Traitement des PTT et SHUde l’adulte

CJN, Marseille, 12 Mars 2010

F Provôt

Historique

Première description du PTT

1924, Dr alexis Moschcowitz1

Femme de 16 ans, fièvre, T neuro

271 patients2: Fièvre,ThrombopénieAtteinte neuroInsuffisance rénale,Anémie hémolytique

1-Moschcowitz, Arch Intern Med; 19252-Amorosi, Medicine; 1966

Évolution du traitement

• Avant 1981: mortalité 90% 1

• Après 1981: mortalité <20% avec EP et PFC

• 1991: confirmation de l’intérêt des EP 2

• Corticothérapie, immuno-modulateurs, splénectomie,anti-agrégants et anticorps monoclonaux

• Rechute 50%, décès 10% 3

1- Amorosi, E. L. and S. Karpatkin Ann Intern Med 86(1): 102-6.2-Rock, G. A., K. H. Shumak, et al. (1991).N Engl J Med 325(6): 393-7.3- Coppo P, et al. Br J Haematol 2006;132(1):66-74

ADAMTS 13

Sadler; Hematology; 2004

Objectifs du traitementPNDS MAT 2010

• Urgence

• Obtenir une rémission et une guérison

• Limiter le risque des rechutes

• Limiter et réduire les séquelles liées à la maladie

• Limiter les effets indésirables et les séquelles liées auxtraitements

• Le coût

La plasmaphérèse (ἀφαίρεσις)

– 1 Vol à 1.5 Vol plasmatique par échange

– 60 ml/kg de PFC (viro-atténué)

– 40 ml/kg de PFC et 20 ml/Kg d’Albumine 5%

– Tous les jours jusqu’à plaquettes >150.000

– Puis décroissance progressive

– Surveillance des paramètres d’hémolyse

•LE TRAITEMENT DE REFERENCE niveau 1

Calcul du volume plasmatique:

Vol plasmatique = 0.065 x P x (1 – Ht)

CC1: P 60 kg: 3.6 litres d’échange

CC2: P 60 kg: Ht 25%: 4.4 litres d’échange

Après 3 plasmaphérèses: charge corporelle totalede l'IgG de 70%de l'IgM de 80%

Cinq séances pour éliminer 95% des immunoglobulines.

Kaplan AA. Toward the rational prescription of therapeutic plasma exchange :The kinetics of immunoglobulin removal. Seminars in Dialysis 1992;3:227-9.

La plasmaphérèse

Centrifugation

• Citrate

– Peu de passage systémique– Hypocalcémie,– Alcalose métabolique

• Débit sang: 40-80 ml/mn

• Voie périphérique

• Une IDE

Filtration

• Héparine

– 1000UI en bolus– 500UI /h– Hémorragie

• Débit sang > 150 ml/mn

• Voie centrale

• Une IDE

La plasmaphérèse

• Complications mineures 21%

– Rash cutané, hypotension,

• Complications majeures 26%

– Choc anaphylactique

– Infections

– Hémorragies, Thrombose1

( 80% fg, 43-68% FVII à X)

• Décès: 2.4%

1-Chirnside A, Urbaniak SJ, Prowse CV, Keller AJ. Coagulation abnormalities following intensive plasmaexchange on the cell separator. Br J Haematol 1981;48: 627-34. 222-Howard, M. A., L. A. Williams, et al. (2006). "Complications of plasma exchange in patients treated for clinicallysuspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome." Transfusion 46(1): 154-6.

Autres traitements (PNDS 2010)

• Corticothérapie: 1 mg/kg/j niveau 2

• Splénectomie: niveau 2

• Vincristine: niveau 3

• Antiagrégants: niveau 4

• Iv Ig: niveau 4

• Ciclophosphamide: niveau 4

Pathogénie de l’inhibiteur

• Anticorps de type IgG, parfois IgA 1

• Dirigé contre le domaine « cysteine-rich/spacer domain »

