Physiologie phosphocalcique

Calcium et phosphate

• Calcium:– Excitabilité cellulaire

– Contraction cellulaire

• Ca X P– Minéralisation matrice

protéique osseuse

• Phosphate– Métabolisme cellulaire

• Métabolisme énergétique (ATP)

• Synthèses

– acides nucléiques

– Phospholipides

– Phosphoprotéines

– Régulation:

• 25(OH)-1-alpha hydroxylase

• Hexokinase

• Phosphofructokinase

• Glutaminase

Homéostasie

• Valeur régulée

• Capteurs

• Systèmes hormonaux

• Systèmes « effecteurs »

Homéostasie Phosphocalcique

(?)

Phosphatémie

Phosphate intracellulaire (?)

Absorption digestive

Remodelage osseux

Réabsorption rénale

Systèmes« effecteurs »

PTH, Calcitriol

Calcitonine, FGF23

Systèmeshormonaux

Récepteur CalciqueCapteur

CalcémieValeur régulée

Récepteur Calcique / PTH / Récepteur PTH

• Récepteur Calcique– couplé aux protéines G

– Localisation:• cellules parathyroidiennes,

• Cellules rénales

– Inhibe la synthèse et la sécrétion de PTH

• PTH (1-84)– Résulte du clivage pre-pro-PTH (110AA)

– Clivée avec fragments N (actifs) et C-terminaux inactifs

– Dosage plasmatique: PTH 1-84: 5-30%, C-term: 70-95%

• PTHrp– 8 AA identiques des 13 premiers AA en N-terminal

• Récepteur PTH– Sept domaines transmembranaires. Couplé aux protéines G

– Localisation:

• Cellules rénales, ostéoblastes• Vaisseaux, foie, poumon, …

1-alpha hydroxylase/Calcitriol/récepteur Calcitriol

• 1-alpha hydroxylase

– Cytochrome p450

– Cellules tubulaires proximales, granulome

– Stimulation: Phosphatémie (phosphate intracellulaire ?), PTH

– Inhibition: Calcitriol

• Calcitriol (1-25 OH2 vitamine D3)

– Cholecalciferol calcidiol (25 hydroxylation)

– Calcidiol calcitriol (1-25 hydroxylation)

• Récepteur calcitriol

– Récepteur nucléaire couplé au RXR

– Intestinales, Parathyroidiennes, Os, Rein– kératinocytes, cellules hématopoiétiques

Homéostasie phosphocalcique

PTHCaR

Pi

CalcémieVitD

11mmol

?

225mmol

29mmol

14mmol11mmol

14mmol

Ca

Ca

Pi

Pi

Pi

remodelageosseux

Ca

Ca*Pi

Ca*Pi

Ca*Pi

RésorptionOstéoclaste

OstéoblasteFormation

29mmol

270mmol

4mmol

phosphatémie

196mmol266mmol

70%

20%

8%

Ca 20mmolPi 60mmol

25mmol

Ca: 19900mmolPi: 19000mmol

Ca 4mmol

Absorption digestive

DuodénumJejunum

colon

Ca2+

eCaC2

PMCA

Calbindin D9kCa2+

HPO42- Na

Na

K

NaPi2b

Jejunum

Vitamine D

Remodelage osseux

Réabsorption rénale (1)

Tube contourné proximal

Ca2+ HPO42- Na

Na

K1- hydroxylase

Calcidiol Calcitriol

PTHFGF23

NaPi2a

Réabsorption rénale (2)

Anse de Henlé

Ca2+

Na

K

Tube contourné distal

eCaC1

NCX

CalbindinD28k

Ca2+

K

Cl

Cl

Na

K Na Cl

NCTROMK

ClC5

NKCC

PTH

CaSR

CaSR

Furosémide Thiazidique

Hypocalcémie

CaSR

Ca Pi

Calcémie phosphatémie?

Ca

Ca

PiPi

Pi

Pi

remodelageosseux

Ca

Ca

Ca*Pi

Ca*Pi

Ca*PiCa*Pi

Ca*Pi

PTH VitD

Génétique/KO et métabolismephosphocalcique

Quelques réponsesBeaucoup de questions

Hypercalcémie / HypocalcémieMutation CaSR

• Mutation hétérozygote inhibitrice CaSR– Hypercalcémie, hypocalciurie

– PTH élevée (ou inadaptée)Pollack, Cell, 75, 1297.1993.

• Mutation homozygote inhibitrice (ou KO)– Hyperparathyroidie néonatale

– Hypocalciurie

– Ostéomalacie

– Retard mentalPearce. JCI, 96: 2683.1995

• Mutation activatrice– Hypocalcémie, hypercalciurie

– HypoparathyroidiePollack, Nature Gen. 8: 303.1994

Hypercalcémie hypocalciurique

CaSR

Ca Pi

HyperCalcémie phosphatémie?

Ca

Ca

PiPi

Pi

Pi

remodelageosseux

Ca

Ca

Ca*Pi

Ca*Pi

Ca*PiCa*Pi

Ca*Pi

PTH VitDX

Hypercalciurie idiopathiqueKO eCaC1

• Calcémie normale, hypercalciurie.

