myélome et insuffisance rénale...
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Myélome et insuffisance rénale (IR)
Jean-Paul Fermand
Service d’Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris
Prolifération Apoptose(IL6, IGFs, … VEGF, FGFs, HGFs)
Survie des cellules tumorales
néo -vaisseaux
stroma Fibronectine ...
Ostéoclaste (RANKL, MIP)
Ostéoblaste (DKK)
Lyse osseuse
TGFβ, VEGF, MIP
Anémie
Déficit immunitaire
traitement intensif et autogreffe
Myélome non symptomatique (stade I)
surveillance
Myélome symptomatique (stade II&III)
âge
MP-Thal, MP-V ou Dex-Rev
< 65 ans≥ 65 ans
Myélome en 2011: principes du traitement
Si insuffisance rénale (IR)?
Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)
MTAL
métabolisme rénal des chaînes légères (LC) d’Ig
Ig related glomerulopathies (AL, LCDD ..)
Fanconi Syndrome (FS)
Néphropathie à cylindres
myélomateux (NCM)
Tamm-HorsfallProtein (THP)
Néphropathie à cylindres Myélomateux (NCM) : physiopathologie
néphrotoxicité intrinsèque des LC hydrophobicité, charge électrique, glycosylation
…
débit urinaire des LCle principal coupable, mais pas de
relation directe
Conditions locales favorisant l’interaction entre LC et THP
cellular toxicity for proximal tubule cells interaction LC-LC and LC-THP
néphrotoxicité des LC
LC-LC + THP =cylindre myélomateux = obstruction tubulaire
Récupération rénale = peut prendre plusieurs semaines
traitement urgent!Inflammation = lésions tubulaires
débit urinaire des LC
conditions locales
absorption tubulaire proximale des LC
Néphropathie à cylindres Myélomateux (NCM) : physiopathologie
NCM : histopathologie
(Vert lumière X 400)
(Anti-lambda X 200)
x4.000
NCM: données cliniques
Fréquence- Insuffisance rénale (IR) au cours évolution MM: ~ 50% des malades~ 75% des MM avec IR = MCN - 57 autopsies: MCN 18 (32 %) [AL 6 (11 %), MIDD 3 (5 %)]
- IR souvent révélatrice- habituellement aiguë
- moins souvent IR chronique progressive
- IR silencieuse, avec uniquement protéinurie faite de CL > 70% + albumine< 1g/j (faux négatif par bandelettes )
Au diagnostic- âge ~ 65 ans- MM de forte masse tumorale- à LC κ or λ (sans corrélation avec l’isotype)
No. Of Déshydratation Infection Hypercalcémie Contrast NSAIDspts (> 2.60 mmol/L) medium
34 65 % 44 % 44 % 0 % 26 %
(Rota et al., Medicine, 1987)
NCM: « Précipitants » de l’insuffisance rénale (IR)
Avant: prévention +++
NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
Éducation du malade (et de son médecin)
– Boissons abondantes, de préférence alcalines
– Éviter toute déshydratation
– Pas d’imagerie avec produit de contraste iodé
– Pas d’AINS ni de furosémide (ou d’autres médicaments modifiant le débit tubulaire type IEC)
NCM : principes du traitement
NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée :
– Traitement symptomatique en urgence
– Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?
Traitement symptomatique urgent pour diminuerconcentration et « précipitabilité » des CL urinaires
• Hydratation intraveineuse utilisant des solutés salins et alcalins
• Alcalinisation des urines pH ≥ 7.0
• Correction d’une hypercalcémie : hydratation (sans diurétiques de l’anse, bisphosphonates)
• Arrêt des AINS, IEC ou autre bloqueur du SRA
• Traitement d’une infection concomitante par antibiotiques non-néphrotoxiques
NCM : principes du traitement
Eliminer les LC libres circulantes en urgence?
échanges plasmatiques (EP)?
– n= 97, IR aigue révélatrice d’un myélome (creat >200umol)
5 à 7 EP (50 ml/kg) + VAD ou MP vs chimio seule
A 6 mois, aucun effet sur un critère composite
incluant survie, IR nécessitant une dialyse et IR s évère (GF < 30ml/mn)
Canadian apheresis study, Clark WF, et al. Ann Inte rn Med 2005; 143: 777
NCM : principes du traitement
Burnette, Leung & Rajkumar N. Engl. J. Med, 06/2011
Eliminer les LC libres circulantes en urgence?
• Membrane de dialyse de très haute perméabilité aux protéines
= dialyseurs de nouvelle génération (Gambro HC 1100 ®)
– Dialyse extensive (2 dialyseurs en séries, sessions de 8 heures, dialyse quotidienne pendant 5 jours)
– Réduction efficace de la concentration des CL libres sériques (35 à 70% en 2 heures)
(Hutchison C et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 745)
Sevrage de la dialyse chez 13 patients sur 19(+ chimiothérapie à base de Dex)
NCM : principes du traitement
NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée :
– Traitement symptomatique en urgence
– Intérêt de l’élimination rapide des CL circulantes ?
