néphropathie du purpura rhumatoïde : éléments du...
TRANSCRIPT
E PILLEBOUT
Service de néphrologie - Hôpital St Louis, Paris
INSERM U699 – Faculté Bichat, Paris
Purpura rhumatoïde
Chez l’enfant, l’incidence annuelle est évaluée entre 6.1/100,000 (Hollande, UK) et 20.4/100,000 enfants (Angleterre).
Il existe une néphropathie dans 20 à 54% des cas
L’évolution vers l’IRC après 20 ans d’évolution varie entre 20 (séries de néphro-pédiatrie) et moins de 5% (séries de pédiatrie générale).
En Europe, 3% des enfants dialysés, le sont en raison d’un purpura rhumatoïde.
Chez l’adulte, elle est beaucoup plus rare (0.1 à 0.8/100,000) et classiquement plus sévère.
Il existe une néphropathie dans 45 à 85% des cas
Le risque de développer une IRC varie de 8 à 68%
Epidémiologie du purpura rhumatoïde
Physiopathologie
Dysrégulation de la synthèse et du métabolisme
des IgA1,
secondaire à une exposition chronique
à un Ag environnemental
et facilitée par une certaine prédisposition génétique.
des complexes immuns contenant
IgA1polymériques GalNAC
dans le sang et les tissus pouvant
activer la voie alterne du complément
induire une réponse humorale
Anomalies de production des IgA (Muqueuses? Moelle?)
Anomalies de régulation de la clairance des IgA Anomalies de la galactosylation
( activité de la galactosyltransferase des Ly B périphériques)
Et/ou
Infection des voies aériennes supérieurs
Infection virale, antigène bactérien ? Cytokines? Autres?
Diminution de
leur clairance
Fixation GalNAC-IgA1 à son récepteur mésangial
le récepteur de la transferrine ou CD71
- Fixation au récepteur RFcI des Ly
(CD89)
- Clivage du domaine ec du RFcI
- complexes IgA1/ RFcI circulants
des complexes immuns contenant
IgA1polymériques GalNAC
Dépôts mésangiaux des GalNAC-IgA1
Initiation de l’inflammation intra-glomérulaire
Activation des cellules mésangiales:
Prolifération, expansion de la matrice extracellulaire.
RTf (CD71) dans
le mésangium
Activation du complément
- Voie alterne
- Voie des lectines
MCP-1, IL-8, IL-1, TNF, IL-6,
PDGF, TGF-, CXCL12,
Chez un enfant ayant un purpura ou des pétéchies prédominant aux membres inférieurs, le diagnostic de purpura rhumatoïde peut être fait si au moins un des quatre critères suivants est présent:
(1) douleurs abdominales
(2) présence d’IgA à l’histologie
(3) arthrite ou arthralgie
(4) atteinte rénale.
Critères diagnostiques
EULAR/PRINTO/PRES 2010
Purpura rhumatoïde
Pronostic rénal
250 adultes, suivis rétrospectivement pour une néphropathie de PR
prouvée histologiquement, avec une médiane de 14.8 années
Evolution de la néphropathie
chez ces patients suivis plus de 15 ans.
(11%)
(13%)
IR modérée (14%)
Hématurie et/ou
Protéinurie
(39%)
Rémission complète (20%)
IR terminale
IR sévère
Henoch-Schonlein Purpura in Adults: Outcome and Prognostic Factors
E PILLEBOUT, E THERVET, G HILL, C ALBERTI, P VANHILLE, D NOCHY. J Am Soc Nephrol, 2002
Facteurs pronostiques
Ronkainen at al. Lancet, 2002
E PILLEBOUT et al. J Am Soc Nephrol, 2002
Facteurs pronostiques d’IR chez l’adulte
Prise en charge thérapeutique
Prévention/traitement de la néphropathie
chez l’enfant
W CHARTAPISAK et al, Cockrane Library 2010
Toutes les études contrôlées randomisées disponibles dans
la littérature comparant
une mesure thérapeutique à
un placebo ou un traitement symptomatique, voir aucun
pour prévenir ou traiter la néphropathie de purpura
rhumatoïde chez l’enfant
10 études 1230 enfants
- Prednisone
- Cyclophosphamide
- Anti-agrégants plaquettaires (PO et IV)
- Cyclosporine et methylprednisolone
W CHARTAPISAK et al, Cockrane Library 2010
Prednisone versus placebo/traitement symptomatique pour
prévenir ou guérir la néphropathie à 6 mois.
5 études - 789 enfants – suivi 6 à 12 mois.
