. 1988;

Glowniak, Turner et al. 1989; Merlet, Dubois-Rande et al. 1992). La diminution de la fixation

tardive de MIBG cardiaque est corrélée aux paramètres hémodynamiques de dysfonction

65

ventriculaire gauche tels que la fraction d’éjection (Schofer, Spielmann et al. 1988) et la

réponse inotrope à la dobutamine intracoronaire (Merlet, Dubois-Rande et al. 1992). Ce

dernier point mérite d’être souligné car il met en évidence la relation étroite entre les

modifications pré-synaptiques évaluées par la MIBG et les modifications post-synaptiques.

Cet examen a montré sa valeur prédictive aux stades d’insuffisance cardiaque moyen à

modéré (Merlet, Valette et al. 1992; Verberne, Brewster et al. 2008), mais très peu de données

existent sur l’insuffisance cardiaque aux stades avancés (Lucreziotti, Gavazzi et al. 2000;

Ogita, Shimonagata et al. 2001).

66

5. La microneurographie : Estimation directe de l’activité du système nerveux orthosympathique

La microneurographie représente la seule méthode exploratoire humaine mesurant

directement les efférences post-ganglionnaires. Cette technique permet une évaluation

dynamique des modifications à court terme de l’activité orthosympathique de manière

indépendante de l’influence de la jonction neuro-effectrice.

a. La technique La microneurographie est une technique mise au point en Suède au milieu des années 1960

par Haghbarth et Vallbo (Vallbo, Hagbarth et al. 2004). Ces travaux ont été développés à

partir de la mesure directe des potentiels d’action des fibres nerveuses myélinisées chez le

sujet humain éveillé. Cette méthode s’est rapidement révélée utile pour l’enregistrement des

fibres nerveuses sympathiques non myélinisées (Greenwood, Scott et al. 2003).

L’enregistrement s’effectue au moyen d’une microélectrode en tungstène (200 µm de

diamètre), un des seuls métaux encore assez rigide à ce diamètre et présentant des propriétés

appropriées de conduction électrique. La microélectrode est insérée au contact des fibres

othosympathiques efférentes qui cheminent autour d’un nerf. En raison d’une accessibilité par

voie percutanée, le nerf fibulaire (nerf cravatant la tête de l’os fibulaire, anciennement

dénommé os péroné) est couramment utilisé (une faible paresthésie peut survenir dans 10%

des cas, mais celle-ci est résolutive sous une semaine (Eckberg, Wallin et al. 1989)).

Figure 4 : Implantation des microélectrodes lors d’un enregistrement de l’activité orthosympathique par microneurographie

67

Une fois positionnée, la microélectrode va permettre la mesure de l’activité électrique du

contingent orthosympathique de fibres destinées à l’innervation des vaisseaux des muscles

périphériques situées en aval du point d’insertion (van de Borne, Oren et al. 1996; van de

Borne, Montano et al. 1997; van de Borne, Montano et al. 1997; van de Borne, Oren et al.

1998). Des équipes travaillent également au niveau du nerf médian (Hakusui, Iwase et al.

1990; Bilgen, Heddings et al. 2005), ce point d’abord permettant entre autres des explorations

lors d’efforts physiques mobilisant les muscles des membres inférieures. Une microélectrode

de référence est insérée en sous-cutanée à 2-3 cm de distance de la microélectrode de mesure.

En l’absence de stimuli sensitifs et de mouvements musculaires volontaires ou provoqués, la

différence de potentiel mesurée entre les deux microélectrodes correspond à la sommation de

l’activité électrique des fibres orthosympathiques destinées aux vaisseaux des muscles

périphériques.

La plupart des enregistrements orthosympathiques réalisés sont des enregistrements des

multifibres (multiunit activity) mais les impulsions des fibres uniques (single unit activity)

peuvent également être étudiées (Macefield, Elam et al. 2002). Une des caractéristiques

typiques des fibres nerveuses orthosympathiques est qu’elles fonctionnent avec une activité

spontanée et comme les fibres avoisinantes sont généralement synchronisées, la mesure de

l’activité multiunitaire se caractérise par la formation de pics (bursts) espacés par des périodes

de silence.

Figure 5 : Enregistrement typique « intégré » de l’activité multiunitaire accompagné de l’enregistrement continu de la pression artérielle (Finometer) et de l’électrocardiogramme (ECG) Au cours de l’exploration au niveau du nerf fibulaire, le sujet est placé en position décubitus

dorsal, genou semi-fléchi. Les signaux nerveux provenant des fibres orthosympathiques sont

amplifiés (gain : 998 000), filtrés (bornes filtre passe-bande : 700 Hz à 2 kHz), rectifiés et

Neurogramme

Pression artérielle

Electrocardiogramme

68

intégrés (constante temps d’integration : 0,1 sec) pour obtenir une représentation sous forme

de voltage moyen de l’activité nerveuse orthosympathique.

Le rythme et la forme des pics diffèrent suivant leur destinée musculaire (MSNA) ou cutanée

(SSNA). La réponse à certaines manœuvres différe également. Plusieurs critères sont utilisés

afin d’identifier un enregistrement d’activité orthosympathique efférente : la stimulation via la

microélectrode avec une faible énergie (1-3 V, 0,2 msec, 1 Hz) provoque uniquement une

contraction musculaire involontaire sans paresthésie ; le toucher de la peau correspondant au

territoire de distribution du nerf fibulaire ne provoque pas de décharge sensitive afférente

(Leimbach, Wallin et al. 1986) ; le tracé enregistré présente un aspect typique composé de

bursts débutants durant la diastole et sont inhibés à chaque systole (Delius, Hagbarth et al.

1972; Delius, Hagbarth et al. 1972; Vallbo, Hagbarth et al. 1979; Wallin, Blumberg et al.

1983), l’activité est également influencée par le cycle respiratoire avec un maximum

d’activité en fin d’expiration et en début d’inspiration (plus petits volumes pulmonaires)

(Seals, Suwarno et al. 1990; Goso, Asanoi et al. 2001). Enfin, la réalisation d’une apnée

volontaire en fin d’expiration entraîne une activation du système orthosympathique (van de

Borne, Oren et al. 1998). Cet exercice d’apnée volontaire est utilisé tout au long de l’examen

exploratoire afin de valider le positionnement correct de la microelectrode dans les fibres

orthosympathique MSNA, un déplacement de la microlectrode peut être objectivé par une

absence de modification du tracé du neurogramme lors de l’apnée.

Figure 6 : Modification du tracé MSNA au cours d’une apnée volontaire réalisée en fin d’expiration

Neurogramme

Pression artérielle

Electrocardiogramme

Ceinture d’ampliation

pulmonaire

69

Ces caractéristiques apportent des informations suffisantes afin de pouvoir discriminer

l’origine du contingent mulitunitaire mesuré MSNA ou SSNA. L’identification de l’activité

des fibres uniques est plus difficile, particulièrement si la fibre nerveuse innerve la peau.

b. Analyse du signal

Afin d’interpréter ce type d’enregistrement, il est nécessaire de prendre en compte le décalage

entre le neurogramme et la mesure des paramètres cardiovasculaires. Ce temps de décalage

est principalement expliqué par la lente vitesse de conduction des fibres postganglionnaires.

Lors de l’enregistrement d’un seul type de fibre nerveuse (par exemple : fibres

vasoconstrictrices à destinée musculaire), l’activité multiunitaire mesurée fournit des

informations quantitatives sur le niveau moyen de l’intensité de l’activité. Au contraire,

l’interprétation provenant de l’enregistrement mulitunitaire de plusieurs types de fibres (par

exemple : à la fois des fibres à destinées musculaires et cutanés) sont difficiles et ne permet

pas de discriminer avec le neurogramme l’activité de chaque type de fibre, d’où l’importance

fondamentale de valider le positionnement adéquat de la microélectrode de mesure avant tout

début d’enregistrement de l’activité.

L’intensité de l’activité orthosympathique, lors d’un enregistrement multiunitaire, est

quantifiée en comptabilisant le nombre de pics sur une période déterminée (5 minutes pour

des conditions basales par exemple) et rapportée en bursts/min. Il est également possible

d’exprimer l’activité en amplitude absolue (arbitrary units, correspondant à l’activité en

bursts/min multipliée par le voltage moyen de ces pics). Une limite importante à cette

quantification est qu’elle n’est valable que pour un même tracé de neurogramme pour des

données issues d’une microélectrode dont le positionnement n’a pas été modifié. En effet,

l’amplitude absolue est influencée par la distance entre la microélectrode d’enregistrement et

les fibres orthosympathiques. Elle varie donc d’un sujet à un autre et d’un enregistrement à un

autre pour un même sujet. Lorsque l’objectif est d’étudier l’influence d’une intervention

quelconque sur le trafic orthosympathique celui-ci est alors exprimé en bursts/min ou en

pourcentage de variation d’amplitude par rapport à une valeur de départ. Ces deux manières

de quantifier le trafic orthosympathique sont indépendantes des conditions d’enregistrement.

L’activité est également exprimée en bursts/100 battements cardiaques. En effet, l’activité

orthosympathique présente un effet chronotrope direct et à l’inverse chaque battement

cardiaque est susceptible de générer un « burst » via le baroréflexe. Par conséquent, la

quantification de l’activité rapportée à la fréquence cardiaque permet de renseigner sur la

70

relation entre activité du système nerveux orthosympathique et fréquence cardiaque. D’un

point de vue physiologique, il est considéré que l’activité orthosympathique ne peut excéder 1

burst pour 1 battement cardiaque. L’enregistrement par microneurographie de l’activité

spontanée de base multiunitaire est identique entre les mesures effectuées au niveau des nerfs

du bras et des nerfs de la jambe, mais il existe une importante variabilité interindividuelle et

l’incidence des bursts peut varier entre 5 et 100 bursts pour 100 battements cardiaques

(Sundlof and Wallin 1977; Fagius and Wallin 1993; Charkoudian, Joyner et al. 2005).