– Quelle chimiothérapie?
Traitement symptomatique+ … - high dose steroids (HD-Dex)
+ doxorubicin ((V)AD-like regimen)?
+ agents alkylants? (Endoxan°(EDX) plutôt que Melphalan (MLP)?)
+ nouvelles molécules
°Thalidomide
°Revlimid
°Bortezomib (Velcade°)
NCM : principes du traitement
+ Thalidomide?
hydrolyse plasmatique, métabolisme « extra renal »
même toxicité avec et sans insuffisance rénale?
- hyperkaliémie?
++ convulsions
(leuco-encephalopathie démyélinisante postérieure)
dose ≤ 200 mg/d
(adapted from Tosi et al, Eur J haematology, 2004)
NCM : principes du traitement
creat Cl ≥ 50 ml/mn 25 mg/d
30 ≤ creat. Cl < 50 10 mg/d± 15 mg/d if hemato. tol. OK
creat Cl < 30 15 mg b.i.d. 2 d.
hemodialysis 5 mg/d
élimination rénale prépondérante, dose à adapter:
+ Lenalidomide (Revlimid°)?
NCM : principes du traitement
Refractory MM (n=256) Phase II SUMMIT/CREST
J1,4,8,11 J1=J21 1 mg/m2 (n=28), 1.3 mg/m2 (n=228), 8 cycles
+ Bortezomib (Velcade ®)?
(Jagannath et al, Cancer, 2005)
Interruption 28% 22% 38% n=3
Clear. creat. > 80 (n=105) 50-80 (n=68 ) 30-50 (n=43) ≤30 (n=10)
Réponse >25% 45% 33% 25% 2PR/1MR
Toxicity ≥ 3 (%)thrombopenia 30 27 33 n=4
fatigue 12 10 10 =1
diarrhea 7 6 10
neutropenia 12 15 17 =3
neuropathy 11 9 13 =3
NCM : principes du traitement
Refractory MM, Phase II SUMMIT/CREST
+ Bortezomib (Velcade ®)?
(Jagannath et al, Cancer, 2005)
Maximal inhibition of proteasome activity observed at 1 hour after the first dose of bortezomib at Cycle 1 (C1) and C7 (A) and recovery of proteasome activity observed before last dose of bortezomib at C1 and C7 (B) by baseline creatinine clearance
NCM : principes du traitement
San Miguel et al., N Engl J Med 2008; 359:906–17
+ Bortezomib (Velcade ®)?VISTA: prospective phase III trial
VMP (Velcade°/Melphalan/Prednisone) > MP (Melphalan/Prednisone)
in previously untreated patients (n=682) with symptomatic MM ≥65 yrs
≥60 mL/min
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): 21.7 months (43 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (40 events)
HR=0.666 (95% CI: 0.416, 1.066), p=0.09
Sub
ject
s w
ithou
t eve
nt (
%)
Time (months)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Sub
ject
s w
ithou
t eve
nt (
%)
Time (months)
100
28 30
CrCI ≥≥≥≥60 mL/min (N=159): not reached (20 events)CrCI <60 mL/min (N=185): not reached (25 events)
HR=1.002 (95% CI: 0.516, 1.947), p=0.99
<60 mL/min
Time to progression Overall survival
in the VMP arm, similar outcome CrCl <60 mL/min v.s. CrCl ≥60 mL/min (retrospective analysis)
NCM : principes du traitement
• Bortezomib et réponse rénale
• Facteurs prédictifs de la réponse:
− MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2
Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 30 2
− eGFR initiale et réponse tumorale
Ludwig et al. J Clin Oncol 2010
N Chimio ≥ PR Réponse rénale
Sevrage HD
OS 2 ans
Toxicité
Dimopoulos2009
46 BD ±divers
59%(CR 30%)
2/9 Idem fct. rénale N
Morabito2010
117 BD ±divers
73% 41% 3/14 51% Idem fct. rénale N
Ludwig2010
68 BD + doxo.
66% 62% (CR 31%)
58% Idem fct. rénale N
NCM : principes du traitement
• Utilisable, y compris en hémodialyse (multicentric retrospective analysis, Chanan Khan et al, Blood, 2007)
• Sans nécessité de réduire les doses
• Tolérance acceptable– Interruption, adaptation des doses & efficacité # idem avec
et sans IR
• Taux élevé de réponses rénales
Bortezomib + HD-steroids= actuel standard de traitement
intérêt d’y associer EDX, Thal.…?
NCM : principes du traitement
+ Bortezomib (Velcade ®)?