Aucun bénéfice de la prednisone
Possible bénéfice de MPiv
Outcome of Henoch–Schönlein purpura 8 years after
treatment with a placebo or prednisone at disease onset O Jauhola, J Ronkainen, O Koskimies, M Ala-Houhala, P Arikoski, T Hölttä,T
Jahnukainen, J Rajantie, T Örmälä, M Nuutinen
Pediatric Nephrology - 2012, Volume 27, pp 933-939
RCP 178 enfants, HSP sans atteinte rénale traité par :
►placebo (89)
►ou 1mg/kg/j de Prednisone 2 sem, ↓sur 2 sem (84).
57 patients avaient une atteinte rénale à 6 mois qui
persiste chez 13 patients à long terme (7.7 années),
sans différence entre les 2 groupes
A noter +++ 5 grossesses, toutes pathologiques
Les études concernant le traitement de la
néphropathie du purpura rhumatoïde chez
l’enfant: les formes rapidement progressive ou
endo-et extra capillaire
Etude Design Nb pts Traitement Suivi Résultats Niveau
preuve
Oner 1995 Série de cas 12T MPiv prednisone
CYC, Dipyr
9-39
mois 58% RC, 1 IRC V
Niaudet 1998 Prospectif 14T MPiv, CYC,
prednisone
5.6
Ans 71% RC, 10.5% IRCT V
Kawasaki
2003
rétrospectif
contrôlé
20T
17C
MPiv, urokinase
prednisone, Dipyr,
warfarin
10+/-
6ans
RC: 84% IIIb, 62% IVb,
25% Vb. 0 IRCT V
Ronkainen
2003 Série de cas 7T CSA 6ans
50% baisse protéinurie,
43% rechute VI
Shin 2005 Série de cas 7T MPiv, ACEi CSA,
prednisone, 5.5 ans
Lésions actives
diminuent, chronique
stable
VI
Bergstein
1998 rétrospectif 21T
AZA, MPiv,
predisone
1-108
mois
Baisse protéinurie,
hématurie et créatinine V
Altugan 2004 rétrospectif 18T Prednisone CYC
AZA 4 ans
Baisse protéinurie,
amélioration DFG V
Shenoy 2007 rétrospectif 27T MPiv, CYC, AZA,
prednisone 7ans 38% RC, 14.8% IRCT V
Deng 2010 rétrospectif 38T MPiv, tripterygium
glycoside
45
mois
8 RC, diminution
protéinurie
V
Nikibakhsh
2010 Série de cas 6 T MMF et prednisone
6-
12mois 6 RC VI
Augusto 2012 Série de cas 11 MPiv+EP prednisone 6ans Baisse protéinurie,
amélioration DFG, 1 IRCT V
Ren 2012 rétrospectif 27+26 MMP+prednisone
faible/forte dose seul
28.8
mois RC: 81 vs 79% V
Etude Design Nb pts Traitement Suivi Résultats Niveau
preuve
Tarshish 2004 RCT 28T 28C CYC vs placebo >14
ans Pas de différence d’ IRCT II
Jauhola 2011 RCT 7+4 CsA
8+5 MP MPiv vs CSA
6.1
ans
8+8 RC- 3+3 diminution
Protéinurie : CsA#MPiv II
Randomization
Screening
Steroids and
cyclophosphamide
Steroids
7.5 1 0.75 0.5 0.4 0.3 0.25 to 0 mg/kg/day
1 2 3 3-7 7-14 2-4 5-7 8-12 3-4 4-6Days - Weeks - Months
0.6mg/m2
Day 1 14 Week4 8 12 16
Randomization
Screening
Steroids and
cyclophosphamide
Steroids
7.5 1 0.75 0.5 0.4 0.3 0.25 to 0 mg/kg/day
1 2 3 3-7 7-14 2-4 5-7 8-12 3-4 4-6Days - Weeks - Months
0.6mg/m2
Day 1 14 Week4 8 12 16
Steroids Steroids and Cyclophosphamide
N 29 25 Sex (male) 17 (58.6%) 17 (68.0%) Age (years) 60.7 (32.6 ; 80.4) 52.8 (20.1 ; 84.4)
Physical examination Blood pressure (mmHg) 134/77 130/74 Skin lesions 28 (96.6%) 24 (96.0%) Type: purpura/necrosis - bullous 26 (92.9%) /11 (39.3%) 23 (95.8%) /8 (33.3%) Digestive involvement 16 (55.2%) 13 (52%) Joint Manifestation 16 (55.2%) 16 (64.0%) Other organ involvement 2 (7.1%) 3 (13.0%)
Biologic tests Creatinine (µmol/l) 110 (53 ; 668) 88 (61 ; 903) Creatinine clearance (ml/min) N patients with CC<60ml/min
60.4 (10.2 ; 224.8) 14 (48%)
76.2 (8.8 ; 132.1) 9 (38%)
Proteinuria g/24h N>1g/d