Figure 7 : Enregistrement MSNA illustrant une activité de base faible (figure de gauche)

et une activité de base élevée (figure de droite).

c. Pertinence de la mesure

• Validation

Plusieurs observations permettent de démontrer la pertinence de cette méthode

d’enregistrement. L’activité enregistrée s’interrompt :

- Lorsque l’on bloque le nerf proximalement (anesthésie) mais non distalement au site

d’enregistrement,

- Lorsque l’on bloque le ganglion orthosympathique par un antagoniste

pharmacologique.

La vitesse de conduction d’environ 1 m/sec est caractéristique des fibres orthosympathiques

de type C (Delius, Hagbarth et al. 1972; Delius, Hagbarth et al. 1972; Wallin, Blumberg et al.

1983) et les activités mesurées simultanément à partir de deux nerfs différents chez un même

sujet fournissent des résultats remarquablement similaires (Delius, Hagbarth et al. 1972;

Vallbo, Hagbarth et al. 1979). Les seules différences d’activité retrouvées ont été lors de la

mesure au niveau brachial et péronier lors de la réponse d’un exercice de mental

stress(Anderson, Wallin et al. 1987).

71

Lors de mesures simultanées de la MSNA et du spillover de la noradrénaline au niveau

cardiaque (Wallin, Esler et al. 1992) ou au niveau rénal (Wallin, Thompson et al. 1996) chez

un sujet dans des conditions basales, les activités mesurées ont montré une corrélation

positive significative. Aussi, il apparait que la variabilité interindividuelle de l’activité

orthosympathique de base observée, l’est dans les trois types de nerfs innervant des organes

d’importance hémodynamique. Chez le sujet sain et selon certains auteurs chez le patient

insuffisant cardiaque il existe une bonne corrélation entre le taux de catécholamines

circulantes et le nombre de bursts par minute enregistrés par microneurographie (Wallin,

Sundlof et al. 1981; Morlin, Wallin et al. 1983; Leimbach, Wallin et al. 1986).

Chez un sujet donné le nombre de bursts est reproductible sur un temps assez long, ce qui

rend possible de contrôler les modifications de l’activité MSNA au cours du temps à la fois

dans un contexte pathologique et à la fois lors de thérapeutiques interventionnelles. Le niveau

d’activité mesuré est très reproductible chez les sujets sains (également chez les patients

hypertendus et les patients insuffisants cardiaques quand leur traitement médicamenteux est

stabilisé) lors d’évaluations répétées sur une période de plusieurs jours, de mois ou même

d’années (Sundlof and Wallin 1977; Fagius and Wallin 1993; Grassi, Bolla et al. 1997),

indiquant que la mesure reflète les caractéristiques stables de l’activité orthosympathique.

Des données chez des sujets jumeaux homozygotes montrent une activité MSNA équivalente

ce qui permet d’évoquer un certain déterminisme génétique de l’activité de base de la MSNA

(Wallin, Kunimoto et al. 1993).

d. Mesure de l’activité de la fibre nerveuse simple

La quantification de l’activité de la fibre simple orthosympathique a été développée plus

récemment (Macefield, Wallin et al. 1994) en comparaison de la mesure multifibre. La

mesure de l’activité de la fibre nerveuse simple (single units recordings) est plus

contraignante que la mesure multiunitaire, principalement en raison d’un faible ratio

signal/bruit. L’analyse de l’activité de la fibre nerveuse simple consiste à décomposer le tracé

de chaque pic, d’augmenter considérablement l’échelle de temps afin de discerner les

modifications du tracé du neurogramme générées par la dépolarisation d’une seule fibre

nerveuse (Wallin 2007). Typiquement, l’activité spontanée des fibres individuelles consiste en

une activité intermittente de basse fréquence de décharge correspondant à une dépolarisation

72

par pic (burst) observée en mesure multiunitaire. Ainsi, l’activité en mesure de l’activité de la

fibre nerveuse simple est exprimée en 2 paramètres :

- La probabilité de décharge, correspondant au pourcentage des intervalles cardiaques

où un neurone se dépolarise une ou plusieurs fois.

- La probabilité de dépolarisation multiple, correspondant au pourcentage des

intervalles cardiaques où un neurone se dépolarise plusieurs fois.

En moyenne, la probabilité de décharge est de 30% et la probabilité de dépolarisation multiple

est de 25%. Ces valeurs montrent que le pic (burst) observé en mesure multiunitaire est

composé de la dépolarisation de plusieurs fibres.

Cette approche de mesure permet de compléter les données de l’analyse multiunitaire.

L’intensité de l’activité multiunitaire est fonction de la fréquence de dépolarisation et du

nombre de fibres actives. L’analyse de l’activité de la fibre nerveuse simple renseigne sur le

nombre de fibres actives. Les hauts niveaux d’activité MSNA semblent être reliés à un plus

grand recrutement de fibres orthosympathiques actives plutôt qu’à une augmentation de la

fréquence de décharge des fibres (Macefield, Rundqvist et al. 1999).

e. Situations modifiant l’activité orthosympathique à court terme

Cette technique de mesure peut être réalisée durant un certains temps même plusieurs heures,

permettant ainsi d’évaluer des modifications de l’activité suivant différentes manœuvres.

Plusieurs manœuvres exploratoires permettent d’évaluer la fonctionnalité des boucles réflexes

dont voici les principales :

• Le baroréflexe artériel

La relation dynamique entre la pression artérielle et l’activité MSNA est l’une des mieux

connues. Les variations spontanées à court terme induisent des modifications opposées de

l’activité MSNA. L’approche exploratoire la plus commune consiste en l’injection de

médicaments vasoactifs (nitroprussiate ou phenyléphrine). Les réponses MSNA sont

recueillies après administration de ces médicaments vasoactifs.

• Le chémoréflexe

L’administration de différents mélanges gazeux permettent d’explorer les chémoreflexes

périphériques et centraux. Les chémorécepteurs centraux sont davantage sensibles aux

73

variations de la capnie et à l’acidose, alors que les chémorécepteurs périphériques sont

davantage sensibles aux variations de la pression partielle en oxygène. L’hypercapnie est un

puissant activateur de l’activité MSNA. Somers et al (Somers, Mark et al. 1989) ont montré

que même si l’isocapnie-hypoxique et l’hypercapnie-hyperoxique augmentent toutes deux

l’activité orthosympathique, la réponse à l’hypercapnie est deux fois plus importante. Le

mélange gazeux est administré au moyen d’un masque relié à un robinet double valve, les

reponses MSNA sont recueillies durant des phases stables plusieurs minutes après

l’exposition.

• Arc mécanoréflexe

Ce réflexe est étudié par le test de contraction isométrique de « handgrip ». Cet exercice peut

être réalisé de façon tonique (contraction unique et prolongée) ou rythmique (contractions

brèves et répétées). De façon courante l’exploration de façon tonique consiste à faire serrer

une poignet par le bras dominant du sujet à une intensité comprise entre 30 et 50% de la

contraction maximale volontaire, pendant 3 minutes (Houssiere, Najem et al. 2005), la

réponse MSNA est recueillie durant la dernière minute du test. Ce test engendre une

augmentation de l’activité MSNA (Mark, Victor et al. 1985), induisant une augmentation de

la fréquence cardiaque, une élévation du volume d’éjection et une redistribution des

résistances périphériques vers les organes prioritaires (effecteur mécanique, cœur…) et

nécessaires (dont la peau pour la thermorégulation).

• Arc métaboréflexe

L’accumulation de métabolites (acide lactique, H+, K+, ions phosphates, adénosine,

prostaglandine et bradykinine) durant l’exercice physique stimule des métaborécepteurs

localisés au niveau des muscles (Rotto and Kaufman 1988; Sinoway, Smith et al. 1994; Scott,

Wensel et al. 2002). L’exploration du métaboréflexe peut être effectuée en réalisant une

ischémie de l’avant bras, par gonflage d’un brassard sphyngomanométrique, pendant une

durée de 3 minutes après la fin d’un test handgrip (Houssiere, Najem et al. 2005), la réponse

MSNA est recueillie durant la dernière minute du test.

74

f. Modification de l’activité MSNA sur le long terme

• L’âge

Le processus de vieillissement est associé à une augmentation de l’activité MSNA, de

l’activité sympathique à destinée cardiaque et splanchnique mais pas rénale (Seals and Esler

2000). L’augmentation de la MSNA serait globalement de 1 burst/min par année (Fagius and

Wallin 1993). Cette augmentation, plus marquée chez la femme (Matsukawa, Sugiyama et al.

1998; Narkiewicz, Phillips et al. 2005) peut être en partie expliquée par le fait que l’activité

chez la femme jeune est plus basse que celle observée chez l’homme (Ng, Callister et al.

1993; Shoemaker, Hogeman et al. 2001). A partir de 40 ans (mais pas auparavant), il semble

exister une corrélation significative entre le niveau de MSNA et la pression artérielle

(Narkiewicz, Phillips et al. 2005). Il semblerait que l’augmentation de l’activité MSNA

pourrait être en partie expliquée par l’augmentation de la pression artérielle observée lors du

vieillissement. Cependant, l’augmentation de la MSNA au cours du vieillissement n’est pas

forcément associée à la survenue d’une hypertension, peut être en raison d’une réponse alpha-

adrénergique du réseau vasculaire périphérique diminuée chez le sujet âgé (Davy, Seals et al.

