thrombopathie et insuffisance rénale...

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Thrombopathie et insuffisance rénale chronique Olivier Morel, MD, PhD Pôle d’activité Médico-chirurgicale Cardio-vasculaire Université de Strasbourg U. 770 INSERM, Le Kremlin-Bicêtre, France

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Thrombopathie et insuffisance rénale chronique

Olivier Morel, MD, PhDPôle d’activité Médico-chirurgicale Cardio-vasculai re

Université de StrasbourgU. 770 INSERM, Le Kremlin-Bicêtre, France

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Thrombopathie et insuffisance rénale chronique

Risque ischémique et thrombotique +++

Saignement +

30 à 40% des SCA ont un DFG < 60 ml/min/1.73 m2

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Prévalence de l’ insuffisance rénale chroniqueEn fonction de l’âge chez les patients traités par

angioplastie coronaire

TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869

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Complication thrombotiques et hémorragiquesAprès angioplastie coronaire en fonction de la sévérité

de l’atteiente rénale

TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869

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Complication thrombotiques et hémorrgiquesAprès angioplastie coronaire en fonction de la sévérité

de l’atteinte rénale

IRC en HD: Décès X 5, MI X 4, Saignement X3

TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869

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Pourcentage d’études en pathologie cardiovasculaireExcluant les insuffisants rénaux

Charytan D Kidney Int 2006;70:2021-2030

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Adhésion aux recommandations (BASIC) et Insuffisance rénale

Lahoz C Am J Cardiol 2008; 101:1098-1102

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Inhibition des fonctions plaquettaire et IRC ?

Altération des fonctions plaquettaires si Cl Creat < 20 ml/min

Allongement du temps de saignement

Inhibition de la synthèse du PAFAugmentation des fragments du fibrinogène : inhibition compétitive de la liaison du Fg à la GPIIbIIIa

Pietrzak I, Am J Kidney Dis 38 S111-S114; 2001

Thekkedath UR Am J Hematol 81:915-926; 2006

Wratten ML, Blood Purif 17:134-141; 1999

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Thrombopathies et IRC

Basra JACC 2011 58 2263-9

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Thrombopathies et IRC

Brophy Thrombosis Research 2006

Allongement du temps de saignement chez le patient hémodialyséAbsence d’anomalie de l’aggrégation plaquettaireAbsence d’anomalie de la force contractile des plaquettes (PCF)

ou de la stabilité du caillot (CEM)

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Activation plaquettaire et IRC

P2YP2YP2YP2Y12121212 Gi

Gp IIb/IIIa

activation

ActivatedPlatelet

-Adenylate cyclase

-cAMP

-PKA

VASP VASP-P

Inactive GPIIbIIIaconformation

Polyphosphates

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Effets inhibiteurs des polyphosphatessur l’agrégation à l’ADP

Chang Thrombosis Research 2010 125 159-65

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ααααDegranulation δδδδ

Activation plaquettaire et IRC modérée

P2YP2YP2YP2Y12121212 GiAdenylate cyclase

PMP

PMP PMP

PMP

Libération de MPs procoagulantes

Exposition d’aminophospholipidesprocoagulants

ROS, Ca++, NO…

Activation Plaquettaire

ThrombineSerotonineEpinephrineCollagèneCoagulation

Inflammation

P-SelP-Sel

P-SelP-SelP-Sel

P-SelAugmentation de la libération de P-Sélectine

Thijs A. Clin Nephrol 2006 70:325-331, Amabile N JASN 2005 216 3381-3388

Augmentation de la libération de MPs plaquettairesDiminution de la synthèse de NO

Brunini TM cardiovasc Res 2007 73 359-367

Augmentation du turn-over plaquettaire

Himmerfald Kidney Int 1997 51; 834:-839

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Biotransformation et mode d’action des inhibiteurs P2Y12

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Biotransformation et mode d’action des inhibiteurs P2Y12

Diminution de 40% des taux de métabolites Actifs de prasugrel chez l’IRC en hémodialyse

Pas de données pharmacocinétiques concernant le clopidogrel(clopidogrel et métabolite actif liés aux protéines (98%), excrétion

rénale du métabolite actif, effet de la dialyse inconnu)

Small DS Journal of Clinical Pharmacy and therapeutics 2009

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Activation plaquettaire résiduelle sous clopidogre l et néphropathie diabétique

Activation plaquettaire résiduelle sous clopidogre l et néphropathie diabétique

Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139----146146146146

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Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139----146146146146

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Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292----1295129512951295

Groupe 1: Non IRC + Clopidogrel 75 mgGroupe 2 IRC + Clopidogrel 75 mg

Groupe 3: IRC + Clopidogrel 150 mgInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez l’IRCCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénaleCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénaleCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénaleCorrélation inverse entre le % d’inhibition et la sévérité de l’atteinte rénale

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Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

Muller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in press

60% of LR in Stage 5

20% of LR in Stage 1 /2

« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyse« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyse« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyse« Résistance au clopidogrel »: Prévalence X 3 chez l’IRC en hémodialyseCette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)Cette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)Cette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)Cette augmentation de la prévalence persiste après ajustement (diabète)