• Ac anti ADAMTS 13 avec activité inhibitrice

• Protéase < 5-10%

1-Ferrari S: J Thromb haemost 2009

Walsh M; Kidney International, 2007, 72, 676-682

Ca++

Apoptose

Inhibition deprolifération

C

Cytotoxicitédépendant duComplément

Antibody dependentcell cytotoxicity

polymorphisme

FcγRIIIa

F/V 158

Salama AD and Pusey C, nature.com/clinicalpractice, 2006

IgG1 chimérique, 145 kD

Le Rituximab

Rituximab

• Protocole1

– 375 mg/m2/sem pendant 4 semaines

– Prémédication: anti-histaminique, hydrocortisone, perfalgan

Tolérance2

– Réaction allergique 20%

– Infections (LEMP) et autres virus

– Risque infectieux corrélé à la baisse de IgG

– Neutropénie

1- Bussone: Presse Med, Mai 20092- Guerry MJ: In Press

Le Rituximab

PTT acquis:

• 31 patients en 25 ans, 3 décès

• 15 patients traités une fois par Rituximab• 2 patients traités deux fois par Rituximab

• Âge:38.23 ans [18-79],• Sexe: 8H/9F• Maladie auto-immune: 3/17

• Hyperthermie: 2/19, Purpura: 15/19, Neuro: 14/19• Rein: 4/19, Cardiaque: 8/19

• Plaquettes: 12500 +/- 10880• LDH: 2478 +/- 2000• Hb: 7.9 +/- 1.6

• Activité protéase effondrée• Ac anti ADAMTS 13 positif (avec activité inhibitrice) 19/19

Rituximab à Lille

Rituximab à Lille

1/21/2Rituximab n°2

7/176/174/17Rituximab n°1

1 ère

intention

2007

2 nde

intention

(2005-2007)

3 èmeintention

(2003-2004)

25 mois

4

0/7

PHRC 2005

123 mois47 moisSuivi

13.4311.33Nb EP

29 mois36 moisDélai

6/112/17Rechute

Rituximab -Rituximab +

(a) W.Cin

050

100150200250300350400450500550600650700750800850900

6-mai-0

3

10-m

ai-0

3

14-m

ai-0

3

18-m

ai-0

3

22-m

ai-0

3

26-m

ai-0

3

30-m

ai-0

3

3-juin-0

3

10-ju

in-0

3

20-ju

in-0

3

24-ju

in-0

3

28-ju

in-0

3

2-juil-03

6-juil-03

10-ju

il-03

14- ju

il-03

18-ju

il-03

22-ju

il-03

26-ju

il-03

30-ju

il-03

3-ao

ût-0

3

7-ao

ût-0

3

12-a

oût-03

16-a

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21-a

oût-03

26-a

oût-03

9-se

pt-0

3

23-s

ept-03

27-o

ct-0

3

Pla

quett

es

(Gig

a/l)

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

LD

H(U

I/l)

plaquettes

LDH

64 Echanges plasm atiques entre le 6/06/03 et le 21/08/03

Vincristine (6 cures)

C1 C2 C3 C4 C5 C6

ant i CD 20

Splé nectom ie

09/09/03

Protéase : 27% 13% 58% 112 92% 110% 92% 96% 79%Inhibiteur: >0 >0 <0 < 0 < 0 < 0 <0 <0 <0

Lc B: >0 >0 >0 >0 >0

Mai 03 Juillet 03 Sept 03 Dec 03 Juin 04 Jan 04 Janv05 Aout 05 Mai 06

2 rechutes

Cas clinique N°3

Etude de l’intérêt du rituximab chez les patientsprésentant un purpura thrombotique

thrombocytopénique acquis en réponse nonoptimale au traitement standard

Expérience (CNRExpérience (CNR--MAT)MAT)

PTTRITUX1

Groupe R+

• 22 patients

• 6 patients avec PTT réfractaire

• 16 patients avec réévolutivité

• EP

• Corticoïde

• 1 décès (j 15)

• Suivi médian: 21,2 mois

Groupe R-

• 57 patients

• 8 patients avec PTT réfractaire

• 47 patients avec réévolutivité

• EP

• Vincristine, Endoxan

• 4 décès (j7 – J11)

• Suivi médian: 35,3 mois

Délai moyen de normalisation des plaquettes après 1er rituximab : 12±6,7 jours

0.0341 (77%)21 (100%)Normalisation des plaquettes à J35 (%)

0.201109±580891±401Volume moyen de plasma (ml/kg)

pR- (N=53)R+ (N=21)