1998; Dinenno, Dietz et al. 2002).

Relation de l’âge avec les arcs réflexes

L’augmentation de l’activité sympathique peut être en partie reliée à une désensibilisation de

l’arc baroréflexe au cours du vieillissement. Si de premières études ont montré que la

sensibilité de l’arc baroréflexe était inchangée chez des sujets âgés (Ebert, Morgan et al. 1992;

Matsukawa, Sugiyama et al. 1996), d’autres travaux ont montré que les sujets âgés ont une

réponse altérée aux médicaments vasoactifs (Jones, Shapiro et al. 2001; Dinenno, Dietz et al.

2002).

• Le genre

D’une manière générale, les femmes jeunes ont une activité MSNA basse en comparaison des

sujets masculins (Ng, Callister et al. 1993; Ettinger, Silber et al. 1996; Jones, Spraul et al.

1996; Shoemaker, Hogeman et al. 2001), certains auteurs n’ont cependant pas retrouvé cette

différence (Fu, Witkowski et al. 2005). Cette activité est variable avec le cycle menstruel et

augmente pendant la phase lutéale, quand les taux d’oestrogene et de progesterone sont les

plus élevés, les femmes présentent des niveaux de MSNA significativement plus élevés en

comparaison des phases folliculaires plus précoces, quand ces taux d’hormones sont plus bas

75

(Minson, Halliwill et al. 2000). Des données chez les femmes enceintes retrouvent des

hyperactivités MSNA en début et fin de grossesse (Greenwood, Scott et al. 2001).

Relation du sexe avec les arcs réflexes

Les différences lors des épreuves sympathiques sont minces, cependant, certains travaux ont

retrouvé une réponse amoindrie lors de l’épreuve « handgrip » statique (épreuve explorant la

stimulation orthosympathique à partir de la mise en jeu de mécanorécepteurs).

• L’ethnie

Il n’existe encore que peu de données de l’influence de la race ou du groupe ethnique sur

l’activité MSNA. Comparativement aux Caucasiens, les indiens Pima, réputés pour leur profil

tensionnel idéal, ont une MSNA plus basse (Spraul, Ravussin et al. 1993; Tataranni, Cizza et

al. 1999). De façon opposée, les sujets masculins noirs présentent des niveaux d’activité

MSNA significativement augmentés en comparaison des sujets blancs et des femmes (Abate,

Mansour et al. 2001). Alors que l’obésité chez les sujets blancs est associée à une

augmentation de la MSNA, les sujets afro-américains minces ou obèses présentent des

activités élevées similaires (Abate, Mansour et al. 2001).

Relation de l’ethnie avec les arcs réflexes

L’augmentation de la MSNA durant le cold pressor test est meilleure chez les patients noirs

normotendus en comparaison des sujets blancs (Calhoun, Mutinga et al. 1993). Les

différences des activités MSNA observées dans des conditions de base ou lors de

l’exploration de boucles réflexes pourraient probablement être en relation avec les

prédispositions à développer une hypertension. L’incidence d’hypertension est rapportée

comme peu fréquente chez les indiens Pima alors qu’elle est plus élevée chez les sujets noirs

en comparaison des caucasiens (Ray and Monahan 2002).

g. Condition physiopathologique modifiant l’activité MSNA sur le long terme : L’insuffisance cardiaque

L’insuffisance cardiaque est associée à une augmentation marquée de l’activité MSNA

(Leimbach, Wallin et al. 1986; Floras 2003). Le niveau d’activation est corrélé au degré de

sévérité de l’insuffisance cardiaque. Dans les cas plus sévères, il est possible de retrouver une

activité de 100 bursts/100 battements cardiaques. Cependant, la fréquence des bursts n’est pas

un indicateur sensible de la sévérité de l’insuffisance cardiaque, des niveaux de MSNA très

76

élevés peuvent être retrouvés chez des patients à des stades d’insuffisance cardiaque moyenne

à modérée. L’activité orthosympathique est augmentée tant bien au niveau cardiaque qu’au

niveau rénal. Hasking et Esler (Hasking, Esler et al. 1986) utilisant le spillover de la

noradrénaline ont confirmé l’augmentation des taux de 540% au niveau cardiaque et 206% au

niveau rénal en comparaison de patients non insuffisants cardiaques.

• Altération et mise en jeu des arcs réflexes au cours de l’insuffisance cardiaque

Plusieurs mécanismes au cours du développement de l’insuffisance cardiaque peuvent

expliquer l’hyperactivité orthosympathique. Parmi ceux-ci, le dysfonctionnement de

différents arcs réflexes lié à un excès d’influences excitatrices et un manque d’influences

inhibitrices. Cependant, le concept initial supposant que le système nerveux central ne fait que

simplement intégrer les informations issues des afférences nerveuses et les transmet

passivement, a été remplacé par la démonstration évidente de la contribution des troubles du

système nerveux autonome dans l’insuffisance cardiaque (Leenen 2007).

• Altération de la sensibilité du baroréflexe artériel

L’altération de la sensibilité du baréreflexe au cours de l’insuffisance cardiaque est largement

décrite dans la littérature. Dans l’insuffisance cardiaque modérée, Grassi et al. (Grassi,

Seravalle et al. 1995) ont démontré que les réponses orthosympathiques et de fréquence

cardiaque à l’élévation de la pression artérielle induite par l’administration de phenylephrine

sont altérées, alors que les réponses à l’abaissement de la pression artérielle induite par

l’administration de nitroprussiate sont conservées. Ces résultats démontrent que l’influence

inhibitrice qu’exerce le baroreflexe artériel sur le tonus orthosympathique et la fréquence

cardiaque est déjà fortement altérée dans l’influence cardiaque modérée. Cette altération

pourrait être responsable de l’activation orthosympathique précoce constatée dans

l’insuffisance cardiaque (Francis, Benedict et al. 1990; Grassi, Seravalle et al. 1995). Certains

auteurs avancent l’hypothèse d’une dénervation qui permettrait au système nerveux

orthosympathique d’être exprimé sans retenue puisque libéré de l’afférence inhibitrice du

baroréflexe.

77

• Altération de la sensibilité du baroréflexe cardiopulmonaire

Dans différents modèles animaux d’insuffisance cardiaque ainsi que chez des patients

insuffisants cardiaques, différentes équipes ont mis en évidence une atténuation des réponses

sympathiques et vasomotrices aux modifications de retour veineux (aussi bien à l’élévation

qu’à la réduction) (Ferguson, Abboud et al. 1984; Ramirez, Bertinieri et al. 1985; Thames,

Kinugawa et al. 1993). La diminution de sensibilité de ces récepteurs pourrait en partie

expliquer l’hyperactivité orthosympathique des patients insuffisants cardiaques en dépit de

pressions de remplissage cardiaque gauches et droites élevées.

• Modification de la sensibilité des arcs chémoréflexes

Les modifications de la sensibilité des arcs chémoreflexes au cours de l’insuffisance

cardiaque ont été précédement décrites au cours de ce travail. Mais rappelons que les données

restent discordantes, cependant nous formulons l’hypothèse que l’hétérogénéité des résultats

peut être en relation avec les co-mobidités associées à l’insuffisance cardiaque. En effet,

certains auteurs ont retrouvé que la désactivation du chémoréflexe périphérique par

l’hyperoxie ne modifiait ni la MSNA ni la pression artérielle chez les patients insuffisants

cardiaques (Haque, Boehmer et al. 1996; van de Borne, Oren et al. 1996). Alors que d’autres

auteurs ont montré que les patients insuffisants cardiaques avaient une réponse ventilatoire

exagérée à l’hypoxie (Chua, Clark et al. 1996; Ponikowski and Banasiak 2001). Bien que les

explorations des chémoreflexes au cours de ces études soeint différentes (l’une en

désactivation, l’autre en activation), il est admis que la sensibilité du chémoréflexe

périphérique est corrélée positivement à la mortalité. Les patients souffrant d’insuffisance

cardiaque sévère présentent une augmentation de la sensibilité des chémorécepteurs centraux

et périphériques (Ponikowski, Chua et al. 1997; Narkiewicz, Pesek et al. 1999). La gravité de

l’insuffisance cardiaque est souvent reliée avec les co-morbidités associées. Ces co-morbidités

pourraient en partie expliquer la discordance de ces résultats. Les syndrômes d’apnée du

sommeil sont connus pour sensibiliser les arcs chémoreflexes périphériques et centraux. Des

données chez les patients insuffisants rénaux ont montré que le réflexe réno-rénal pouvait

sensibiliser l’arc chémoréflexe périphérique.

78

h. MSNA et valeur pronostique dans l’insuffisance cardiaque

A ce jour, une seule étude (Barretto, Santos et al. 2009) a montré la valeur prédictive de

mortalité de la MSNA dans l’insuffisance cardiaque dans les stades modérés à sévères. Les

patients ayant présenté une activité orthosympathique supérieure à 49 bursts/min ont eu une

survie significativement diminuée.

