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Thrombopathie et insuffisance rnale chronique

Olivier Morel, MD, PhDPle dactivit Mdico-chirurgicale Cardio-vasculai re

Universit de StrasbourgU. 770 INSERM, Le Kremlin-Bictre, France

Thrombopathie et insuffisance rnale chronique

Risque ischmique et thrombotique +++

Saignement +

30 40% des SCA ont un DFG < 60 ml/min/1.73 m2

Prvalence de l insuffisance rnale chroniqueEn fonction de lge chez les patients traits par

angioplastie coronaire

TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869

Complication thrombotiques et hmorragiquesAprs angioplastie coronaire en fonction de la svrit

de latteiente rnale

TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869

Complication thrombotiques et hmorrgiquesAprs angioplastie coronaire en fonction de la svrit

de latteinte rnale

IRC en HD: Dcs X 5, MI X 4, Saignement X3

TSAI TT JACC 2011;58:1859-1869

Pourcentage dtudes en pathologie cardiovasculaireExcluant les insuffisants rnaux

Charytan D Kidney Int 2006;70:2021-2030

Adhsion aux recommandations (BASIC) et Insuffisance rnale

Lahoz C Am J Cardiol 2008; 101:1098-1102

Inhibition des fonctions plaquettaire et IRC ?

Altration des fonctions plaquettaires si Cl Creat < 20 ml/min

Allongement du temps de saignement

Inhibition de la synthse du PAFAugmentation des fragments du fibrinogne : inhibition comptitive de la liaison du Fg la GPIIbIIIa

Pietrzak I, Am J Kidney Dis 38 S111-S114; 2001

Thekkedath UR Am J Hematol 81:915-926; 2006

Wratten ML, Blood Purif 17:134-141; 1999

Thrombopathies et IRC

Basra JACC 2011 58 2263-9

Thrombopathies et IRC

Brophy Thrombosis Research 2006

Allongement du temps de saignement chez le patient hmodialysAbsence danomalie de laggrgation plaquettaireAbsence danomalie de la force contractile des plaquettes (PCF)

ou de la stabilit du caillot (CEM)

Activation plaquettaire et IRC

P2YP2YP2YP2Y12121212 Gi

Gp IIb/IIIa

activation

ActivatedPlatelet

-Adenylate cyclase

-cAMP

-PKA

VASP VASP-P

Inactive GPIIbIIIaconformation

Polyphosphates

Effets inhibiteurs des polyphosphatessur lagrgation lADP

Chang Thrombosis Research 2010 125 159-65

Degranulation

Activation plaquettaire et IRC modre

P2YP2YP2YP2Y12121212 GiAdenylate cyclase

PMP

PMP PMP

PMP

Libration de MPs procoagulantes

Exposition daminophospholipidesprocoagulants

ROS, Ca++, NO

Activation Plaquettaire

ThrombineSerotonineEpinephrineCollagneCoagulation

Inflammation

P-SelP-Sel

P-SelP-SelP-Sel

P-SelAugmentation de la libration de P-Slectine

Thijs A. Clin Nephrol 2006 70:325-331, Amabile N JASN 2005 216 3381-3388

Augmentation de la libration de MPs plaquettairesDiminution de la synthse de NO

Brunini TM cardiovasc Res 2007 73 359-367

Augmentation du turn-over plaquettaire

Himmerfald Kidney Int 1997 51; 834:-839

Biotransformation et mode daction des inhibiteurs P2Y12

Biotransformation et mode daction des inhibiteurs P2Y12

Diminution de 40% des taux de mtabolites Actifs de prasugrel chez lIRC en hmodialyse

Pas de donnes pharmacocintiques concernant le clopidogrel(clopidogrel et mtabolite actif lis aux protines (98%), excrtion

rnale du mtabolite actif, effet de la dialyse inconnu)

Small DS Journal of Clinical Pharmacy and therapeutics 2009

Activation plaquettaire rsiduelle sous clopidogre l et nphropathie diabtique

Activation plaquettaire rsiduelle sous clopidogre l et nphropathie diabtique

Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139----146146146146

Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 139----146146146146

Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292Park SH et al. Am J Cardiol 2009; 104: 1292----1295129512951295

