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Apport de l’analyse morpho-constitutionnelle des calculs

urinaires et des cristalluries audiagnostic étiologique des

pathologies lithiasiques

Michel DAUDON

Service de Biochimie A

Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris

En cas de lithiase rénale, quelles sont les maladiespour lesquelles le diagnostic étiologique est donné ousuggéré immédiatement par l’analyse morpho-constitutionnelle du calcul ?

1. Cystinurie

2. Hyperparathyroïdie primaire

3. Hyperoxalurie entérique

4. Hyperoxalurie primaire

5. Maladie de Dent

6. Maladie de Cacchi-Ricci

7. Déficit en xanthine déshydrogénase

8. Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase

9. Déficit en alanine glyoxylate aminotransférase

10. Déficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase

11. Syndrome de Gougerot-Sjögren

12. Maladie des laxatifs

INTRODUCTION

• Les calculs urinaires se forment sur des périodes de tempsplus ou moins prolongées (plusieurs semaines à plusieursannées)

• Ils conservent l’empreinte des facteurs lithogènes qui sesont exprimés au cours de cette période, ce qui n’est pas lecas des explorations biologiques qui représentent un état«instantané»

• La présence d’une anomalie biologique n’est pas la preuvede son implication dans la formation du calcul

• Les causes d’un calcul peuvent évoluer dans le temps. Ellespeuvent être appréciées par sa morphologie et sacomposition cristalline, synthétisées à partir:– d’un typage morphologique du noyau, de la section et de la surface

– de l’analyse de leur composition cristalline semi-quantitative obtenuepar spectrophotométrie infrarouge

Urate NH4

WhewelliteWeddellite +Carbapatite

= nucléation par hyperuricurie dans un contexte de diarrhées +carence phosphorée => croissance secondaire par hyperoxalurie(alimentation végétale + diurèse faible) => croissance finale par

hypercalciurie diététiq.

Enfant de 9 ans: calcul pyélique de 18mmbilan biologique = hypercalciurie … mais composition inhomogène

12 cm

Surface IVc = Inf. urinaire, …mais section du calcul différente

H,26 ans. Diagnostic clinique: inf. urinaire chronique à germes uréasiques

12 cm



Section Ia =

Hyperoxalurie

12 cm



Section Ia =

Hyperoxalurie

Noyau Ic = Hyperoxalurie primaire

WHEWELLITE (Wh)= oxalate de calciummonohydraté (C1)

= oxalo-dépendant(hyperoxalurie = 88%)

WEDDELLITE (Wd)= oxalate de calcium

dihydraté (C2)

= calcium-dépendant(hypercalciurie = 86%)

Type Ia

Type IIa

oxalate de calcium

Importance de lacomposition

cristalline

Hypercalciurie + hyperoxalurie +- hypocitraturie

Grosses lames quadratiques

3m

m

Type Ic

Type IIb

whewellite = oxalate decalcium monohydraté

= hyperoxalurie primaire

Importance de lamorphologie

weddellite

oxalate de calcium

Classification morpho-constitutionnelle

• Type sous-type composition

I Ia, Ib, Id whewelliteIc whewelliteI actif whewellite

II IIa, IIb, IIc weddellite

III IIIa, IIIb acide uriqueIIIc urates divers

IIId urate d’ammonium

IV IVa, IVa2 carbapatite

IVb carbapatite + struvite

IVc struviteIVd brushite

V Va, Vb cystine

VI VIa, VIb, VIc calculs riches en protéines

Relations morphologie-étiologie pour la WHEWELLITE (1)

– le type Ia correspond à des hyperoxaluriesintermittentes, essentiellement nutritionnelles ou pardéfaut de diurèse (hyperoxalurie de concentration)

– le type Ic correspond essentiellement à deshyperoxaluries d’origine génétique (hyperoxaluriesprimitives de types I, II et non I-non II (~ 15% deshyperoxaluries majeures)

– Le type I actif s’observe surtout dans leshyperoxaluries absorptives des pathologiesdigestives inflammatoires avec stéatorrhée