79

Figure 8, (Floras 2009) : Mécanismes responsables de l’activation orthosympathique dans l’insuffisance cardiaque humaine As systolic dysfunction develops, inhibitory input from primarily ventricular mechanoreceptors decreases (thin line), whereas efferent sympathetic nerve modulation by the arterial baroreceptor and pulmonary stretch reflexes is preserved. Vagal modulation of HR and efferent vagal and sympathetic heart rate (HR) responses to arterial baroreflex perturbations are attenuated. Excitatory (+) inputs from an atrial reflex activated by increases in cardiac filling pressures, and from chemically sensitive ventricular afferent nerve endings, triggered by ischemia, add to augmented sympathoexcitatory input from arterial chemoreceptors and from exercising skeletal muscle (thick lines). Renal afferent nerves (not shown) may also elicit sympathoexcitation. Central excitatory mechanisms (downward arrow) include an angiotensin II-AT1 receptor-NADPH-superoxide axis, and sleep apnea. Potential efferent mechanisms include pre-/junctional facilitation of norepinephrine (NE) release and altered NE uptake. Early systolic dysfunction is characterized by a selective increase in cardiac NE release and a reduction in tonic and reflex vagal HR modulation, whereas in advanced heart failure, there is a generalized increase in sympathetic nerve traffic (thick arrow shafts, thick lines), blunted vagal (thin line) and sympathetic HR modulation, and impairment of the reflex sympathetic regulation of vascular resistance. Ach : acetylcholine; CNS : central nervous system; E : epinephrine.

80

i. Autres conditions physiopathologiques modifiant l’activité MSNA sur le long terme

• Hypertension essentielle

La plupart des études, mais pas la totalité, s’intéressant à l’activité du système nerveux

orthsympathique au cours de l’hypertension artérielle essentielle montrent une augmentation

de l’activité MSNA (Anderson, Sinkey et al. 1989; Yamada, Miyajima et al. 1989; Grassi,

Colombo et al. 1998; Schlaich, Lambert et al. 2004) et des fibres orthosympathiques à

destinées cardiaques et rénales (Schlaich, Lambert et al. 2004). Les patients présentant une

hypertension artérielle essentielle ont une dérégulation d’un ou plusieurs de ces facteurs. Pour

exemple, l’activité MSNA présente une grande étendue chez les patients normotendus, tel

qu’un haut niveau d’activité MSNA ne peut être défini comme pathologique. Alors que chez

les patients hypertendus, le niveau d’activité MSNA peut être considéré comme très augmenté

au regard du débit cardiaque et de la sensibilité adrénergique. Aussi, l’activité MSNA doit

être considérée parmi des prises de mesures intégrées, ces données peuvent en partie

expliquer les données contradictoires retrouvées dans certaines études entre les patients hyper

et normotendus (Rea and Hamdan 1990; Gudbjornsdottir, Lonnroth et al. 1996; Schobel,

Heusser et al. 1998).

- Modification des arcs réflexes au cours de l’hypertension artérielle essentielle

Les patients présentant une hypertension artérielle essentielle ont une sensibilité exagérée de

l’arc chémoréflexe explorée par hypoxie ou par hyperoxie (Somers, Mark et al. 1988;

Narkiewicz and Somers 1997). Des travaux ont montré également une réponse jusqu’à 12 fois

augmentée lors d’une apnée volontaire en fin d’expiration (Somers, Mark et al. 1988).

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à l’initiation d’une hypertension artérielle et les

prédispositions semblent majeures. Pour exemple, la descendance de patients hypertendus

comparée à la descendance de patients normotendus présente des niveaux d’activité MSNA

comparable. Cependant, les réponses MSNA observées chez les sujets de parents hypertendus

lors d’un « mental stress » sont augmentées (Noll, Wenzel et al. 1996). Alors que le « cold

pressor test » entraine une moindre réponse de pression artérielle et de MSNA chez les

patients avec antécédents familiaux d’hypertension (Lambert and Schlaich 2004).

81

• L’hypertension artérielle d’origine réno-vasculaire

Les patients atteints d’hypertension artérielle d’origine réno-vasculaire par sténose d’une

artère rénale ont une activité MSNA augmentée (Miyajima, Yamada et al. 1991). Certains

auteurs (Johansson, Elam et al. 1999) ont étudié par microneurographie et par spillover de la

noradrénaline en rapportant une majoration significative des activités mesurées chez ces

patients (Petersson, Rundqvist et al. 2002). Cependant, l’augmentation de l’activité

orthosympathique n’est pas seulement limitée aux patients avec sténose rénale, en effet les

patients souffrant de polykystose rénale et hypertendus ont également des activités MSNA

augmentées (Klein, Ligtenberg et al. 2001). De même, il existe une hyperactivité sympathique

chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sans exérèse des reins natifs,

alors que cette activité majorée n’est plus retrouvée chez les patients ayant subi une

néphrectomie bilatérale (Converse, Jacobsen et al. 1992).

• Autres formes d’hypertension artérielle

Une augmentation de l’activité MSNA est également rapportée durant la grossesse (Schobel,

Fischer et al. 1996; Greenwood, Scott et al. 2003), la préeclampsie (Schobel, Fischer et al.

1996; Greenwood, Scott et al. 2003) et durant l’hypertension artérielle pulmonaire. Mais pas

lors de l’hyperaldosteronisme associé à une hypertension (Miyajima, Yamada et al. 1991).

• Pathologies cardiaques d’origine ischémiques

L’effet de l’ischémie myocardique et de l’infarctus du myocarde sur la MSNA a en partie été

réalisé par le groupe de Mary et auteurs associés lors de différentes études (Graham, Smith et

al. 2002; Graham, Smith et al. 2004; Hogarth, Mackintosh et al. 2006). Les patients

coronariens dits stables ont une activité MSNA normale. Alors que les patients ayant présenté

un infarctus du myocarde non compliqué ont une activité MSNA augmentée et cette

augmentation perdure pendant plusieurs mois (Graham, Smith et al. 2002). Les patients avec

une angine de poitrine instable ont une activité MSNA augmentée en comparaison de

volontaires sains mais significativement plus basse que des patients ayant présenté un

infarctus du myocarde (Graham, Smith et al. 2004). Les patients ayant présenté des

antécédents d’hypertension avant un infarctus du myocarde ont une plus forte et une

hyperactivité plus durable en comparaison des patients à priori normotendus avant un

82

infarctus du myocarde (Hogarth, Mackintosh et al. 2006). Cependant, la valeur pronostique

déterminée par le niveau de MSNA après un infarctus du myocarde et le délai pour la

diminution de ce dernier reste encore incertaine.

• Obésité

Au cours des dernières années la relation entre l’obésité, les hormones métaboliques et le

système nerveux orthosympathique a généré beaucoup de travaux aussi bien sur une approche

physiologique que sur une approche clinique (Muntzel, Anderson et al. 1995; Fagius 2003;

Davy 2004). L’augmentation du poids corporel associé à une accumulation du tissu adipeux

est associée à une augmentation de la MSNA (Scherrer, Randin et al. 1994). Cette majoration

de l’activité orthosympathique est suspectée d’être responsable de l’augmentation du risque

cardiovasculaire observé chez ces patients (Grassi, Seravalle et al. 1995; Grassi, Seravalle et

al. 1998; Alvarez, Beske et al. 2002). L’activation du système nerveux orthosympathique est

également reconnue pour modifier le métabolisme lipidique : la stimulation de l’activation

sympathique cutanée favorise la lipolyse chez le sujet sain féminin (Dodt, Lonnroth et al.

1999). Une étude a montré que les sujets obèses normotendus ont en moyenne une activité

MSNA 2 fois plus importante que les patients normotendus minces appariés pour l’âge

(Grassi, Seravalle et al. 1995). Cette majoration de l’activité MSNA était réduite au cours

d’un régime hypocalorique mené pendant 16 semaines (Grassi, Seravalle et al. 1998).

- Modification des arcs réflexes au cours de l’obésité

L’activité MSNA augmentée observée chez les patients obèses peut être en partie expliquée

par une altération de l’arc baroréflexe (Grassi, Seravalle et al. 1995).

• Diabète

Le diabète de type 2 est associé avec une augmentation significative de l’activité MSNA, qui

peut contribuer à une majoration du risque cardiovasculaire, pouvant également favoriser le

développement d’une hypertension artérielle (Huggett, Scott et al. 2003). L’hyperinsulinisme

euglycémique est associé à une augmentation de l’activité MSNA chez le sujet volontaire sain

(Berne, Fagius et al. 1992). Au contraire, le diabète de type 1 est associé à une diminution

significative de l’activité MSNA (de près de moitié (Hoffman, Sinkey et al. 1998)). Le

développement de polyneuropathies est une complication courante chez les patients

83

diabétiques. Cependant, ce type de complication rend considérement plus difficile

l’identification des nerfs, élément indispensable pour la réalisation de l’examen de

microneurographie (Fagius and Wallin 1980).

j. Limites de la microneurographie

Cette technique présente néanmoins quelques limites :

- La technique reste invasive, complexe et difficile lors de la mesure de niveau

d’activité faible.

- Malgré des explorations dans des conditions statiques (activité de base) ou

dynamiques (exploration de la modulation de l’activité), les informations recueillies

restent sous l’influence des conditions environnementales du laboratoire.

- Cette technique permet l’enregistrement du trafic orthosympathique efférent à destinée

d’un territoire vasculaire particulier et ne tient pas compte de variations régionales qui

pourraient exister entre différents territoires, voire organes.

- L’expression des activités en unité arbitraire (correspondant à l’activité en bursts/min

multipliée par le voltage de l’amplitude moyenne des pics) n’est valable qu’au cours

d’un même tracé de neurogramme pour des données issues d’une microélectrode dont

le positionnement n’a pas été modifié. En effet, l’amplitude absolue est influencée par

la distance entre la microélectrode d’enregistrement et les fibres orthosympathiques.

Elle varie donc d’un sujet à un autre et d’un enregistrement à un autre pour un même

sujet.

- Le développement de polyneuropathies est une complication courante dans certains

contexte physiopathologique (par exemple : diabète). Ce type de troubles complique

profondément l’identification des nerfs, élément indispensable pour la réalisation de

l’examen de microneurographie (Fagius and Wallin 1980).