• Phosphatémie normale

• Diminution de la réabsorption rénale– Diminution de eCaC1, Calbindin 28K et NCX1

• Augmentation compensatoire de l’absorption digestive– Surexpression de eCaC2, calbindin 9K

• PTH normale mais Calcitriol élevé– 1-alpha hydroxylase normale

• Altération de la structure osseuse– Diminution de l’épaisseur de l’os trabéculaire et cortical

– Augmentation du turn-over?

Hoenderop. JCI. 112: 1906. 2003

Ca2+

eCaC1

Ca2+

Na Cl

TCD

Calcémie

Ca

Ca

Pi

Pi

Pi

remodelageosseux

Ca

Ca*Pi

Ca*Pi

Ca*Pi

RésorptionOstéoclaste

OstéoblasteFormation

phosphatémie

XX

CaR

KO eCaC1

VitD

Turn-over?Ostéopénie

Ostéoporose

PTH

HyperphosphatémieKO FGF23

• Hyperphosphatémie, hypercalcémie

• Augmentation de la réabsorption proximale de Pi– Maintien NaPi2 dans la bordure en brosse

• PTH basse, Calcitriol élevé– Augmentation de la 1-alpha hydroxylase

• Calcifications rénales et vasculaires

• Altération de la structure osseuse– Défaut de minéralisation, accumulation os ostéoide

– Diminution du turn-over

– désorganisation de la plaque de croissance

• Retard de croissance, augmentation de la mortalité

Shimada. JCI. 113: 561. 2004

HPO42- Na

Na

K

1- hydroxylase

CalcidiolCalcitriol

FGF23

CaR ?

remodelageosseux

Ca*Pi

Ca*Pi

Ca*Pi

VitD

FGF23

X

X

KO FGF23

PTH

Os adynamique ?Ostémalacie

Pi

Ca

PiCa

PiCa

PiCa

PiCa

CaXPiCaXPiCaXPi

Hyperphosphatémie

HyperCalcémie

Diabète phosphatéNaPi2/FGF23

• KO et mutation NaPi2– Hypophosphatémie, hypercalcémie, hypercalciurie

Lithiase urinaire

– PTH basse, Calcitriol élevé

– Diminution du remodelage osseux

Ostéopénie, ostéoporoseBeck. PNAS, 95: 5372, 1998; Prie. NJEM, 2002

• Surexpression de FGF23

– Rachitisme vitamino-D résistant autosomique dominant

– Ostéomalacie oncogénique (tumeur mésenchymateuse)

– Hypophosphatémie, Calcitriol normal

HPO42-

Na

Na

K1- hydroxylase

Calcidiol Calcitriol

FGF23

NaPi2a

CaR

remodelageosseux

Ca*Pi

Ca*Pi

Ca*Pi

Hypophosphatémie

X

KO/mutation NaPi2

?VitDHyperCalcémie PTH

OstéopénieOstéoporoseOs adynamique

Insuffisance rénaleet métabolisme phosphocalcique

Insuffisance rénale

Pi

PiPi

Pi

1-alpha hydroxylase

PiAltérationcellulaire

1-25OH vitamine D3

Insuffisance rénale« Toxines urémiques » Néphrons sains

restants

Charge filtrée

Réponseà la PTH

DFG

Phosphatémie

Ca++1-25OH vitamine D3 Pi

VDR

Synthèse / sécrétion PTH

CaR?

(-)

(-)(+)

Insuffisance rénale(-) (-) (+)

PTH

Ca++1-25OH vitamine D3 Pi

VDR

Prolifération cellulaire

CaR?

(-)

(-)

(+)

Insuffisance rénale(-) (-) (+)

Hyperplasie

Os adynamique30 -40%

OstéomalacieOstéodystrophie40%

PTH 1-25OH vitamine D3

PTH +PTH-R

Calcifications vasculaires

Goodman. N. Engl. J. Med. 2000

Calcifications coronaires et durée de dialyse

Remodelageosseux

Ca*Pi

Ca*Pi

Ca*Pi

Hyperphosphatémie

Physiopathologie

HypoCalcémie CaR

Carbonate Ca

PTH VitD

X

Cozzolino. J.Am. Soc.Nephrol. 2001

PiCa

PiCa PiCa

PiCa

PiCa

CaXPiCaXPiCaXPi

Conclusion

• Les métabolismes du calcium et du phosphate doiventtoujours être analysés conjointement

• L’existence d’un pool de réserve (Os) permet de compenser(et de masquer) certaines anomalies du métabolisme, mais auprix d’une altération de la structure osseuse

• L’analyse des mutations génétiques et des modèles animauxest un outil puissant de décryptage du rôle exact desdifférents partenaires des boucles régulatrices et dedécouverte de nouveaux intervenants.

• Les travaux récents permettent d’envisager de nouvellescibles thérapeutiques pour le traitement des désordresphosphocalciques.

à NaPi, …