• Pronostic global− Qd pas de réponse rénale : survie médiane 4 mois vs 28 mois− Importance de la réponse hématologique à la chimiotherapie
Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889
MCN & insuffisance rénale: pronostic?
• Pronostic rénal− Récupération d’une fonction rénale normale : < 50% of patients− Si nécessité d’une dialyse: interruption chez < 20% des malades
À l’ère des nouveaux
médicaments?
Récupération d’une fonction rénale normale
même pronostic que qd pas d’insuffisance rénale initiale
NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée : traitement symptomatique en urgence Quelle chimiothérapie?
• Si IR persistante et âge < 65 ans :
- traitement intensif (HDT) et autogreffe?
• MLP fortes doses et insuffisance rénale?variations inter-individuelles +++
• HDT+ autogreffe = faisable mais risques accrus :
n= 137, <70 ans, MM symptomatique,
VAD ou CTX-Dex, PBSC après EDX + G, puis MLP 200mg/m2
NCM, IR persistante, <65 ans :Traitement intensif (HDT) et autogreffe?
Pas d’IR n=78 IR + puis -, n= 30 IR+ tjrs +, n= 29 (Cockroft >60 ml/mn) dont Hémodialyse n=8
Décès tox.(à Tx) n=1 n=0 n= 5 (17%)
(Hdial. 4/8)
Rein normal ? ? n= 10 post-HDTtjrs Hdial 4/4
(Knudsen LM et al. Eur J Haematol. 2005;75: 27)
Hémodialysé, n= 59, 37 ≤ 6 m. avant HDT
12 L(H)CDD, 1 amylose AL (28 biopsies rénales pré-HDT)
HD-Dex + …, PBSC, HDT n°1 ± HDT n° 2 (MLP140= 54%, 200= 46%)
Décès post HDT n°1, n=7/59; post HDT n°2, n=4/23, t otal 19%
Effets 2aires ≥ grade III: mucite 29%sepsis documenté 13%encéphalopathie « métabolique » 13%coeur 7%, poumon 7%, foie (MVO) 4%
13 (24%) sorties de dialyse, 1-16 m post HDT (med. 4)
dial. ≤6 m. 12/36, >6m. 1/18
LCDD 5/10, HCDD 0/2, MCN 6/15 Lee et al. Bone Marrow Transplant 2004; 33: 823
NCM, IR persistante, <65 ans :
Traitement intensif (HDT) et autogreffe?
• Bénéfice en survie? bénéfice/risque?
Toxicité accrue, fonction :
- niveau IR
- pathologie associée (AL, L(H)CDD)
Amélioration de la fonction rénale
- plus fréquente qu’après chimio classique??
• Dose de MLP = 140 mg/m2
si clearance de la créatinine < 30 ml/mn
NCM, IR persistante, <65 ans :
Traitement intensif (HDT) et autogreffe?
NCM : principes du traitement
• Avant : prévention +++
• Quand IR installée : traitement symptomatique en urgence Quelle chimiothérapie?
• Si IR persistante et âge < 65 ans :
- traitement intensif (HDT) et autogreffe?
• IR persistante > 65 years:
- Bortezomib + prednisone (Dex) ± alkylant (EDX)
• Fréquence respective des néphropathies à cylindres myélomateux (NCM) et des autres néphropathies + Ig monoclonale?
• Evolution des insuffisances rénales (IR) révélant une NCM?
• IR + NCM = mesures symptomatiques urgentes + corticoïdes + quel traitement?
• si pas nécessité d’une hémodialyse?• si hémodialyse?
Insuffisance rénale et Myélome : beaucoup d’incertitudes
Etude prospective MYRE
2 objectifs:
EpidémiologiqueFréquence respective des NCM et des autres néphropathies avec insuffisance rénale (IR) lièes à une gammapathie monoclonale
* Pour les malades hémodialysés = Bortezomib + Dexaméthasone,+ comparaison de 2 modalités de dialyse
- avec membrane de dialyse à haute perméabilité (Gambro HCO)- Classique
* Pour les malades non hémodialysés, comparison de 2 types de chimiothérapie:
– Bortezomib (Velcade°) + Dex (VD)– Bortezomib (Velcade°) + Dex + Cyclophosphamide (VCD)
Thérapeutique: traitement des NCM
Insuffisance rénale et Myélome : étude prospective MYRE
Traitement des NCMInclusion: Ig monoclonale + créatininémie > 170 µmol/L
Diagnostic de MCN< 30% albumine à l’électrophorèse des protides urinaires, albuminurie < 500 mg/j, rapport albumine/créatinine urinaire < 300 mg/g
Biopsie des glandes salivaires si suspicion d’amylose Biopsie rénale impérative si:
albuminurie élevée, pas de facteur précipitant identifiédialyse nécessaire
Confirmation du diagnostic de myélomemyélogramme (± biologie moléculaire)
MM + diagnostic de MCN établi ou probable + créatinine tjrs > 170 µmol/l : randomisation (entre J4 et J16)
Traitement symptomatiqueCorrection des facteurs précipitants (deshydratation, AINS, IEC, ….) Methylprednisolone (Solumedrol ®) 400 mg IV 4 jrs
Traitement des MCN: RandomisationMalades non hémodialysés
R
J4 à J16 après inclusion
EDX + Bortezomib + DexBortezomib + Dexaprès 3 cures:
Réponses hématologique (≥PR) et rénale(créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2)
Double réponsepas de C.I. à un traitement intensif (âge < 65 ans) :
HDT
Rép. hémato, pas rénale (ou double rép. + C.I à HDT )
3 cures supplémentaires
Pas de rép. hémato. (¥ rép. rénale):
même chimio + EdX ou thali. (3 cycles)
Traitement des MCN: RandomisationMalades hémodialysés
Avant 2ième séance d’hémodialyse/ 2ième cure de chimiothérapie
Même chimio pour tous les malades : Bortezomib + dex
R
HCO dialyseur(1.1 ou 2 m2
± albumine 40 g IV à chaque séance?)