- La durée de l’expérimentation est longue pour à la fois l’opérateur et le sujet.

- Cette technique ne permet pas au patient de réaliser de grands mouvements ce qui est

une limite importante pour l’exploration des fonctions locomotrices du sujet.

84

- Cette technique nécessite une courbe d’apprentissage assez longue par l’investigateur

et la réussite de chaque examen n’est pas garantie (taux de réussite avoisinant les 80%

dans notre laboratoire).

85

C. PUBLICATIONS

86

Rationnel des publications

Les publications N°1 et N°2 traitent des aspects méthodologiques et techniques de

l’exploration du système nerveux orthosympathique chez l’homme.

Les publications N°3 et N°4 étudient les effets des co-morbidités de l’insuffisance cardiaque

sur l’hyperactivité orthosympathique.

La publication N°5 étudie la modulation pharmacologique de l’hyperactivité

orthosympathique au cours de l’insuffisance cardiaque aiguë.

87

PUBLICATION N°1: DBH deficiency in an elderly patient: efficacy and safety of

chronic droxidopa

F. Despas, A. Pathak, M. Berry, R. Cagnac, P. Massabuau, E. Liozon, M. Galinier,

JM. Senard

Clinical Autonomic Research 2010 January 9

(Despas, Pathak et al.)

88

Question posée :

Est-ce que la MSNA, a elle seule, permet d’apprécier l’hyperactivité orthosympathique ?

Pour répondre à cette question, nous nous sommes interessés à une situation clinique rare : le

déficit en dopamine β-hydroxylase (DBH) décrit pour la première fois en 1986 (Robertson,

Goldberg et al. 1986). En raison de la rupture de la chaine enzymatique permettant la synthèse

des catécholamines, les patients présentent des taux plasmatiques d’adrénaline et

noradrénaline indétectables et des concentrations élevées en dopamine. Sur le plan

biochimique, le déficit en DBH s’oppose donc à l’insuffisance cardiaque caractérisée par des

taux élevés de catécholamines plasmatiques. Chez le patient décrit dans la publication N°1,

nous avons mesuré l’activité MSNA et sa modulation par les réflexes, les caractéristiques de

la scintigraphie myocardique à la MIBG et les catécholamines plasmatiques. Ces mesures ont

été effectuées avant et après normalisation des taux plasmatiques en catécholamines par

l’administration chronique de droxidopa, un précurseur synthètique de la noradrénaline.

93

Commentaires sur la publication N°1

1) la MSNA permet-elle, à elle seule, d’apprécier l’hyperactivité orthosympathique ?

Nous avons montré qu’en absence de noradrénaline, l’activité MSNA est augmentée (Table

1). Ces résultats sont concordants avec d’autres références (Rea, Biaggioni et al. 1990;

Thompson, O'Callaghan et al. 1995; Esler, Lambert et al. 2003). Cette activité proche de la

limite maximale physiologique (100 bursts/100 HB) n’est pas modulée par l’activation des

boucles réflexes explorées (chémoréflexe, mécanoréflexe et métaboréflexe). Après

l’administration de droxidopa, il est observé une normalisation des taux plasmatiques de

noradrénaline, d’adrénaline et de dopamine, l’activité MSNA quand à elle est fortement

diminuée et rapportée à une d’activité de bas niveau, de nouveau modulable lors des tests

exploratoires des boucles réflexes.

L’exploration du système nerveux orthosympathique par la scintigraphie myocardique à la

MIBG montre qu’en absence de traitement le tissu noradrénergique cardiaque présente une

avidité importante et homogène pour le composé radiomarqué. Ce résultat montre que

l’innervation cardiaque persiste malgré l’absence de capacité de synthèse d’adrénaline et de

noradrénaline. Par rapport à l’insuffisance cardiaque dans laquelle il a été montré que la

capture de la MIBG est diminuée alors que le wash out rate (WOR) est augmenté, le déficit en

DBH se caractérise par une augmentation de la captation du radiopharmaceutique alors que le

WOR est augmentée comme dans l’insuffisance cardiaque. Ces données semblent suggérer

que le WOR est un index fiable de l’activité des nerfs sympathiques alors que la captation

initiale du radiopharmaceutique est inversement corrélée avec les taux plasmatiques de

noradrénaline.

A l’appui de cette hypothèse, nos résultats montrent que la normalisation des taux

plasmatiques de noradrénaline et d’adrénaline par l’administration de droxidopa normalise à

la fois le niveau d’activité MSNA et les paramètres MIBG.

Pour avoir une appréciation fiable de l’activité orthosympathique, il est nécessaire de

combiner plusieurs méthodes exploratoires du système nerveux orthosympathique.

2) Intêrét clinique de ce travail

Notre travail montre pour la première fois que le diagnostic de déficit en dopamine β-

hydroxylase peut être établi chez le sujet âgé. Ce diagnostic doit donc être évoqué

94

systèmatiquement chez tout patient même âgé présentant un tableau de déficit sympathique

pur et en particulier une hypotension orthostatique isolée réfractère aux traitements habituels.

En effet, la prise en charge médicamenteuse par la droxidopa constitue le traitement

spécifique de cette affection (Rea, Biaggioni et al. 1990) en permettant une normalisation des

taux plasmatiques de catécholamines et la correction des troubles cliniques.

Nous montrons par ailleurs, que l’exposition chronique à la droxidopa ne s’accompagne pas

de la survenue d’évènements indésirables et cardiovasculaires, tels que l’hypertension

artérielle, l’hypertrophie ventriculaire gauche, les troubles du rythme (résultats non montrés).

95

Table 1 : Résultats MSNA chez un patient DBH avec et sans traitement par droxidopa, comparaison à des valeurs avec des sujets sains.

DBH deficiency patient

Off L-DOPS treatment

DBH deficiency patient

On L-DOPS treatment Healthy voluntar patients (n=8)

Baseline Hyperoxia Handgrip

local ischémia Baseline Hyperoxia Handgrip

local ischémia Baseline Hyperoxia Handgrip

local ischémia

MSNA,

bursts/min 56,80 54,20 63,00 57,00 9,75 9,05 33,00 30,00 28,5±3,9 26,3±5,2 50,5±6,7 46,25±17,0

MSNA, % 100,00 95,42 110,92 100,35 100,00 92,85 338,46 307,69 100% 92±6 181±46% 161±20

MSNA,

Bursts/100 bpm 94,66 93,40 105,00 95,00 18,75 18,46 61,10 55,50 41,4±5,1 41,2±9,0 68,1±16,9 64,6±17,0

HR, beat/min 60,00 58,00 60,00 60,00 52,00 49,00 54,00 54,00 68,8±3,5 64,0±1,4 75,8±10,6 72,3±6,1

SBP, mmHg 66,70 71,80 65,80 72,00 108,39 112,56 116,70 112,70 148±33 136±33 155±34 153±28,5

DBP, mmHg 44,40 46,40 38,00 43,50 50,42 50,80 52,86 50,54 92±25 80±17 95±20 92±19,5

Values are expressed as mean ± SD

97

PUBLICATION N°2 : Limited Prognostic Value of Cardiac Metaiodobenzylguanidine in

Advanced Heart Failure

F. Despas, E. Guerriero, M. Galinier, JM. Senard, A. Pathak

Journal of Heart and Lung Transplantation 2010 May;29(5):591-2

(Despas, Guerriero et al. 2009)

98

Question posée :

Quelle est la valeur pronostique de la scintigraphie myocardique à la MIBG dans des stades d’insuffisance cardiaque avancée ? Comparaison avec la valeur pronostique d’autres marqueurs.

Dans la publication N°1, nous nous sommes interessés aux relations entre MSNA et MIBG. Il existe

des discordances entre ces deux techniques d’exploration du système nerveux orthosympathique : la

capture du radiopharmaceutique est diminuée chez l’insuffisant cardiaque alors que l’activité

MSNA est augmentée.

Des travaux ont montré la valeur pronostique du WOR de la MIBG aux stades d’insuffisance

cardiaque moyenne à modérée (Yamada, Shimonagata et al. 2003; Anastasiou-Nana, Terrovitis et

al. 2005). D’autre part, il existe une relation inversement proportionnelle entre capture de la MIBG

et sévéritè de l’insuffisance cardiaque. Par contre, il n’existe pas de données disponibles concernant

la valeur pronostique des paramètres de la scintigraphie cardiaque MIBG au stade avancé de

l’insuffisance cardiaque. Or, cet examen est couramment utilisé dans le cadre du bilan

d’insuffisance cardiaque pour transplantation cardiaque.

Dans ce travail, nous avons voulu évaluer la valeur pronostique de la scintigraphie myocardiaque à

la MIBG aux stades avancés de l’insuffisance cardiaque. Nous avons souhaité comparer cette

technique à la mesure de la Vo2max (Stelken, Younis et al. 1996; Mancini, Goldsmith et al. 1998;

Lund, Aaronson et al. 2005), et du BNP plasmatique (Gardner, Ozalp et al. 2003; Campana, Pasotti

et al. 2009) qui tous les deux ont montré leur valeur pronostique.

101

Commentaires sur la publication 2 :

Ce travail montre pour la première fois que la scintigraphie myocardique à la MIBG présente une

valeur pronostique limitée dans les stades d’insuffisance cardiaque avancée. En effet, seule une

valeur de WOR supérieure à 36,5% montre une valeur pronostique. Par ailleurs, la scintigraphie

myocardique à la MIBG n’apporte aucune information supplémentaire par rapport à la VO2max et

au BNP plasmatique.

