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Ministère des Solidarités, de la Santé et de la Famille

Commission consultative nationale en matière d'examensdes caractéristiques génétiques à des fins médicales

2000-2003

RAPPORT

D'ACTIVITE

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RAPPORT D’ACTIVITEDE LA COMMISSION CONSULTATIVE NATIONALE

EN MATIERE D’EXAMENS DES CARACTERISTIQUES GENETIQUESA DES FINS MEDICALES

---SOMMAIRE

INTRODUCTION....................................................................................................................................................... 5

1 « HISTOIRE » DE LA COMMISSION (CCNECG) ....................................................................................... 81.1 Création de la commission ..................................................................................................................... 81.2 Champ d'attribution de la commission ................................................................................................... 81.3 Composition de la commission............................................................................................................... 81.4 Fonctionnement de la commission ......................................................................................................... 9

1.4.1 Nombre de réunions ...................................................................................................................... 91.4.2 Modalités de fonctionnement ..................................................................................................... 10

1.4.2.1 Elaboration du règlement intérieur................................................................................... 101.4.2.2 Principes d'attribution des dossiers .................................................................................. 101.4.2.3 Construction d'un plan-type d'instruction des dossiers..................................................... 10

2 CADRE JURIDIQUE APPLICABLE A LA PRATIQUE DES EXAMENS DESCARACTERISTIQUES GENETIQUES A DES FINS MEDICALES ................................................................ 11

2.1 Liste des équipements nécessaires à la réalisation des examens des caractéristiques génétiquesd'une personne à des fins médicales par les laboratoires d'analyses de biologie médicale ........................... 11

2.1.1 Elaboration de la liste .................................................................................................................. 112.1.2 Contenu de l'arrêté du 11décembre 2000 fixant la liste des équipements des laboratoiresd’analyses de biologie médicale nécessaires à la réalisation des examens des caractéristiquesgénétiques d’une personne à des fins médicales................................................................................... 11

2.2 Liste des analyses de biologie médicale entrant dans le champ d'application du décret du 23 juin2000 ayant pour objet de détecter les anomalies génétiques impliquées dans l’apparition éventuelle demaladies recherchées chez les personnes asymptomatiques, en plus des examens de cytogénétique et degénétique moléculaire ................................................................................................................................... 12

2.2.1 Elaboration de la liste .................................................................................................................. 122.2.2 Contenu de l’arrêté du 11 décembre 2000 fixant la liste des analyses de biologie médicaleayant pour objet de détecter les anomalies génétiques impliquées dans l’apparition éventuelle de lamaladie recherchée pour les personnes asymptomatiques.................................................................... 13

2.3 Circulaire DGS n°2000/597 du 11 décembre 2000 relative aux modalités d’application du décretn°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de réalisation des examens descaractéristiques génétiques d’une personne et de son identification par empreintes génétiques à des finsmédicales ..................................................................................................................................................... 132.4 Délai d’instruction des demandes d’autorisation des laboratoires et d’agrément des praticiens .......... 13

3 ANALYSE DES DEMANDES D'AUTORISATION DES LABORATOIRES ET D'AGREMENTDES PRATICIENS ................................................................................................................................................... 14a) Données générales................................................................................................................................................. 14

3.1 Analyse des dossiers des laboratoires demandeurs .............................................................................. 143.1.1 Répartition par catégories d'établissements concernés des dossiers de laboratoires enregistrés.. 143.1.2 Proportion des laboratoires demandeurs par rapport au nombre de laboratoires inscrits aucontrôle de qualité ................................................................................................................................ 14

3.2 Analyse des avis émis par la commission............................................................................................. 153.2.1 Nombre des avis .......................................................................................................................... 153.2.2 Répartition des avis ..................................................................................................................... 15

3.2.2.1 Répartition des avis par discipline ................................................................................... 153.2.2.2 Répartition géographique des avis ................................................................................... 15

b) Commentaires ....................................................................................................................................................... 193.3 Motivation des avis ................................................................................................................................. 19

3.3.1 Avis défavorables ........................................................................................................................ 193.3.2 Avis limités.................................................................................................................................. 193.3.3 Avis sans objet............................................................................................................................. 19

