La Maladie de Fabry

P Bataille

Hôpital Docteur Duchenne

Boulogne sur Mer Lille , 22 Mars 2014

Une Gourmandise de trop !

A côté de cette gourmandise, qui est celle des

estomacs robustes, il y a celle que nous pourrions

nommer, la gourmandise des esprits délicats

celle que chante Horace et que pratique Lucullus

Alexandre Dumas

Première Description 1898

Johannes Fabry (1860-1930 ) Arch Derm Syph 1898, 43: 187-200

William Anderson ( 1842-1900 ) Br J Dermatol, 1898,18:113-117

Les Sphyngolipidoses

Globotriaosylceramide (Gb3)

Activité de l’α-Galactosidase A : production de galactose et lactosylceramide

Gène d’α-GalA

Sur Chromosome X en

position Xq22: hérédité liée à l’X 7 exons > 600 mutations ( non-sens, faux sens, petite ou grande délétions )

HUMAN α GALACTOSIDASE A

http://www.replagal.co.uk/hcp/about-replagal/

Active site

6

SYNTHESIS OF α GALACTOSIDASE A IN PHYSIOLOGICAL STATE

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11598/?report=printable

7

Glycosylation

SITE OF ACTION OF α GALACTOSIDASE A

http://www.lysosomalstorageresearch.ca/Fabry_eClinic/n-algasidase-alfa.html

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Lysosome

FABRY DISEASE

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11598/?report=printable

Absence of enzyme

Enzyme’s activity

decreased

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http://www.lysosomalstorageresearch.ca/Fabry_eClinic/n-algasidase-alfa.html

No GLA

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FABRY DISEASE

Histoire Naturelle de la maladie de Fabry chez l’homme

La gravité de la maladie : la phase tardive

AVC du sujet jeune

Néphropathie ischémique

L’atteinte cardiaque au stade de la fibrose

Sémiologie à ne pas manquer

Signes oculaires ne pas manquer

Kystes Para-pyéliques

17 Ries M, Kidney Inter 2004

Ries M, Kidney Inter, 2004

Dépôts dans le tissu rénal des glycosphyngolipides

Dépôts de Glycosphyngolipides neutres (Gb3) très tôt même durant la vie fœtale (1)

Intéressant les cellules glomérulaires, vasculaires et interstitielles

Les tubes distaux et collecteurs

Rares dans les tubes proximaux

1) Brady RO, Science 1971

Dépôts glomérulaires de Gb3

Importants dans les podocytes

Intermédiaires dans Ć endothéliales plus faibles dans Ć mésangiales

Najafian B, kidney Int, 2010 GBM

Lésions Glomérulaires

Bleu de Toluidine

Microscopie électronique

Corps zébrés et aspect en pile d’assiettes (empilement de matériel

osmiophile avec une périodicité de 40 à 50 Α )

Mêmes images pour les thésaurismoses à amiodarone ou hydroxychloroquine

Gubler MC, Revue de Médecine Interne, 2010

Surcharge en Gb3 des Cellules épithéliales Tubulaires

Lésions Vasculaires

Noel LH, Néphrol Therapeut, 2012

Progression des lésions en fonction du DFG

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Stade1 (25)

Stade 2 (21)

Stade 3 (8)

Stade 4,5 (5)

P

Degré de sclérose

artérielle (0-3)

0,46 0,62 0,93 1,93 0,002

Absence de HSF( % des glomérules)

82,3 74,5 50,2 20,7 0,027

Fibrose interstitielle %

8,4 9,4 27,8 65,6 0,027

Fogo A, Nephrol Dial Transplant, 2010

Absence de corrélation entre degré de sclérose artérielle et PA

Seul 37 % des patients avec DG > 60 ml sans lésions de HSF

Evolution vers le point de non-retour

27 Photo, Carole Cordonnier

Progression de l’atteinte rénale

Stade initiale : Hyperfiltration

Effacement focal des pédicelles même en l’absence de microalbuminurie (1)

Degré de microalbuminurie corrélé à l’importance des dépôts

Protéinurie : Marqueur majeur de progression

TØndel C, Am J Kidney Dis, 2008

14 pts ( 8 H/6F) ; âge 14 ans; DFG 111 ml/mn/1,73m2; UPCr 52 mg/gr

Najafian B, Kidney Inter , 2011

Schiffmann R, NDT, 2009

DFG et Protéinurie

Pathogénie des lésions fibrosantes progressives

Gb3 dans les cellules endothéliales

Lésions ischémiques Fibrose

Conception Classique

Hypothèse : Comme dans la néphropathie diabétique, les dépôts dans les cellules cibles ( podocytes +++, cellules mésangiales et endothéliales ) induisent la libération de médiateurs participant avec l’ischémie à la fibrose ?