Dans une population de patients insuffisants cardiaques à des stades moyens à modérés, le seuil de

normalité du WOR est de 27% (Ogita, Shimonagata et al. 2001), mais aucune corrélation n’a été

mise en évidence avec les niveaux de WOR les plus élévés et une augmentation du risque de

mortalité. Au cours de notre étude 92% des patients inclus ont présenté un résultat de WOR

considéré comme au dessus de la valeur normale (>27%). Dans notre étude, la valeur moyenne du

WOR était de 51.4 ± 2.6%, valeur largement supérieure aux niveaux observés au cours des

insuffisances cardiaques moyennes à modérées. De précédents travaux ont mis en évidence la

valeur pronostique de cet examen dans des stades d’insuffisance cardiaque moyennes à modérées

(Yamada, Shimonagata et al. 2003; Anastasiou-Nana, Terrovitis et al. 2005). Cependant au cours de

ces études, les patients présentaient des stades modérés de dysfonction ventriculaire gauche

(Verberne, Brewster et al. 2008), alors que peu de données existent avec des patients à des stades

d’insuffisance cardiaque sévères (Lucreziotti, Gavazzi et al. 2000), parfois même ces patients

répondent aux critères de non inclusion (Merlet, Pouillart et al. 1999).

Pour une population de patients dans des stades d’insuffisance cardiaque avancée, cet examen

présente un faible pouvoir discriminant. La valeur prédictive d’un examen n’est valable que pour

les caractéristiques d’une population donnée et les résultats ne doivent pas être transposés à des

patients aux stades de gravité différents de la population d’étude.

Ces données montrent les limites de la scintigraphie myocardique à la MIBG. Par conséquent, cet

examen n’est pas utile dans le bilan de prétransplantation cardiaque et devrait être plutôt réservé à

des stades d’insuffisance cardiaque modérées à sévères.

103

PUBLICATION N°3: Excessive sympathetic activation in heart failure with chronic renal

failure: role of chemoreflex activation

F. Despas, N. Detis, N. Dumonteil, M. Labrunee, B. Bellon, N. Franchitto, M. Galinier, JM.

Senard and A. Pathak,

Journal of hypertension 2009 Sep;27(9):1849-54

(Despas, Detis et al. 2009)

104

Question posée :

Quel est le rôle de l’insuffisance rénale dans l’hyperactivité sympathique observée chez le patient insuffisant cardiaque ?

L’hyperactivité du système nerveux orthosympathique au cours de l’insuffisance cardiaque est un

marqueur constamment retrouvé, cette activité est corrélée à la sévérité et au pronostic de la maladie

(Cohn, Levine et al. 1984; Kaye, Lefkovits et al. 1995). L’activation du système nerveux

sympathique est également rapportée dans différents types d’insuffisance rénale. Son niveau

d’activation est également corrélé au stade d’insuffisance rénale (Converse, Jacobsen et al. 1992).

Les mécanismes responsables de l’hyperactivité sympathique au cours de l’insuffisance rénale sont

multiples, parmi eux Hering et al. (Hering, Zdrojewski et al. 2007) ont démontré que l’insuffisance

rénale est associée à une hyperactivité des chémorécepteurs périphériques. Des données

épidémiologiques montrent que l’insuffisance rénale chronique est fréquemment associée à

l’insuffisance cardiaque. Cette association majore considérablement le risque de morbi-mortalité

des patients insuffisants cardiaques (McAlister, Ezekowitz et al. 2004). Cependant, les mécanismes

expliquant la potentialisation de la morbidité de cette association restent encore mal connus.

La microneurographie permet une analyse directe de l’activité de base du système nerveux

orthosympathique. Cet examen permet également d’explorer les boucles réflexes de modulation de

l’activité sympathique.

Nous avons réalisé de manière prospective une étude comportant 15 patients insuffisants cardiaques

avec une insuffisance rénale et 15 patients insuffisants cardiaques avec une fonction rénale

conservée. Les patients ont été appariés suivant l’âge, le type de cardiomyopathie, le volume

d’éjection ventriculaire droit et l’indice de masse corporelle.

111

Commentaires sur la publication N°3 :

Ce travail montre pour la première fois qu’au cours de l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance

rénale majore l’activité orthosympathique. Nous avons montré que le degré d’insuffisance rénale est

corrélé au niveau de l’activité de base du système nerveux orthosympathique. Cette étude apporte

de potentielles explications de l’augmentation de l’incidence de la mort subite et de la mortalité

chez les patients atteints à la fois d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance rénale.

L’hyperactivité sympathique s’explique en partie par une augmentation tonique de l’activité de la

boucle chémoréflexe. En effet, la désactivation du chémoréflexe périphérique par l’administration

d’oxygène réduit de manière significative l’activité MSNA. Ces données confortent l’hypothèse que

contrairement à l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque à elle seule ne modifie pas l’activité

de la boucle chémoréflexe. Ces résultats pourraient en partie éclairer les discordances retrouvées sur

le statut de la boucle chémoréflexe au cours de l’insuffisance cardiaque. En effet, Van De Borne et

al. (van de Borne, Oren et al. 1996) ont montré l’absence de modification de l’arc chémoréflexe au

cours de l’insuffisance cardiaque. Alors que Ponikowski et al. (Ponikowski, Chua et al. 2001) ont

montré que chez l’insuffisant cardiaque, il existe une hyperactivité de la boucle chémoréflexe elle-

même reliée à un mauvais pronostic.

Nous montrons que chez les patients insuffisants cardiaques et insuffisants rénaux, après

désactivation complète de la boucle chémoréflexe, l’activité orthosympathique mesurée par MSNA

reste plus élevée que chez les insuffisants cardiaques non insuffisants rénaux. Ce résultat suggère

qu’il existe une augmentation de l’activité orthosympathique soit par voies nerveuses soit par la

synthèse de facteurs circulants. A l’appui de cette hypothèse, une étude a rapporté que la

nephrectomie bilatérale normalise l’activité sympathique (Augustyniak, Tuncel et al. 2002). Il a été

montré que l’insuffisance rénale augmente l’activité du chémoréflexe mais les mécanismes rendant

compte de cet effet demeurent inconnus. On peut évoquer une action directe au niveau des corps

carotidiens ou un effet au niveau des centres intégrateurs centraux. Quoi qu’il en soit, notre travail

suggère que les chémoreflexes pourraient constituer une cible pharmacologique d’intérêt pour

corriger l’hyperactivité sympathique au cours de l’insuffisance cardiaque.

113

PUBLICATION N°4 Tonic chemoreflex activation contributes to increased sympathetic nerve

activity in heart failure-related anemia

N. Franchitto*, F. Despas*, M. Labrunee, J. Roncalli, M. Galinier, JM. Senard, A. Pathak

* Both authors contributed equally to this work

Hypertension, 2010 Apr;55(4):1012-7

(Franchitto, Despas et al.)

114

Question posée :

Quel est le rôle de l’anémie dans l’hyperactivité orthosympathique observée au cours de l’insuffisance cardiaque ?

L’hyperactivité du système nerveux orthosympathique au cours de l’insuffisance cardiaque est un

marqueur constamment retrouvé. Cette activité est corrélée à la sévérité et au pronostic de la

maladie (Cohn, Levine et al. 1984; Kaye, Lefkovits et al. 1995). L’étude de l’implication des co-

morbidités dans l’augmentation du tonus sympathique au cours de l’insuffisance cardiaque a été

étudiée au cours des dernières années. Ainsi, l’obésité (Grassi, Seravalle et al. 1998), l’hypertension

artérielle (Grassi, Seravalle et al. 2003) et l’insuffisance rénale (Despas, Detis et al. 2009) ont été

associées à une augmentation de l’activité orthosympathique et peuvent en partie expliquer le

mauvais pronostique des patients insuffisants cardiaques présentant ces co-morbidités. Parmi les co-

morbidités, l’anémie « dite » de l’insuffisant cardiaque est fréquente (30 à 40% (Tang and Katz

2006)). Elle se rencontre chez les patients insuffisants cardiaques et insuffisants rénaux mais

également chez des patients insuffisants cardiaques à fonction rénale conservée. Une

hémoglobinémie diminuée est un facteur pronostique de mortalité cardiovasculaire chez les patients

hospitalisés pour insuffisance cardiaque (Somers, White et al. 2008). Cependant, l’impact de

l’anémie sur l’activité du système nerveux sympathique n’a encore à ce jour jamais été évaluée.

Nous avons réalisé de manière prospective une étude comportant 18 patients insuffisants cardiaques

avec une anémie et 18 patients insuffisants cardiaques non anémiés. Les patients ont été appariés

suivant l’âge, le type de cardiomyopathie, le volume d’éjection ventriculaire droit et l’indice de

masse corporelle.

121

Commentaires sur la publication N°4:

Ce travail montre pour la première fois qu’au cours de l’insuffisance cardiaque, l’anémie augmente

l’activité orthosymapthique. La majoration de l’activité MSNA est reliée de façon linéaire à

l’hémoglobinémie. Nous montrons que le mécanisme de cette majoration est en relation avec une

augmentation tonique de l’activité de la boucle chémoréflexe. En effet, la désactivation de cette

boucle de modulation par l’administration d’oxygène induit une diminution significative de

l’activité orthosympathique chez les patients insuffisants cardiaques anémiés alors qu’elle est sans

effet chez les patients insuffisants cardiaques non anémiés. Le mécanisme d’activation de l’arc

chémoreflexe n’est pas encore bien établi mais nous pouvons supposer qu’il est en relation avec

l’hypoxémie tissulaire des corps carotidiens. En raison des propriétés allostériques de

l’hémoglobine, son affinité pour l’oxygène varie en fonction des pressions partielles d’oxygène

mais également suivant l’hémoglobinémie. Dans des conditions d’anémie, à des niveaux de

pressions partielles en oxygène maximales ne correspond pas des extractions et des délivrances

d’oxygène maximales (Cabrales, Tsai et al. 2008). L’hypoxémie tissulaire des corps carotidiens

n’est pas détectable par les techniques exploratoires classiquement utilisées. Alors que la saturation

du sang en oxygène chez des patients anémiés peut sembler être dans des valeurs normales, il est

important de souligner que les patients anémiés ont des modifications du pouvoir d’extraction

d’oxygène. Ainsi, le diagnostic d’anémie doit être recherché même chez des patients sans signes

cliniques d’hypoxémie et avec une saturation du sang en oxygène normale, car cette co-morbidité

peut être associée à une augmentation du tonus orthosympathique.