– Le type Id traduit des situations de stase avecconfinement anatomique (obstruction, anomaliesanatomiques post-papillaires, diverticules caliciels)

Quelques clés pour l’interprétation des données del’analyse morphologique et infrarouge (1)

Type Ia

Type Ic

Hyperoxaluries nutritionnelles intermittentes: >80% Ia

Hyperoxaluries primaires: 99% Ic

Whewellite pure

Whewellite pure

Type Id

Type I actif

Hyperoxaluries absorptives: 80% I actif

Hyperoxaluries de concentration avec stase et confinement anatomique

Whewellite pure

Whewellite pure

Quelques clés pour l’interprétation des donnéesde l’analyse morphologique et infrarouge (3)

•Relations morphologie-étiologie pour la WHEWELLITE (2)

– La présence d’une ombilication papillaire et d’undépôt phosphocalcique à l’intérieur de l’ombilicationtémoignent d’un processus lithogène par nucléationhétérogène sur plaque de Randall

=> l’origine de la plaque de carbapatite n’est pas

encore très claire, mais pourrait être liée à une

hypercalciurie ancienne (diététique ou

thérapeutique)

– La pigmentation du calcul témoigne de son caractèrerécent ou ancien, actif ou quiescent

– La présence d’un voile grisâtre à la surface d’uncalcul Ia témoigne que celui-ci est en phase active

Voile grisâtrePlaque deRandall

Calcul jeune

PRUrate Na

PRCarbapatite

Ombilication sans PR(détachée)

Ombilication papillaire

Whewellite ~ pure

Quelques clés pour l’interprétation des donnéesde l’analyse morphologique et infrarouge (4)

•Les morphologies et/ou les compositions mixtes doiventfaire rechercher les étiologies associées à chaque typemorphologique:

•Calculs oxalo-phosphocalciques de morphologie mixte,IIa+IVa, plus fréquents dans les hypercalciuriesrésorptives, dont l’hyperparathyroïdie

•Si teneur en phosphates calciques > 40%, hypo-citraturiefréquente, de même que les troubles de l’acidificationrénale

•Si calcul majoritaire en brushite, il faut rechercher unehypercalciurie (83% des cas) et tout particulièrement unehyperparathyroïdie primaire (14% des cas)

Craquelurescaractéristiques

= Acidose tubulaire distale congénitale ouacquise (validée dans ~ 90% des cas hors IU)

Calculs majoritaires enCARBAPATITE

= Infection urinaire

Carbapatite > Wh > Wd

Carbapatite > PACC

= Hyperparathyroïdie I

Carbapatite >> Wh =>

TypeIVa

TypeIVa+II

b

TypeIVa2

Type IIIa

Type IIIb

Type IIIc

Type IIId

Acidesuriques

Urate d’ammonium

Stase

U NH4Synd Met

Diabete

Carencephosptate

+

NH4

Hommes Femmes

(n=9254) (n=4032)

Composéprincipal

Hommes

(n=438)

Whewellite

Weddellite

Carbapatite

Ac.Urique

Struvite

Autres

Fréquence des constituants majoritaires en cas dediabète (n=631) (Daudon et coll, NDT 2005;20:468-469)

52,5

13,9 *

6,0

24,9 *

0,7

4,3

42,9

13,8

23,2

7,0 (9,7°)

2,2

10,9

50,1

24,8

7,2

10,9 (14,7°)

1,1

5,9

* P < 0,0001 vs non diabétiques

33,7

6,2

16,0

37,0 *

3,6

4,4

Femmes

(n=193)

Diabétiques Non diabétiques (2000-04)

(°) appariés pour l’âge

=> La femme diabétique est plus sensible que l’hommediabétique au risque de lithiase urique

Différence de facteurs de risque lithogèneselon le statut des patients et le type de calcul

• Daudon et al [JASN 2006; 17: 386-92]