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Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627----33333333

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Diminution de l’effet clinique du clopidogrel chez l’ IRC dans l’angioplastie programmée

(CREDO)

Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687----693693693693

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Impact Clinique d’une réponse inadaptée au clopidogrel après angioplastie coronaire

Morel O et al. JACC 2011

Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez l’IRC traité par angioplastie coronaire

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Impact Clinique d’une réponse inadaptée au clopidogrel après angioplastie coronaire

Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez l’IRC traité par angioplastie coronaire

HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627----33333333

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A un mois, l’inhibition des fonctions plaquettaires sous clopidogrel 150 mg/jEst comparable dans les deux groupes

Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010

Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12

Inhibition des fonctions plaquettaires après une dose de charge de clopidogrel 600 mg chez l’IRC et le non IRC

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Woo JS et al 2011; 62:1018-25

Tri-therapy: ASA -clopidogrel-cilostazol

Cilostazol: PDEIII inhibitor, increases cAMP, enhan ces P2Y12 inhibitory effects

PIANO-2 CKD Study

Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12

Groupe 1: HD + Clopi 75, Groupe 2: HD + clopi 150 m g, Groupe 3: HD + clopi 75 mg + cilostazol 200

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Tri-therapy: ASA -clopidogrel-cilostazol

Proportion d‘inhibition insuffisante du P2Y12 en fo nction des traitements

Woo JS et al 2011; 62:1018-25

PIANO-2 CKD Study

Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12

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1. Gurbel et al. Circulation. 2009; 120; 2577-85

2. Résumé des caractéristiques du produit BRILIQUE TM

Etude ONSETTicagrelor permet une IAP plus rapide et plus élevée que le clopidogrel (1,2)

Autre critère principal : disparition de l’effet antiagrégant entre 4 à 72h après la dernière dose d’entretien

(induite par 20 µmol/l d’ADP) (offset) : ticagrelor + AAS : -1.04% IAP /h ; vs clopidogrel + AAS : -0,48 % IAP /h ; p<0.0001

Pourcentage d’inhibition plaquettairePourcentage d’inhibition plaquettaire

ticagrelor

+

AAS (n= 54)

ticagrelor

+

AAS (n= 54)

clopidogrel

+

AAS (n= 50)

clopidogrel

+

AAS (n= 50)

Patients ayant une coronaropathie stable sous aspirine.

p < 0,0001

Critère principal : IAP (Induite par 20 µmol/l d’ADP) 2h après une dose de charge

20 40 60 800

Ticagrelor démontre

une rapidité

de son effet

pharmacologique :

IAP à 30 minutes :

41% vs 8%

pour le clopidogrel

(p<0,0001)

100

88% d’IAP à 2h88% d’IAP à 2h

38% d’IAP à 2h38% d’IAP à 2h

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Impact clinique d’une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l’IRC

PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel

James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067

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Impact clinique d’une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l’IRC

PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel

James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067

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Impact clinique d’une inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez l’IRC: saignements

PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel

James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067

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Inhibition plaquettaire par l’Aspirine et IRC

Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011

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Intérêt de l’aspirine. Une analyse post hoc de HOT

Jardine M et al. JACC 2010

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Intérêt de l’aspirine. Une analyse post hoc de HOT

Jardine M et al. JACC 2010

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Intérêt de l’aspirine. Une analyse post hoc de HOT

Jardine M et al. JACC 2010

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Utilisation des AAP chez l’IRC présentant un SCA

ESC Guidelines 2011

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Intérêt de la bithérapie antiplaquettaireen prévention primaire

Enseignements oubliés de CHARISMA…Sous-groupe prévention primaire: Patients aux multiples FDR sans maladie

cardiovasculaire avérée : n = 3284 (DM 80.8%)

Bhatt, NEJM 2006

Clopidogrel + aspirine: augmente le risque de décès CV (3.9 vs. 2.2%; p = 0.01 et le risque de décès toute

cause (5.4 vs. 3.8%; p = 0.04)

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ASA-clopidogrel dans CHARISMA

Dasgupta A et al. Am J Cardiol 2009

Augmentation de la mortalité dans le sous-groupe de patients ayant une néphropathie diabétique

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Rôle de la néoangiogénèse et de l’hémorragieIntraplaque chez le diabétique?

Virmani, ATVB 2006; Moreno JACC 2004

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Thrombopathies et IRC

Altération modérée des fonctions plaquettaires au cours de l’IRC

Saignements: troubles de l’adhésion plaquettaire (rôle du vWF ?), rôle majeurs des Comorbidités (âge, diabète, calcifications et rigidité vasculaire, HTA)

Prévention secondaire (post angioplastie): Risque thrombotique >> Risque hémorragique

IRC: mauvaise réponse au clopididogrel: sous-prescription,altération de lapharmacocinétique probable, X3 de la prévalence chez l’IRC en HD

Impact crucial d’une inhibition satisfaisante de la voie du P2Y12 chez l’IRC

En prévention primaire, Bithérapie associée à une surmortalité chez les patients ayant une nephropathie diabétique (hémorraguie intraplaque ???)