Ces résultats apportent pour la première fois, une explication potentielle de l’augmentation de

l’incidence des morts subites et de la morbi-mortalité observée chez les patients insuffisants

cardiaques présentant une anémie comme comorbidité.

Cette anémie « dite » de l’insuffisance cardiaque renforce l’intérêt d’étudier l’implication de la

boucle chémoréflexe comme rôle pivot dans l’augmentation du tonus orthosympathique.

123

PUBLICATION N°5 : Levosimedan improves hemodynamics functions without sympathetic

activation in severe heart failure patients: direct evidence from sympathetic neural recording

F. Despas, C. Trouillet, N. Franchitto, M. Galinier, JM. Senard, A. Pathak

Acute cardiac care 2010 Mar;12(1):25-30

(Despas, Trouillet et al. 2009)

124

Question posée :

Effets d’un inodilatateur sur le système nerveux orthosympathique mesuré par microneurographie chez les patients en phase d’insuffisance cardiaque aigüe ?

Au cours du processus évolutif de l’insuffisance cardiaque, le principal motif d’hospitalisation des

patients insuffisants cardiaques est la prise en charge thérapeutique pour un épisode de

décompensation cardiaque. Lors de cette phase d’insuffisance cardiaque aiguë, les fonctions

hémodynamiques sont effondrées. Les agents bêta-adrénergiques et les inhibiteurs des

phosphodiestérases III sont les agents inotropes positifs actuellement utilisés en clinique (Petersen

and Felker 2008). La dobutamine stimule la production d’AMPcyclique, en interagissant sur les

récepteurs bêta-adrénergiques stimulant ainsi l’adenylate cyclase. Les inhibiteurs des

phosphodiestérases comme la milrinone préviennent le catabolisme de l’AMPc. L’augmentation

intracellulaire de l’AMPc conduit à une augmentation de la libération de calcium dans le

cytoplasme de la cellule myocardique. Des taux de calcium élevés augmentent la contractilité

cardiaque en facilitant l’interaction actine-myosine. Ce mécanisme est décrit comme délétère pour

les cardiomyocytes, en favorisant leur nécrose et l’apparition d’arythmie. En dépit du rationnel

clinique conduisant à l’utilisation des inotropes lors des phases de décompensations cardiaques, les

essais cliniques ont montré des résultats décevants avec une augmentation significative de la

mortalité (Packer, Medina et al. 1984; Massie and Shah 1997). En effet, tous les médicaments

étudiés jusqu’ici, ont été associés à une augmentation de la mortalité ou à une tendance

d’augmentation de mortalité principalement par surcroit de mort subite (Packer, Carver et al. 1991;

Cohn, Goldstein et al. 1998; O'Connor, Gattis et al. 1999). En concordance avec ces données, les

inotropes ne devraient être utilisés que dans le sous-groupe des patients insuffisants cardiaques

sévères présentant des signes cliniques évidents d’hypoperfusion ou de choc, dans un objectif

permettant ensuite de mettre en place un traitement définitif comme une revascularisation ou une

transplantation cardiaque.

Le lévosimendan {(R)-([4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) phenyl]-hydrazono)-

propanedinitrile} est un agent inotrope positif appartenant à la nouvelle classe des « inodilatateurs »

sensibilisateurs calciques. Ce médicament augmente la contractilité myocardique en améliorant la

réponse des myofilaments au calcium intracellulaire et qui parallélement ouvre les canaux

potassiques ATP dépendants (KATP) des vaisseaux artériels.

La contraction cardiaque est liée à l’interaction entre l’actine et la myosine. Cette interaction est liée

à l’élévation de la concentration de calcium intracellulaire. Ce calcium se fixe sur la troponine C (C

pour calcium). La troponine C va alors entraîner la troponine I (I pour inhibition) loin de l’espace

125

entre l’actine et la myosine. Les ponts actine–myosine peuvent alors se former. Le lévosimendan se

fixe avec une haute affinité sur la région amino-terminale de la troponine C et stabilise la

conformation du complexe calcium-troponine C. Le lévosimendan prolonge ainsi le temps de

contact entre l’actine et la myosine et augmente le nombre de ponts entre l’actine et la myosine. Cet

effet entraine une augmentation de la contraction sans modification de la concentration de calcium

intracellulaire (Cleland, Nikitin et al. 2004). Lors de la diminution de la concentration du calcium

intracellulaire, le calcium quitte la troponine C et le levosimendan se détache également de la

troponine C. Cette relaxation « normale » est possible, car le levosimendan se fixe sur la troponine

C de façon calcium dépendante. D’autres composés non utilisés en clinique humaine se fixent sur la

troponine quelle que soit la concentration intracellulaire de calcium.

En conséquence, le levosimendan ne favorise ni la nécrose des cardiomyocytes, ni les arythmies. A

des doses thérapeutiques, le lévosimendan provoque une augmentation de la contractilité cardiaque

sans augmenter la consommation d’O2. Il provoque également une vasodilatation coronaire et des

artères périphériques par ouverture des canaux potassiques (amélioration du flux coronaire et

diminution de la post-charge) permettant ainsi son utilisation en cas d’ischémie myocardique. De

précédents travaux (Nieminen, Akkila et al. 2000; Flevari, Parissis et al. 2006) ont étudié l’effet du

levosimendan sur le système nerveux sympathique mais par une évaluation indirecte (variabilité

sinusale de la fréquence cardiaque, dosage plasmatique des catécholamines).

L’effet attendu de ce composé sur le système nerveux orthosympathique n’est pas clair. D’un coté,

ce composé produit une augmentation de la contractilité myocardique accompagnée d’une

augmentation du débit cardiaque qui devrait entrainer une diminution du tonus orthosympathique,

alors qu’il produit conjointement une vasodilatation et donc une possible mise en jeu de l’arc

baroréflexe avec une augmentation de l’activité orthosympathique.

Nous avons réalisé de manière prospective une étude comportant 13 patients en stade d’insuffisance

cardiaque aiguë. Les examens exploratoires ont été réalisés avant et 48 heures après le début de

l’administration du lévosimendan.

133

Commentaires sur la publication 5 :

Ce travail montre pour la première fois que l’administration de lévosimendan s’accompagne d’une

diminution de l’activité du système nerveux orthosympathique. Les effets cardiovasculaires

observés sont une augmentation des performances hémodynamiques accompagnés d’une

vasodilatation. Cet effet paradoxal de diminution de l’activité sympathique accompagnée d’un effet

vasodilatateur pourrait s’expliquer soit par une diminution de la sensibilité du baroreflexe (La

Rovere, Pinna et al. 2009) déjà décrite dans la littérature, soit par un effet sur le mécanorécepteur

cardiaque comparable au réflexe de Bezold-Jarisch (Hainsworth 1991). L’activité orthosympathique

efférente mesurée par microneurographie est la résultante de l’intégration centrale de l’ensemble

des voies afférentes ayant pour origine les récepteurs permettant à l’organisme de maintenir

l’homéostasie (barorécepteurs, chémorécepteurs centraux et périphériques, mécanorécepteurs,

métaborécepteurs…). La diminution de l’activité MSNA observée au cours de notre étude peut

suggérer une meilleure balance bénéfice/risque de ce médicament par comparaison aux autres

inotropes positifs. Cependant, le bénéfice en termes de morbi-mortalité évalué au cours d’essais

cliniques reste controversé (Follath, Cleland et al. 2002; Mebazaa, Nieminen et al. 2007). La

décompensation d’une insuffisance cardiaque chronique et/ou un traitement par bêta-bloquant

pourrait constituer la population susceptible de tirer le meilleur bénéfice de l’effet du lévosimendan

par comparaison de la dobutamine (Mebazaa, Nieminen et al. 2009). Ces données peuvent être

d’importance pour la conception de prochaines études cliniques évaluant ce médicament.

135

D. SYNTHESE

L’hyperactivité du système nerveux sympathique est une des signatures de l’insuffisance

cardiaque. Elle participe à l’initiation et à la progression de la maladie. Elle constitue un marqueur

pronostique et une cible thérapeutique. Notre travail de thèse avait pour objectif de mettre en place

et de valider la mesure directe de l’activité du système nerveux orthosympathique par la technique

de microneurographie (MSNA) dans cette situation clinique. Dans un second temps, nous avons

démontré que certaines comorbidités ou médicaments de l’insuffisance cardiaque pouvaient

moduler l’activité sympathique. Enfin, nous nous proposons par la suite de démontrer la valeur

pronostique de la MSNA au cours de l’insuffisance cardiaque

Nous avons montré pour la première fois qu’au cours de l’insuffisance cardiaque

l’insuffisance rénale majore l’activité orthosympathique (Despas et al. J Hypertens 2009. Cette

observation est originale car elle souligne la possibilité, dans un environnement où l’activité

sympathique est fortement élevée, pour une comorbidité de potentialiser cette hyperactivité. La

sévérité de l’insuffisance rénale est corrélée positivement à l’activité du système nerveux

orthosympathique. Cette hyperactivité orthosympathique est en partie expliquée par une

augmentation tonique de l’activité de l’arc chémoréflexe.