PTTRITUX1

0.8211 (20.8%)3 (15%)*Rechutes globales (%)

0.345 (9.4%)0 (0%)Rechute à 2 ans (%)

PR-

N=53R+

N=21

Suivi du traitement

• 100% de rémission complète

• Ré-apparition Lc B en 9 mois

• 2 rechutes dans le gpe Rituximab (Lille): 36 mois

• 3 rechutes dans le gpe Rituximab (pttritux1): 32 mois

Recommandations:consultation /3 mois la première annéeconsultation /6 mois la deuxième annéeconsultation /an à partir de la troisième année

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

aoû

t-0

3oc

t-0

3ja

nv-

04

avr-

04

juin

-04

jan

v-0

5ju

in-0

5oc

t-0

5

déc

-05

févr

-06

mai

-06

sep

t-0

6m

ars-

07

sep

t-0

7m

ars-

08

sep

t-0

8m

ars-

09

0

20

40

60

80

100

120

140

plq

AC

ADAMTS 13

PAR

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

juin

-05

aoû

t-0

5

nov

-05

févr

-06

mai

-06

aoû

t-0

6

déc-

06

juin

-07

oct

-07

mar

s-08

juil-

08

nov

-08

févr

-09

juil-

09

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

MIC

0

50

100

150

200

250

300

350

400

juin

-04

aoû

t-0

4

jan

v-0

5

avr-

05

sep

t-0

5

jan

v-0

6

aoû

t-0

6

déc

-06

juin

-07

oct-

07

mar

s-0

8

sep

t-0

8

avr-

09

no

v-0

9

0

20

40

60

80

100

120

MIR

?Suivi à Lille:

Réapparition d’ac neutralisants: 8/23

Rechute après réapparition 4/8

Traitement préventif?1

1-Fakhouri: Blood 2005

Rechutes

PNDS MAT 2010:

Recommandation : chez les patients adultes conservantun déficit sévère en ADAMTS13 en période derémission, le rituximab est indiqué pour prévenir lesrechutes précoces et à moyen terme. L’efficacité de cetraitement sur les rechutes à long terme restecependant à préciser (Niveau 2, grade B)

Délai d’action du rituximab

- Déplétion lymphocytaire B dans les 12 heures qui suivent

la première perfusion.

- Déplétion non corrélée au taux sériques de Rituximab 1

Epuration de 65 % par la plasmaphérèse

- Il existe un délai d’action du rituximab (~ 12 jours):

lié à la persistance des auto-anticorps présents avant le rituximab

plutôt qu’à l’élimination du rituximab par les EP ?

-

1-McDonald et al J of Thromb Haemastasis 2010

PTT diagnostiqué = traitement en urgence +++

EP 60 ml/kg plasma quotidiens+++

Réponse

Normalisation plaquettes> 2 jours

Décroissance progressivedes EP puis arrêt

Absente ou insuffisantevers J5

Rituximab

+ folates+- Réanimation± Steroïdes

Traitement du PTT acquis

Autrediagnostic ?

RéponseAbsence de réponseAggravation clinique

VincristineCyclophosphamideEP biquotidiens

PTT constitutionnel

• perfusion de 10ml/kg de PFC lors des poussées.

• La prévention des rechutes:

• 10ml/kg de PFC toutes les 2 ou 3 semaines dans la plupart des cas.

• L’espacement des perfusions de PFC au-delà d’une fois par moisexpose à un risque de rechutes.

• L’intervalle de temps entre 2 perfusions est déterminé au cas parcas, en fonction du chiffre de plaquettes, le but étant de le maintenirun taux ≥150000/mm3.