Lyso Gb3 ( globotriaosylsphingosine)

Structure :Gb3 déacylé

Plus soluble que le Gb3, donc médiateur potentiel

Favorise la prolifération des fibres musculaires vasculaires lisses

Dans des cultures podocytaires, recrute de médiateurs pro-fibrosants et inflammatoires

Expression du TGF-Β1 mRNA

Culture de podocytes d’origine humaine

Sanchez-Nino MD, Nephrol Dial Transplant, 2011

TGF-Β1 et CD74

Culture de podocytes d’origine humaine

Sanchez-Nino MD, Nephrol Dial Transplant, 2011

Fibronectine et Collagène de type-IV

Culture de podocytes d’origine humaine

Sanchez-Nino MD, Nephrol Dial Transplant, 2011

Inhibition du TGF-β1

Sanchez-Nino MD, Nephrol Dial Transplant, 2011

Prolifération des cellules musculaires lisses

Lyso Gb3 Lactosylsphyngosine Gb3

Aerts JH, PNAS, 2008

Fabry ≈ Diabète

Weidemann F, Orphanet Journal of Rare Diseases, 2013

Une Gourmandise de trop !!!

Fabry ≅ Vasculopathie

Accumulation de Gb3 de LysoGb3 d’autres sphyngolipides

Vasculopathie

Marqueurs de la vasculopathie Epaisseur intima- média augmentée VD dépendante du flux réduite ( ischémie puis reperfusion et mesure par écho trackking ) Expression accrue de VCAM

Conséquences Ischémie locale (sans athérome ) dilatation artérielle ( aortique, tronc-basilaire)

Régression de l’atteinte rénale ?

12 patients ( 7- 33 ans, 5 ans de traitement par ERT) Corrélation entre dose cumulée et clearance podocytaire du Gb3 (R=0.804, P= 0.002)

Tøndel C, J Am Soc Nephrol, 2013

Fabry et femmes

Femmes hétérozygotes

Inactivation aléatoire, précoce et clonale (définitive ) du chromosome X Variation aléatoire de la « dose enzymatique » présente dans les tissus

Maladie de Fabry Les femmes hétérozygotes

• La plupart des femmes développent des signes de la maladie de façon plus tardive et moins sévère (1) – Age d’apparition des symptômes décalé de 10 ans environ

– Espérance de vie sans traitement 74 ans (2)

• Phénotype très variable même dans la même famille

• Sévérité variable sur les organes cibles ( 12 % des Fabry en dialyse sont des femmes )

1) Mac Dermott KD, J Med Genet, 2001 2) Waldeck S, Genet Med, 2009)

Diagnostic chez l’homme

• Dosage enzymatique de l’α-Gal A

– dans les leucocytes, le sérum ou les

– Fibroblastes

• Prélèvement de 10 ml de sang sur tube EDTA

– Activité enzymatique nulle

– Activité résiduelle de 5 à 35%

• Confirmation par recherche de mutation

Diagnostic chez la femme

• Diagnostic biochimique – Activité enzymatique de l’ α-Gal A normale ou

diminuée

– Dosage du Gb3 urinaire : excrétion souvent augmentée

– Dosage plasmatique du Lyso-Gb3 : l’avenir ?

• Diagnostic moléculaire – Après consentement

– 10 ml de sang sur EDTA

• Preuve histologique :dépôts de Gb3

Le LysoGb3 ?