Une autre situation fréquemment rencontrée au cours de l’insuffisance cardiaque est la

présence d’une anémie « dite » de l’insuffisance cardiaque car elle exclue toutes les autres causes

classiques d’anémie. Notre quatrième travail présenté dans ce manuscrit montre pour la première

fois qu’au cours de l’insuffisance cardiaque, l’anémie augmente l’activité orthosympathique

(Franchitto, Despas et al. Hypertension 2010). La majoration de l’activité MSNA est directement

liée à la baisse de l’hémoglobinémie. Dans cette situation comme au cours de l’insuffisance rénale,

c’est l’augmentation de la sensibilité de l’arc chémoreflexe qui contribue en partie à l’augmentation

de l’activité MSNA. Le mécanisme d’activation de l’arc chémoreflexe n’est pas encore totalement

élucidé mais nous formulons l’hypothèse qu’un défaut d’extraction tissulaire d’oxygène au niveau

des corps carotidiens pourrait expliquer notre observation. Le diagnostic d’anémie doit être

recherché même chez des patients sans signes cliniques d’hypoxémie et avec une saturation du sang

en oxygène normale, car cette co-morbidité est associée à une augmentation du tonus

orthosympathique.

136

Ces résultats sur les co-morbidités apportent pour la première fois, une explication mécanistique à

l’augmentation de la morbi-mortalité chez l’insuffisant cardiaque sous dépendance de

l’hyperactivité sympathique.

L’histoire naturelle de l’insuffisance cardiaque se caractérise par la survenue d’épisodes de

décompensation cardiaque. Durant ces stades, l’hypoperfusion périphérique ou le bas débit

cardiaque justifient le recours nécessaire aux inotropes positifs dont l’utilisation reste controversée

en raison de leurs effets délétères sur la mortalité à court terme. Peu d’études se sont intéressées aux

effets directs des inotropes sur l’activité orthosympathique. Nous montrons pour la première fois

que l’administration de lévosimendan s’accompagne d’une diminution de l’activité du système

nerveux orthosympathique (Despas et al. Acute Cardiac Care 2009). La diminution de l’activité

MSNA observée au cours de notre étude suggère une meilleure balance bénéfice/risque de ce

médicament en comparaison aux autres inotropes positifs. Cette étude souligne l’intérêt de la

technique de microneurographie dans l’évaluation des effets attendus ou non, de certains

médicaments, sur l’activité sympathique.

Au-delà de l’évaluation de l’activité sympathique par MSNA, il existe d’autres outils capables de

renseigner sur l’état de fonctionnement du système sympathique. Parmi eux, certains renseignent

sur l’activité sympathique cardiaque, dont la scintigraphie au MIBG. Cet examen est utilisé parfois

pour le diagnostic lésionnel dans les pathologies neurologiques ou pour caractériser la sévérité

d’une cardiopathie. A ce jour, la valeur pronostique de ce paramètre dans l’insuffisance cardiaque

avancée n’a jamais été évaluée. Dans le second travail présenté dans ce manuscrit, nous avons

étudié la valeur pronostique de cet examen et comparé cette dernière à celle de tests plus

couramment réalisés au cours du suivi de l’insuffisance cardiaque : le dosage du Brain Natriuretic

Peptide (BNP) et l’évaluation de la capacité physique à l’effort par la VO2max. Nous avons ainsi

montré que ces 3 examens exploratoires ont une valeur pronostique, mais avec un pouvoir

discriminatoire différent. La scintigraphie myocardique à la MIBG n’est pas plus informative que

des examens moins onéreux et plus aisément disponibles (Despas et al. Journal of Heart and Lung

Transplantation 2009).

Au total, ce travail de thèse identifie à l’aide d’outils sensibles comme la MSNA, de nouveaux

mécanismes contribuant à l’hyperactivité du tonus sympathique au cours de l’insuffisance

cardiaque. Ces mécanismes pourraient potentiellement constituer de nouvelles cibles

pharmacologiques.

139

E. PERSPECTIVES

Notre travail a permis de mettre en place et de valider la microneurographie dans l’insuffisance

cardiaque. A l’aide de la MSNA nous avons pu identifer le rôle des comorbidités et des

médicaments sur l’activité orthosympathique au cours de l’insuffisance cardiaque. Nous souhaitons

désormais valider la valeur pronostique de cette technique, étudier sa modulation non

pharmacologique et développer une analyse du signal plus fine par l’acquisition de la mesure de

l’activité sympathique chez le petit animal et le développement de l’analyse dite « single nerve

activity » afin de bénéficer d’une expertise large pour développer à la fois une approche

expérimentale et clinique dans le domaine.

Valeur pronostique de la MSNA.

La suite logique que nous souhaitons donner est donc de démontrer pour la première fois

que la MSNA est un outil capable d’identifer des patients insuffisants cardiaques à haut risque de

mort subite. Cette approche confèrera à la technique, au-delà de sa valeur diagnostique et

thérapeutique un intérêt pronostique. A ce titre, nous menons actuellement une étude de cohorte

prospective visant à démontrer l’intérêt de la MSNA pour le dépistage des patients à haut risque

d’origine cardiaque. Notre modèle expérimental est le patient insuffisant cardiaque porteur d’un

défibrillateur automatique implantable (DAI). Nous avons choisi un critère de substitution de la

mort subite qui est la survenue d’un choc électrique approprié au cours du suivi. Tous les patients

de cette cohorte bénéficient d’un enregistrement prospectif de la MSNA et sont suivi pendant une

période de un an. L’objectif principal de cette étude est de montrer que l’augmentation de l’activité

du système nerveux orthosympathique mesurée par microneurographie est corrélée avec la survenue

d’équivalent de mort subite, déterminé par la délivrance d’au moins un choc électrique approprié

par le défibrillateur automatique implantable ou la survenue d’une arythmie ventriculaire

(symptomatique ou non), au cours de 1 an de suivi. A terme, cette approche pourrait faciliter

l’identification des patients redevables de l’implantation d’un DAI. A ce jour, ce projet a obtenu le

soutien d’un financement par le PHRC (Projet Hospitalier de Recherche Clinique,

www.clinicaltrial .gov). A la date du 12 mars 2010, 118 patients (sur un effectif initialement calculé

de 192) ont été inclus dans l’étude. Sur les 78 patients ayant terminé l’étude, 15 patients ont

présenté un choc électrique approprié, 13 patients sont décédés et 7 patients ont bénéficié d’une

tranplantation cardiaque. Le nombre d’événement est supérieur aux hypothèses formulées lors de la

conception de l’étude, ces résultats garantissent la faisabilité du projet et son aboutissement.

140

Modulation non pharmacologique de la MSNA.

Au-delà de l’approche diagnostique, pharmacologique et pronostique nous souhaitons

également préciser si des mécansimes non pharmacologiques peuvent moduler l’activité

orthosympathique de l’insuffisant cardiaque par la mise en jeu d’autres arcs réflexes qui peuvent ou

non avoir des conséquences sur les systèmes étudiés jusqu’ici. Des études pilotes suggèrent que

l’électromyostimulation est capable de diminuer l’activité MSNA de manière transitoire. Cette

observation suggère que l’électromyostimulation chronique pourrait apporter un bénéfice aux

insuffisants cardiaques. Dans le cadre d’une étude promue par un AOL (Appel d’Offre Local) et

intitulée : « Evaluation de la réalisation précoce d’une ElectroMyoStimulation basse fréquence des

membres inférieurs dans l’Insuffisance Cardiaque Avancée après hospitalisation pour

décompensation cardiaque » nous souhaitons évaluer l’effet du réentrainement chronique par

électromyostimulation sur l’activité orthosympathique. Ce travail pourrait montrer que,

l’électromyostimulation à basse fréquence (EMSBF) est une alternative aux méthodes de

réentrainement classiques. Ce projet précisera si les bénéfices de cette technique passent par un

effet sur l’activité sympathique par l’intermédiaire par exemple des mécano ou métaboreflexes.

Au cours de ce travail de thèse, nous avons montré que les afférences nerveuses issues du

parenchyme rénal peuvent augmenter la tonicité de base de l’arc chémoreflexe. La dénervation

rénale par catétherisme a montré un effet bénéfique dans le cadre de l’hypertension artérielle

résistante aux traitements médicamenteux (Krum, Schlaich et al. 2009; Schlaich, Sobotka et al.

2009). Nous souhaitons acquérir cette technique de dénervation et évaluer son bénéfice sur l’activité

orthosympathique chez des patients insuffisants cardiaques présentant également une insuffisance

rénale (projet collaboratif avec les Professeurs Krum et Esler, université de Melbourne).

Développement de l’analyse du signal MSNA chez l’animal et l’homme.

La technique de microneurographie chez l’homme reste complexe à mettre en œuvre, aussi

nous souhaitons poursuivre l’extension de notre démarche exploratoire et valider une approche

translationnelle en faisant l’acquisition de cette technique chez le petit animal. Nous allons d’une

part acquérir dans le cadre d’un stage post-doctoral à l’université d’Iowa (Etats-Unis) cette

technique chez le petit animal, et d’autre part développer en collaboration avec l’université de

Melbourne l’analyse dite « single nerve activty ». A terme, ces développements contribueront à

141

l’émergence d’une plateforme d’évaluation de l’activité sympathique permettant la poursuite de nos

recherches physiopathologiques et pharmacologiques.

143

ANNEXE

153

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

155

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