3.4 Décisions préfectorales ........................................................................................................................ 193.5 Recours gracieux à l’encontre des décisions préfectorales................................................................... 203.6 Analyse des autorisations des laboratoires et des agréments de praticiens........................................... 20

3.6.1 Autorisation des laboratoires ....................................................................................................... 20

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3.6.1.1 Nombre des autorisations ................................................................................................. 203.6.1.2 Répartition des laboratoires autorisés selon le statut public/privé.................................... 203.6.1.3 Répartition des laboratoires autorisés par discipline, région et secteur............................ 213.6.1.4 Activité des laboratoires autorisés en 2001, tous secteurs confondus .............................. 223.6.1.5 Densité par région des laboratoires .................................................................................. 23

3.6.2 Agrément des praticiens .............................................................................................................. 243.6.2.1 Nombre des praticiens agréés........................................................................................... 243.6.2.2 Répartition des praticiens agréés selon le statut public/privé........................................... 243.6.2.3 Répartition des praticiens par région et secteur................................................................ 243.6.2.4 Densité par région des praticiens agréés .......................................................................... 25

4. LES EQUIPES PLURIDISCIPLINAIRES..................................................................................................... 264.1 Nombre d'équipes pluridisciplinaires déclarées.................................................................................... 264.2 Répartition des équipes pluridisciplinaires par domaine ...................................................................... 264.3 Répartition des équipes pluridisciplinaires par région et par domaine ................................................. 264.4 Synthèse portant sur l'organisation des équipes pluridisciplinaires ...................................................... 27

4.4.1 Synthèse portant sur l’organisation des équipes pluridisciplinaires prescrivant des examensdes caractéristiques génétiques à des fins médicales pour des pathologies neurologiques................... 274.4.2 Synthèse portant sur l’organisation des équipes pluridisciplinaires prescrivant des examensdes caractéristiques génétiques à des fins médicales pour des pathologies oncologiques .................... 29

5 AUDITIONS ET THEMES GENERAUX ABORDES ................................................................................. 345.1 Auditions .............................................................................................................................................. 34

5.1.1 Audition du 25 janvier 2002 de Mme Françoise Clerget-Darpoux, directeur de l'unitéINSERM U535 - hôpital Paul Brousse - sur la place du phénotypage et du génotypage del’apolipoprotéine E4 dans le diagnostic de la maladie d’Alzheimer..................................................... 345.1.2 Audition du 5 avril 2002 de M. le Pr. P. Jonveaux, président de l'Association descytogénéticiens de langue française (ACLF), sur les bonnes pratiques en cytogénétique.................... 345.1.3 Audition du 5 avril 2002 de M. le Pr. Cornélis, secrétaire de la Société Française de laGénétique Humaine, sur le champ des examens des caractéristiques génétiques................................. 345.1.4 Intervention de Mme le Pr. Frédérique Dreifuss-Netter sur les tests de paternité ....................... 355.1.5 Intervention du 20 septembre 2002 de Mme le Dr. Dominique Stoppa-Lyonnet, Membre dela commission, sur la filière santé de l’ADN humain........................................................................... 385.1.6 Intervention du 15 novembre 2002 de Mme le Pr. Frédérique Dreifuss-Netter, Membre de lacommission et Mme Anna Grabinski, Allocataire de recherche et d'enseignement - faculté de droitde l'université Paris V - sur le problème du consentement en matière d’examens descaractéristiques génétiques dans le cadre du projet de révision de la loi de bioéthique........................ 405.1.7 Audition du 8 mars 2002 de MM. Beaune, chef de Service de Biochime, hôpital européenGeorges Pompidou, et Krishnammorthy (hôpital Robert Débré) sur les activités de recherche etl’encadrement réglementaire des analyses de pharmacogénétique...................................................... 475.1.8 Audition du 8 mars 2002 de MM. Goossens, Président de l'ANPGM (association nationaledes praticiens de génétique moléculaire) et Delpech sur les réseaux de génétique ............................. 48

5.2 Thèmes généraux abordés .................................................................................................................... 495.2.1 Conditions de prescription des examens génétiques.................................................................... 495.2.2 Point sur le statut des laboratoires de recherche effectuant des examens entrant dans le champ ....d'application du décret en dehors de leurs protocoles de recherche ..................................................... 495.2.3 Préparation du protocole-type de prise en charge des personnes asymptomatiques présentant des antécédents familiaux, par les équipes pluridisciplinaires, à l'occasion de la prescription desexamens des caractéristiques génétiques à des fins médicales ............................................................. 505.2.4 Enseignement (DESC de génétique moléculaire)........................................................................ 50