SHU atypique

SHU atypique

Lionet A, Nephrol Dialysis Transpl+, Dec 2009

SHU atypique

Perfusion de plaquettes

Groupes d’experts du PNDSGroupe multidisciplinaire rédactionnel et de relecture :Azoulay Elie (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Louis, Paris), Bordessoule Dominique (Service d’Hématologie, HôpitalDupuytren, Limoges), Brivet François (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Antoine Béclère, Clamart),Buffet Marc (Service d’Hématologieclinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Bussel Annette (Unité de Clinique Transfusionnelle, Hôpital Cochin,Paris),Coppo Paul (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Charasse Christophe (Service deNéphrologie, Centre Hospitalier de Saint-Brieux),Choukroun Gabriel (Service de Néphrologie, Hôpital Sud, Amiens), Clabault Karine (Servicede Réanimation, CHU Charles Nicolle, Rouen),Daubin Cédric (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen), Deschenes Georges(Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),Devidas Alain (Service d’Hématologie, Hôpital Sud-Francilien, Corbeil-Essonnes), Fain Olivier (Service de Médecine Interne, Hôpital Jean Verdier, Bondy),Frémeaux-Bacchi Véronique (Laboratoire d’Immunologie,Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris), Galicier Lionel (Service d’Immunopathologie, Hôpital Saint-Louis, Paris),Guidet Bertrand (Servicede Réanimation Médicale, Hôpital Saint-Antoine, Paris), Gruson Didier (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Pellegrin,Bordeaux),Hamidou Mohamed (Service de Médecine Interne, Hôtel-Dieu, Nantes), Herbtrecht Raoul (service d’Oncologie et d’Hématologie,Hôpital de Hautepierre, Strasbourg)Ifrah Norbert (Service d’Hématologie, CHU Larrey, Angers), Korach Jean-Michel (Service de RéanimationMédicale, Hôpital Châlon-en-Champagne),Malot Sandrine (Service d’Hématologie clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine,Paris), Loirat Chantal (Service de Néphrologie Pédiatrique, Hôpital Robert Debré, Paris),Mira Jean-Paul (Service de Réanimation Médicale,Hôpital Cochin), Monge Matthieu (Service de Néphrologie, Hôpital Nord, Amiens),Moulin Bruno (Service de Néphrologie, Hôpital Civil,Strasbourg), Mousson Christiane (Service de Néphrologie, CHU de Dijon),Nivet Hubert (Service de Néphrologie Pédiatrique, HôpitalBretonneau, Tours), Ojeda-Uribe Mario (Service d’Hématologie, Hôpital Emile Muller, Mulhouse),Ouchenir Abdelkader (Service deRéanimation, Hôpital Louis Pasteur, Le Coudray), Palcoux Jean-Bernand (Service de Néphrologie Pédiatrique B, Hôpital Hôtel-Dieu, Clermont-Ferrand),Poullin Pascale (Service d’hémaphérèse et d’autotransfusion, Hôpital la Conception, Marseille), Pourrat Jacques (Service deNéphrologie et Immunologie Clinique, CHU Rangueil, Toulouse),Pouteil-Noble Claire (Service de Néphrologie, CHU Lyon-Sud, Lyon), ProvôtFrançois (Service de Néphrologie, Hôpital Albert Calmette, Lille),Ramakers Michel (Service de Réanimation Médicale, Hôpital de Caen),Regnier Bernard (Service de Réanimation Médicale, Hôpital Bichat, Paris),Ribeil Jean-Antoine (Service de Thérapie Cellulaire, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris), Rondeau Eric (Service de Néphrologie, Hôpital Tenon, Paris),Schlemmer Benoît (Service de Réanimation Médicale,Hôpital Saint-Louis, Paris), Thierry Leblanc (Service de Pédiatrie à orientation Hématologique, Hôpital Saint-Louis, Paris),Vernant Jean-Paul(Service d’Hématologie, Hôpital la Pitié-Salpétrière, Paris), Veyradier Agnès (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Antoine Béclère,Clamart),Vigneau Cécile (Service de Néphrologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes), Vincent François (Service de Réanimation Médicale, HôpitalAvicenne, Bobigny),Vrtovsnick François (Service de Néphrologie, Hôpital Bichat, Paris),Wynckel Alain (Service de Néphrologie, Hôpital Maison Blanche, Reims),Wolf Martine (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital AntoineBéclère, Clamart),Zunic Patricia (Service d’Hématologie, Groupe Hospitalier Sud-Réunion, la Réunion).

Dans un PTT acquis :

. La plasmaphérèse est la technique de référence

. Les EP sont arrêtés dès que la rémission est obtenue

. Le PFC viro-inactivé par bleu de méthylène est recommandé

. Les EP par centrifugation sont meilleurs que par filtration

. Il faut attendre 48 heures avant de faire un EP après une perfusion de rituximab.