272 lithiasiques dont 25 diabétiques

Patients Diabète (+) Diabète (-)Lithiase AU Ca AU Ca

Age 56,7 53,4 58,0 42,2* °IMC (kg/m²) 28,7 30,0 26,5 23,7* °Vol. urinaire 2,3 2,1 1,85 1,7*Glycémie 9,1 7,8 5,4 5,2Ac.Ur sg (µmol/l) 348 360 376 307Ac.Ur U (mmol/24h) 5,38* 4,26 3,66° 3,89FeAU (%) 9,4* 6,9 5,8° 8,1*pH urinaire 5,07* 5,52 5,13 5,91*Ca urinaire 5,54* 8,52 5,02 7,51*Citrate urinaire 5,46 3,98 3,72 2,9*

° p < 0,001 D(-) / D(+)

* p < 0,001 Ca / AU

CRITÈRES D’INFECTION LITHOGÈNE DÉDUITSDE L’ANALYSE INFRAROUGE DES CALCULS

1. Présence de struvite

2.% CO3 des phosphates calciques (CA/PACC) > 15%

Calculs souvent associés à une infection urinaire, maiscelle-ci pas forcément responsable du calcul => Critèrespermettant d’affirmer le rôle de l’infection dans laformation du calcul:




3.Association de CA et d’urate d’ammonium


=> Infection urinaire chronique par desmicro-organismes uréasiques




4.Présence de whitlockite en proportions > 20%



=> Infection urinaire chronique par desbactéries uréasiques ou non uréasiques




4.Présence de whitlockite en proportions > 20%


5.Calcul acide urique contenant filaments mycéliens


=> Infection urinaire chronique par deschampignons (Candidoses)

AUTRES CONSTITUANTS

ANALYSE INFRAROUGE DU CALCUL permetimmédiatement et facilement de:

• dépister des causes rares ou peu fréquentes delithiases:

- cystinurie- déficit en APRT (calculs de dihydroxyadénine)- xanthinurie congénitale (xanthine)- métabolites de la caféine (acide méthyl-1-urique)- médicaments

• ou d’orienter l’étiologie dans des contextescliniques particuliers:

- Phosphate octocalcique au cours de la grossesse- Acide urique et syndrome métabolique ou, surtout,

diabète de type 2

Pourquoi étudier la cristallurie?

• Parce que la cristallurie est l’étape intermédiaire entre lesanomalies biochimiques urinaires et la formation du calcul.Elle peut donc aider à identifier les facteurs de risquelithogènes ou les anomalies métaboliques, génétiques ounon, qui favorisent la lithiase

• Parce qu’en absence de calcul à analyser, elle peut orientervers la nature de celui-ci et vers des étiologies particulières(déficit en APRT, en XD, en AGT,… IU chroniques à germesuréasiques ou non, médicaments…)

• Parce que la disparition de la cristallurie au cours du suiviclinique est l’un des meilleurs critères pour juger del’efficacité des mesures diététiques et/ou thérapeutiquesproposées pour éviter les récidives

cystine

whewellite

struvite

2,8-DHAd

1. Mars 2007: Enfant T, 4 moisRetard de croissance – fièvre – IR modéréeEchographie: hyperéchogénicité rénale bilatérale sans calculsECBU => leucocytes = 105/ml – culture = colibacillesExplor. métabolique complète (sg + urines, incluant oxalate etacides aminés) => bilan normal => pas de cause lithogène

Pourquoi étudier la cristallurie?

Etude de la cristallurie: 2,8-dihydroxyadénine (2,8-DHA)=> déficit homozygote en APRT

2. Avril 2003: Vincent H, 19 ans: 1ère CN => 3 calculs rein GExplor. métabolique complète (sg + urines, incluant oxalate etacides aminés) => bilan normal => pas de cause lithogène

Etude de la cristallurie: 1500 cristaux de whewellite/mm3=> hyperoxalurie primaire

3. Septembre 2004: Marc B, 34 ans: IRT + TR: Echec TR parcristallisation intrarénale – ATCD: 1 calcul à 8 ans non analysé=> analyse cristaux sur biopsie des reins = 2,8-DHA