Hommes Femmes

Rombach SM, Biochem Biophys Acta, 2010

Diagnostic Moléculaire

• Plus de 600 mutations ( mutations privées+++ ) – Analyse génétique indispensable pour tous les

patients

• Intérêt pour le diagnostic – Femmes +++

– Phénotypes atypiques (mutation faux sens ou lésions introniques )

– Difficulté: polymorphisme ou mutation ? • Site :http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php • Dosage lysoGb3 • Preuve histologique

A renal variant of Fabry disease: A case with a novel Gal A hemizygote mutation

Jorge H. Mukdsi1’*, Silvina Gutiérrez1, Belén Barrón2, Pablo Novoa2, Segundo Fernández3, Ana B de

Diller4, Alicia I. Torres1, Richard N Formica Jr.5, Marcelo Orías2 J Nephropathology 2012

C174G-exon 3 : initialement polymorphisme; cas clinique FSGS avec dépôts de Gb3

Questioning the Pathogenic Role of the GLA p.Ala143Thr “Mutation” in Fabry Disease: Implications for Screening Studies and ERT W. Terryn • R. Vanholder • D. Hemelsoet • B.P. Leroy • W. Van Biesen • G. De Schoenmakere • B. Wuyts • K. Claes • J. De Backer • G. De Paepe • A. Fogo •

M. Praet • B. Poppe , JIMD Reports 2012

Mutation observée dans 12 patients avec phénotype atypique: Une biopsie cardiaque et 3 PBR: absence de dépôts de Gb3

Diagnostic pré-natal

• A discuter avec un conseil génétique

• Procédure

– Déterminer le sexe fœtal

– Biopsie villositaire (12-13 SA) ou plus rarement ponction amniotique

– Étude directe mutation si connue

– Sinon dosage α-GalA sur villosités choriales ou Ć amniotique en culture

Traitement de la néphropathie de la maladie de Fabry

Enzymothérapie Réduire la protéinurie

Bloquer le(s) récepteur(s) ? Anti-médiateurs (Vit D)

Traitement symptomatique de l’atteinte rénale

• Arrêt tabac

• Correction dyslipidémie ( Statine )

• Traitement anti-protéinurique +++ (1)

• Normalisation de la Pression artérielle

• Vitamine D (effet anti-TGF-β1)

• Prise en charge de l’IRCt

– Dialyse

– transplantation 1) Tahir H, J Am Soc Nephrol, 2007

Enzymothérapie (1)

Deux produits

– Agalsidase alpha (Replagal) (0,2 mg/kg/15J)

Schiffmann R, et al. JAMA 2001

– Agalsidase bêta (Fabrazyme) (1mg/kg/15J)

Eng CM, et al. N Engl J Med 2001

Réaction allergiques possibles ( préparation à l’injection )

Apparition d’anticorps (IgG et IgE)

Enzymothérapie (2)

Absence de passage de la barrière hémato-encéphalique

Captation par les cellules rénales ( Podocytes, cellules tubulaires et endothéliales )

Efficacité documentée pour

• Acroparesthésies

• Qualité de vie

• Troubles digestifs

• Régression et stabilisation HVG ( timing du traitement , sur les événements cliniques ? )

Internalisation Recombinant α-GalA marqué (fluor 546)

Prabakaran T, Plos One, 2011

Dose d’ERT et Clearance de la surcharge podocytaire

Tøndel C, J Am Soc Nephrol, 2013

Dose d’ERT et Paramètres Rénaux

N=35

N=32

N=36

Weidemann F, J Am Soc Nephrol, in Press, 2014

Quand débuter l’enzymothérapie ? PNDS , 2010

Après avis du centre de référence

Pour les hommes hémizygote, après 18 ans en l’ absence de symptôme

Evolution années

DFG ml/mn

Protéinurie mg/J

Histologie Efficacité ERT

Stade 1 Avt nais- 5 Nl Nl Gb3 podocytes et capillaires

+/++

Clearance Gb3 possible

Stade 2 6-19 > Nl 30- 300 Gb3+++ + Expansion

mésangiale

Réversibilité hyperfiltration et

microalb probable

Stade 3 20-29 >60 et < 140

> 300 + Sclérose glom , tubulaire et art

Stabilisation du DFG possible

Stade 4 >30 < 60 macro Sclérose +++ vx, podcytes, tubes

Ralentissement de la progression

possible

D’après Barbey F, NDT Plus, 2008

Les Progrès

Molécules chaperon

Thérapie génique

Mieux définir les indications du traitement

– Qui traiter ?

– Quand traiter ?

– Anticorps :neutralisants ou non ?

– Bénéfices cliniques à long terme ?

• Etudes indépendantes de l’industrie

• Entrer les patients dans les registres

109: 86-92, 2013