3.2 (0; 21) 21 (72%)
3.6 (0; 12) 22 (92%)
Hematuria (>10 RG/mm3) 23 (88.5%) 22 (95.7%)
Renal Biopsies 24 24 Glomerular Score (Class) Mesangiopathic GN (1) 1 (4%) 0 (0.0%) Focal and segmental GN (2) 4 (17%) 4 (17%) Endocapillary proliferative GN (3) 10 (42%) 13 (54%) Endo/extracapillary proliferative GN (4) 9 (37%) 7 (29%) Global glomerular sclerosis 1 (0 ; 4) 1 (0 ;3) Interstitial fibrosis (%) 13 (0 ; 40) 0 (0 ; 40) Vascular disease 17 (71%) 14 (58%)
Caractéristiques à l’inclusion
BVAS CS CS+CYC p
Moyenne à
l’inclusion 28 (12-48) 20 (7-45) 0.02
Moyenne à 6 mois 12 (0-45) 9 (0-28) 0.41
Patients dont
BVAS ≤ 1 3 3
Evolution entre
inclusion et 6 mois -17 (-38;1) -12 (-33;9) 0.14
L’OBJECTIF PRIMAIRE: BVAS
CS CS + CYC
Créatinine (µmol/l) 98.2 92.9
Clairance de la créatinine (ml/min) 70 77
N patients dont la CC<60ml/min 42% 38%
Proteinurie g/24h
N>1g/24h
0.3
27%
0.6
20%
Amélioration de la f° rénale >50% 21% 6%
N patients au stade d’IRCT 1 0
LA NEPHROPATHIE A 1 AN
CS CS + CYC
Evolution de la protéinurie
CS CS + CYC
Evolution de la fonction rénale
CS CS + CYC
Causes
de décès
/N
6
Choc hémorragique 1
Cirrhose 2
Inconnue 3
1
Nécrose
myocardique
Infections 10 6
Diabètes 7 6
Autres 6 6
MORTALITE ET EFFETS SECONDAIRES
Cette étude multicentrique prospective randomisée a
inclus 54 adultes atteints de purpura rhumatoïde prouvé
histologiquement avec atteinte viscérale sévère
C’est la plus grande étude thérapeutique actuellement
disponible chez l’adulte
Même si le nombre de patients n’est pas suffisant pour
conclure formellement, ces résultats suggèrent
Que l’ajout de cyclophosphamide n’apporte pas de
bénéfice supplémentaire par rapport aux stéroïdes
seuls.
CONCLUSION
Dr Hanslik A. Paré Médecine Interne Dr Quere Maurouard Alençon Néphrologie Pr Choukroun Amiens Néphrologie Pr Subra Angers Néphrologie Dr Gobert Avignon Médecine Interne Pr Durrbach Bicètre Néphrologie Pr Dhote Bobigny Médecine Interne Pr Fain Bondy Médecine Interne Dr Bataille Boulogne/mer Néphrologie Dr Rifart Bourges Néphrologie Dr Hanrotel Brest Néphrologie Dr Ficheux Caen Néphrologie Dr Dion Charleville Mézières Néphrologie Dr Ruivard Clermont-Ferrand Néphrologie Pr Guillevin, Dr Pagnoux Cochin Médecine Interne Dr Demontis, Dr Mougeot Creil Néphrologie, Médecine interne Dr Caudwell Evry Néphrologie Dr. Dimitrov Haguenau Néphrologie Dr Audart, Dr Remy Henri- Mondor Néphrologie Pr Cacoub La Pitié Salpétrière Médecine Interne Dr Lambert, Dr Hofmann Lilles, Néphrologie, Médecine interne Dr Essig, Pr Aldigier Limoges Néphrologie Dr Sawadogo Lorient Néphrologie Dr Chauvet Lyon Néphrologie Dr Hourmant Nantes Néphrologie Dr. Martinez, Pr Thervet Necker Néphrologie Dr Pillebout Dr Lefaucheur Saint Louis Néphrologie Pr Rieu Reims Néphrologie Pr Godin Rouen Néphrologie Pr Alamartine St Etienne Néphrologie Dr S Vinzio Strasbourg Médecine interne Pr Rondeau Tenon A Néphrologie Dr Vanhille Valenciennes Néphrologie
GROUPE CESAR
N é phropathie à IgA objectiv é e par la biopsie r é nale
Fonction r é nale normale
Prot é inurie < 1g/24h
Surveillance
Fonction r é nale normale
Prot é inurie > 1g/24h
ACE et/ou ARAII objectifs :
PA<125/75mmHg
et prot é inurie < 1g/24h
Persistance prot é inurie > 1 g/24h
Fonction r é nale
Normale ou
mod é r é ment alt é r é e
Corticost é ro ï des ?