Solubilité de la cystine en fonction desa concentration et du pH urinaire

Vcys ~ 13000 µ3/mm3

Vcys ~ 700 µ3/mm3

Vcys < 100 µ3/mm3

Vcys ~ 6300 µ3/mm3

1

10

100

1000

10000

100000

1000000

Vcy

sm

ax

(µ3/m

m3)

3000

Pas de récidive Récidive

N=57 sujets24 patients

=> 27 récidives

Vcys max

Vcys moyen:

8173 µ3/mm3

33 patients nonrécidivants

Vcys moyen:

233 µ3/mm3

p < 0,001

Surveillance

Valeurminimale duVcys max:

4284 µ3/mm3

Valeurmaximale du

Vcys max:

2857 µ3/mm3

N=460 urines

VCys = N x d2 x 0,65

VCGcaox après TR OU THR dans

l’hyperoxalurie primaire (µm3/mm3)

Hémodialyse+furosémide 34094* 16500 (1) - - 17500 (1)+ hyperdiurèse (1) +- 6400

Evolution FRN cristaux FRN Cr 200 µmol/l reinRecul 13 ans 2 ans 10 ans à 7 ans perdu

de recul

Sujet 1 Sujet 2THR THR

Sujet 3 Sujet 4 Sujet 5THR TR TRType

transplantation

Hyperdiurèse 2500 390 390 - -+- 3000 +- 70 +- 70

Hyperdiurèse + thiazide 325 600 92 (1) 245 -+- 370 +-750 +- 90 +-385

Hémodialyse + thiazide - 3500 - 1622 (1) -

+- 2700 - +- 1830

Début du suivi cristallurique J3 J7 J1 J1 J15+ hyperdiurèse

(1) traitement initial FRN = fonction rénale normale

Agrégat volumineux ( >= 100 µm)

Nucléation hétérogène

Gros cristal de Weddellite (> 35 µm)= hypercalciurie + hyperoxalurie

Conclusion:profil cristallurique

de récidive lithiasique

Cristallurie et récidive lithiasique:Multivariate Cox regression analysis

Z-value

2.20

2.12

2.97

-3.35

6.51

7.68

Hazard Ratio P

(IC 95%)

1.24 ( 1.02-1.5) 0.028

1.12 (1.09-1.24) 0.03

2.15 (1.30-3.56) 0.003

0.32 (0.16-0.62) 0.0008

16.8 (5.9-48.1) < 0.00001

27.8 (10.2-75.6) < 0.00001

Facteur de risque

• Oxalurie (mM/L)

• Calciurie (mM/L)

• Présence Cacchi

• U Volume (L/j)

• Cristallurie >=50%

• Index cristallurique

(Nb C+ / Nb urine)

181 L calciques suivis pendant durée moyenne de 6 ans => 72 récidives

Daudon et al, Kidney Int 2005;67:1934-43

Conclusion

• L’analyse des calculs et des cristalluries permet d’identifierles facteurs de risque impliqués dans le processus lithiasique

• Elle révèle immédiatement les lithiases de compositionparticulière qui justifient des explorations et/ou des prises encharge spécifiques

• La composition séquentielle des calculs permet dereconstituer les grandes étapes de la lithogenèse chez unsujet donné

• L’étude de la cristallurie est un excellent outil de surveillanceet de détection précoce des risques de récidive

• => l’analyse des calculs et des cristaux doit aujourd’hui fairepartie des moyens de diagnostic et de surveillancethérapeutique mis en œuvre chez un patient lithiasique, toutparticulièrement s’il s’agit d’un enfant

En cas de lithiase rénale, quelles sont les maladiespour lesquelles le diagnostic étiologique est donné ousuggéré immédiatement par l’analyse morpho-constitutionnelle du calcul ?

1. Cystinurie

2. Hyperparathyroïdie primaire

3. Hyperoxalurie entérique

4. Hyperoxalurie primaire

5. Maladie de Dent

6. Maladie de Cacchi-Ricci

7. Déficit en xanthine déshydrogénase

8. Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase

9. Déficit en hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase

10. Syndrome de Gougerot-Sjögren

11. Maladie des laxatifs

Réponses correctes: 1 – 3 – 4 – 7 – 8 – 10 - 11

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