5.2.4.1 DESC de biologie moléculaire ......................................................................................... 505.2.5.2 Réforme de l'enseignement (biologie moléculaire) .......................................................... 50

5.2.5 Critères de remplacement par des étudiants en médecine des médecins spécialistes en génétique médicale ............................................................................................................................... 515.2.6 Appel d’offres lancé par l’INSERM – Action Thématique Concertée Médicament etVectorisation sur le thème de la pharmacogénétique .......................................................................... 525.2.7 Révision de la nomenclature des actes de biologie médicale ...................................................... 52

5.2.7.1 Présentation...................................................................................................................... 525.2.7.2 Demande d'avis sur le positionnement des actes d'hémostase dans la nomenclature ....... 52

5.2.8 Communication des résultats d’examens des caractéristiques génétiques d’une personne ......... 525.2.9 Contrôle national de qualité......................................................................................................... 535.2.10 Création d'un laboratoire de cytogénétique dans le Val-de-Marne............................................ 53

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6 RELATION AVEC LE COMITE DE GENETIQUE CLINIQUE............................................................... 546.1 Modalités de création ............................................................................................................. 546.2 Travaux du Comité national de génétique clinique................................................................ 54

ANNEXES ................................................................................................................................................................. 56Annexe 1 Règlement intérieur de la commission............................................................................................ 57Annexe 2 Plan-type d'instruction des dossiers............................................................................................... 59Annexe 3 Dispositif législatif concernant le dépistage néonatale .................................................................. 60Annexe 4 Dossier-type de demande d'autorisation et d'agrément................................................................ 61Annexe 5 Listes des laboratoires autorisés à pratiquer les examens des caractéristiques génétiques ....... 70

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INTRODUCTION

par M. le Pr. Jean-Pierre Grünfeld, Président de la commission

La Commission consultative nationale des examens des caractéristiques génétiques(CCNECG) à des fins médicales a travaillé depuis plus de 3 ans selon le champ d’attributiondéfini par le décret du 23 juin 2000 (désormais codifié aux articles R. 1131-1 et suivants ducode de la santé publique). La tâche principale a été d’analyser les demandes d’autorisationdes laboratoires dans lesquels sont pratiqués ces examens et les demandes d’agréments despraticiens biologistes responsables. Afin de statuer et de proposer ou non l’autorisation deslaboratoires de biologie médicale, la CCNECG a vérifié la qualité des locaux et deséquipements, et la compétence des praticiens. La décision finale est prise par arrêté du préfetde région après avis de la CCNECG : toutes les décisions ne nous ont pas été transmises(chapitre 3) ; à notre connaissance, trois décision contraires à l’avis de la Commission ont étéprises.

Il est clair que la distribution des autorisations et des agréments n’est qu’une première étape.La deuxième étape est le contrôle de qualité que nous avons évoqué en audition (chapitre 5).La troisième étape est l’interprétation, le rendu et l’explication du résultat du test génétique,étape cruciale qui, comme la précédente, dépassait largement le domaine de la CCNECG. Acet égard, les équipes pluridisciplinaires dont il est question au chapitre 4, devraient permettrede mieux faire face aux problèmes les plus sensibles et les plus difficiles.

Au-delà des autorisations et des agréments, la Commission a ressenti le besoin de réfléchir àdes points plus généraux qui déterminent la qualité et les perspectives de développement desexamens des caractéristiques génétiques.