Groupe 1: Non IRC + Clopidogrel 75 mgGroupe 2 IRC + Clopidogrel 75 mg

Groupe 3: IRC + Clopidogrel 150 mgInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez lIRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez lIRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez lIRCInhibition moindre des fonctions plaquettaires par le clopidogrel chez lIRCCorrlation inverse entre le % dinhibition et la svrit de latteinte rnaleCorrlation inverse entre le % dinhibition et la svrit de latteinte rnaleCorrlation inverse entre le % dinhibition et la svrit de latteinte rnaleCorrlation inverse entre le % dinhibition et la svrit de latteinte rnale

Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

Muller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in pressMuller C et al. Am J Kidney Dis 2012; in press

60% of LR in Stage 5

20% of LR in Stage 1 /2

Rsistance au clopidogrel : Prvalence X 3 chez lIRC en hmodialyse Rsistance au clopidogrel : Prvalence X 3 chez lIRC en hmodialyse Rsistance au clopidogrel : Prvalence X 3 chez lIRC en hmodialyse Rsistance au clopidogrel : Prvalence X 3 chez lIRC en hmodialyseCette augmentation de la prvalence persiste aprs ajustement (diabte)Cette augmentation de la prvalence persiste aprs ajustement (diabte)Cette augmentation de la prvalence persiste aprs ajustement (diabte)Cette augmentation de la prvalence persiste aprs ajustement (diabte)

Inhibition plaquettaire par le clopidogrel et IRC

HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627----33333333

Diminution de leffet clinique du clopidogrel chez l IRC dans langioplastie programme

(CREDO)

Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687Best P et al. Am Heart J 2008 155 687----693693693693

Impact Clinique dune rponse inadapte au clopidogrel aprs angioplastie coronaire

Morel O et al. JACC 2011

Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez lIRC trait par angioplastie coronaire

Impact Clinique dune rponse inadapte au clopidogrel aprs angioplastie coronaire

Une inhibition optimale de la voie du P2Y12 est fondamentale chez lIRC trait par angioplastie coronaire

HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627HTUN P et al. JASN 2011 22 627----33333333

A un mois, linhibition des fonctions plaquettaires sous clopidogrel 150 mg/jEst comparable dans les deux groupes

Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010Cuisset T et al. Thrombosis research 2010

Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12

Inhibition des fonctions plaquettaires aprs une dose de charge de clopidogrel 600 mg chez lIRC et le non IRC

Woo JS et al 2011; 62:1018-25

Tri-therapy: ASA -clopidogrel-cilostazol

Cilostazol: PDEIII inhibitor, increases cAMP, enhan ces P2Y12 inhibitory effects

PIANO-2 CKD Study

Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12

Groupe 1: HD + Clopi 75, Groupe 2: HD + clopi 150 m g, Groupe 3: HD + clopi 75 mg + cilostazol 200

Tri-therapy: ASA -clopidogrel-cilostazol

Proportion dinhibition insuffisante du P2Y12 en fo nction des traitements

Woo JS et al 2011; 62:1018-25

PIANO-2 CKD Study

Modulation pharmacologique de la voie du P2Y12

1. Gurbel et al. Circulation. 2009; 120; 2577-85

2. Rsum des caractristiques du produit BRILIQUE TM

Etude ONSETTicagrelor permet une IAP plus rapide et plus leve que le clopidogrel (1,2)

Autre critre principal : disparition de leffet antiagrgant entre 4 72h aprs la dernire dose dentretien

(induite par 20 mol/l dADP) (offset) : ticagrelor + AAS : -1.04% IAP /h ; vs clopidogrel + AAS : -0,48 % IAP /h ; p

Impact clinique dune inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez lIRC

PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel

James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067

Impact clinique dune inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez lIRC

PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel

James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067

Impact clinique dune inhibition plus importante de la voie du P2Y12 chez lIRC: saignements

PLATO; Ticagrelor vs clopidogrel

James S et al. Circulation 2010 122 1056-1067

Inhibition plaquettaire par lAspirine et IRC

Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011Arai T et al. Heart vessels 2011

Intrt de laspirine. Une analyse post hoc de HOT

Jardine M et al. JACC 2010

Intrt de laspirine. Une analyse post hoc de HOT

Jardine M et al. JACC 2010

Intrt de laspirine. Une analyse post hoc de HOT

Jardine M et al. JACC 2010

Utilisation des AAP chez lIRC prsentant un SCA

ESC Guidelines 2011

Intrt de la bithrapie antiplaqu

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