Alt é ration franche
de la fonction r é nale
Prise en charge IRC
N é phropathie à IgA objectiv é e par la biopsie r é nale
Fonction r é nale normale
Prot é inurie < 1g/24h
Surveillance
Fonction r é nale normale
Prot é inurie > 1g/24h
ACE et/ou ARAII objectifs :
PA<125/75mmHg
et prot é inurie < 1g/24h
Persistance prot é inurie > 1 g/24h
Fonction r é nale
Normale ou
mod é r é ment alt é r é e
Corticost é ro ï des ?
Alt é ration franche
de la fonction r é nale
Prise en charge IRC
GNRP
GN endo/extra capillaire
Immunosuppresseurs?
LE FUTUR…
L’évolution spontanément favorable de patients
ayant une forme clinique et histologique initiale
sévère et à l’opposée l’évolution vers l’IRC de
patients avec une symptomatologie rénale initiale
minime complique considérablement les décisions
thérapeutiques et l’élaboration des études
cliniques.
Les patients sont en effets exposés d’un coté au
risque d’effets secondaires de traitements inutiles
et de l’autre coté au risque de dégradation de la
fonction rénale si ils sont insuffisamment traités.
HSPronostic
Étude de la Physiopathologie
du Purpura Rhumatoïde et
Identification de Bio-marqueurs
Renato MONTEIRO
Inserm U699
Faculté de Médecine Paris 7
16 rue Henri Huchard
75018 Paris
Tél : 0157277751
Fax : 0157277661
Evangéline Pillebout
Néphrologie
Hôpital Saint Louis
1 av Claude Vellefaux
75010 PARIS
Tél :0142499631
Fax : 0142494653
Heriberto Bruzzoni-Giovanelli
CIC
Hôpital ST Louis
1 av Claude Vellefaux
75010 Paris
Tél : 01 42 38 53 65
Fax : 0142499397
Renato MONTEIRO
Inserm U699
Faculté de Médecine Paris 7
16 rue Henri Huchard
75018 Paris
Tél : 0157277751
Fax : 0157277661
Evangéline Pillebout
Néphrologie
Hôpital Saint Louis
1 av Claude Vellefaux
75010 PARIS
Tél :0142499631
Fax : 0142494653
Heriberto Bruzzoni-Giovanelli
CIC
Hôpital ST Louis
1 av Claude Vellefaux
75010 Paris
Tél : 01 42 38 53 65
Fax : 0142499397
Inserm - DHOS
Objectifs
Évaluer le profil biologique de patients en poussée
cutanée selon la présence d'une atteinte rénale
- Taux d'Ig plasmatiques et urinaires
- Glycosylation des IgA
- Expression membranaire de CD89 des monocytes
-Taux de complexes IgA-CD89 et IgA-IgG
plasmatiques et urinaires
- Profil cytokinique plasmatique et urinaire
- Mesure du biomarqueur NGAL
Objectifs suite Étude histologique rénale et cutanée
Dépôt des complexes IgA/CD89s
Récepteur de l’IgA (CD71)
Activation du complément (complexe C5b9)
Identifier une susceptibilité génétique particulière
Etude des variantes alléliques des 1.670 gènes
présélectionnés pour établir le profil polymorphique de
chaque patient (16,561 SNPs «Single Nucleotide
Polymorphism») par la technique "Infinium i-select"
Identifier des facteurs pronostiques rénaux
- Multicentrique (Ile de France + 2)
- Patients en poussée cutanée de purpura rhumatoïde
- Avec ou sans atteinte rénale (DFG>60 ml/min; Pu<0,3
g/g; Hu<5/mm3)
- Enfants (< 18 ans) ou adultes
Critères d'exclusion
- Absence d'atteinte cutanée
- Prise d’immunosuppresseurs < 2 semaines
- Diagnostic différentiel (thrombopénie; vascularite..)
Population étudiées
-Entre avril 2010 et janvier 2013
-124 patients inclus dont 48 enfants
-77 patients avec atteinte rénale
plus âgés (43,3 vs 29,2 ans)
HU 92% - PU 3,1+/-4,2 g/g - DFG 97,9 ml/min
-3 patients décédés
-56 patients M12
1ers résultats
BUT DE L’ETUDE
Mettre en évidence des bio-marqueurs pronostiques
permettant de
classer les patients selon leur susceptibilité à
évoluer vers l’insuffisance rénale chronique
Préalable indispensable aux
futures études cliniques
proposant un traitement adapté au
niveau de risque du patient
Des pistes pour de nouvelles cibles
thérapeutiques….
- La production des IgA → anti-CD20….
- L’activation du complément → anti-C5….
- La prolifération mésangiale et le fibrose
glomérulaire → système rénine/angiotensine…
- L’inflammation intra glomérulaire, notamment
des monocytes/macrophages et la formation des
croissants → antagoniste du récepteurs IL1
(Anakinra), récepteur soluble du TNF
(Etanercept)….