conventional high-flux dialyseur
(KUF > 14 ml/min)
séance de 5 heuresx 8 pendant les 10 1iers jours
puis 3 par semaine
Traitement des NCM: objectifs
Principal:Amélioration de la fonction rénale, définie à 3 cycles de chimio par:
* créatinine ≤ 170 µmol/l et/ou eGFR ≥ 40 ml/min/1.73m2 (i.e.
une fonction rénale compatible avec une HDT)* Dialyse indépendance (eGFR ≥ 15 ml/min/1.73m2) 15 jours après la dernière séance
Secondaires:Amélioration de la fonction rénale et dialyse indépendance après un
cycle, après réalisation de la chimiothérapie évaluée, à 6 mois et à un an
Réponse hématologiqueSurvie globale et sans rechute
Traitement des MCN: étude MYRE
Etude randomisée multicentre 298 malades
Non dialysés: 98 x 2 (récupération rénale 50 (VD) à 70% (VCD))
Dialysés: 49 x 2 (sortie de dialyse 40 (CTD) à 60% (HCO))
Centres participants: “MAG-IFM” Société Française de Néphrologie> 50 centres recensés
Durée de l’étude: 4 ans (3 d’inclusion)
Insuffisance rénale et Myélome : conclusions
• Néphropathie à cylindres myélomateux (MCN):le plus souvent (pas toujours): analyse attentive de la protéinurie
+ corticoïdes
• Quand MCN et IR: traitement symptomatique en urgence
HD-Dex + Bortezomib = actuelle chimiothérapie de référenceintérêt d’y associer EDX et/ou Thalidomide?intérêt des membranes de haute perméabilité?
Si IR persistante,pas de traitement intensif + autogreffe si cr.cl.<30 ml/mn?
• Prévention +++
Etude prospective MYRE
Merci pour votre attention!
• N=24, MM en rechute, AL n=2Bortezomib seul, + Dex (n=6), ± Thal, ± doxorubicine (n=7) ± divers 1,3 (n=20), 1 ou 0.7 mg/m2; 2-20 (med 5) cycles
• Réponse >25% = 75% (CR+ nCR 30%); durée méd. 12,5 m (2,5-20+)
Réponse rénale Sevrage Hdial., n=1Hdial. espacée, n=3
Toxicité # id avec et sans IRThrombopénie (25 to 50.000/mm3) n= 2Neuropathie n=2
Arrêt Bortezomib: MM évolutif n=6, neuropathie n=2
Chanan-Khan AA et al. Blood 2007; 109: 2604
Myélome et insuffisance rénale : Bortezomib et hémodialyse
• Bortezomib et réponse rénale
– N= 117, Bortezomib + Dex ± divers
– Réponse hématologique: 73% (CR + nCR : 27%)
– Réponse rénale : 41%, délai méd. 2.3 mois (0.4-7.9)
– Sevrage hémodialyse: 3/14 patients (1 à 4 mois)
– Toxicité # id. avec et sans IR
– Facteurs prédictifs de réponse rénale : MM à CL, absence de traitement préalable, eGFR > 30 ml/min/1.73m2
Néphropathie à cylindres myélomateux : traitement
Morabito et al., Eur J Haematol 2010; 84: 223
Dimopoulos et al. Clin Lymphoma Myeloma 2009; 9: 30 2
VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone
VMP, n=344 MP, n=338Serum creatinine, median (mg/dL) 1.1 1.1CrCl ≤30 / >30–60 / >60 mL/min, % 6 / 48 / 46 5 / 50 / 46
Mateos et al. J.C.O. 2010; 28: 2259-2266