Le champ d’action de la Commission a dû être défini et cela a été l’objet des premièresréunions. Tout d’abord, conformément au décret de juin 2000, la CCNECG a restreint sonintervention aux «examens des caractéristiques génétiques d’une personne à des finsmédicales », à savoir aux analyses de cytogénétique et de biologie 1 moléculaire qui servent àdétecter une maladie génétique. Elle a considéré comme ne faisant pas partie de ce champ lacytogénétique hématologique et l’étude génétique des tumeurs. A l’inverse, il a été plusdifficile de limiter le champ des analyses de biologie médicale qui permettent de faire lediagnostic d’une maladie génétique. A l’extrême, le dosage de la glycémie qui permetd’établir le diagnostic de diabète sucré familial, et celui de la cholestérolémie qui fait celuid’une hypercholestérolémie familiale, concourent à la détection d’une maladie génétique.L’un des points les plus discutés a été celui de l’électrophorèse de l’hémoglobine qui permetd’établir le diagnostic d’une hémoglobinopathie héréditaire. Devait-on ou non inclure cetexamen dans la liste des analyses de biologie médicale qui permettent de caractériser unemaladie génétique, sans tests génétiques, chez des personnes asymptomatiques ? Il est viteapparu qu’il serait contre-productif d’encadrer ce type d’examen. En effet, l’objectif de santépublique est de dépister tôt les hémoglobinopathies sans imposer aux laboratoires de biologiemédicale des contraintes excessives. Le médecin doit cependant être conscient que le rendu decet examen équivaut à un test génétique, nécessitant une explication et si besoin, uneconsultation dans un centre spécialisé. Au terme de ce débat, nous avons proposé une listerestreinte de ces examens dans l’arrêté du 11 décembre 2000. Ces dosages concernent desmaladies liées au chromosome X ; nous avons souhaité y inclure le phénotypage del’apolipoprotéine E4, non pas pour en faire la promotion, mais au contraire pour en limiterl’usage indiscriminé car ce test pris isolément n’a pas d’intérêt dans le diagnostic de lamaladie d’Alzheimer chez un sujet donné (voir chapitre 5). Nous n’avons pas inclus la longue

1 analyses de cytogénétique : analyses chromosomiques analyses de biologie moléculaire : s’intéresse à l’ADN

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liste des dosages nécessaires au diagnostic des très rares et multiples maladies métaboliques àtransmission autosomique récessive, déjà effectués dans un très petit nombre de laboratoireshospitaliers de biochimie en France. La liste des examens visés par l’arrêté de décembre 2000pourra éventuellement évoluer à l’avenir.

Le débat a également porté sur les tests de prédisposition à la thrombose (ou thrombophilie).Ces tests sont souvent utilisés à des fins prédictives : par exemple, chez une jeune femme quisouhaite prendre une pilule contraceptive et dont la mère a eu deux accidents de thrombose.Ces tests sont effectués dans les laboratoires d’hématologie ou dans la partie destinée àl’hématologie des laboratoires d’analyses de biologie médicale. Il nous a semblé nécessaired’inclure ces examens dans le champ de la CCNECG : leur réalisation implique les mêmesexigences techniques ; les règles de consentement et de rendu des résultats décrits dans ledécret de juin 2000 s’appliquent également à ces tests. En revanche, il n’était pas questiond’autoriser ces laboratoires à effectuer tous les examens des caractéristiques génétiques à desfins médicales. Nous avons donc limité le champ de ces laboratoires et l’agrément despraticiens responsables au domaine de la thrombophilie. Cette restriction a été appliquée à deslaboratoires de génétique moléculaire qui demandaient explicitement une autorisation limitée,ou pour lesquels le champ de compétence était limité à un type de maladies génétiques (parexemple, les maladies mitochondriales). Environ 30 % des avis favorables se sontaccompagnés d’une limitation à certaines catégories d’analyse (chap. 3). Le caractère prédictifmédical des tests génétiques se retrouve dans la pharmacogénétique (ou pharmacogénomique)où l’objectif est de prévoir l’efficacité ou les effets indésirables d’un médicament, d’enadapter la dose, ou même de prévoir les effets d’un toxique. Ce domaine fait partie du champde la Commission. Néanmoins, peu de demandes d’autorisation ont été faites sur ce thème ; ilnous a fallu distinguer les projets de recherche (qui sortent du champ de la Commission) et lesapplications cliniques qui restent encore assez rares mais qui devraient se développer. Desspécialistes ont été auditionnés (chapitre 5) ; la réflexion et la « veille » sur ce thème méritentd’être poursuivies ; certaines études sont encore à l’interface entre la recherche et le soin.

Les aspects éthiques et juridiques n’ont pas été absents du travail de la CCNECG d’autant quela Commission a délibéré dans une période de préparation de la révision des lois deBioéthique de juillet 1994. Deux contributions sont jointes dans le chapitre 5. De même, laCommission a réfléchi aux modifications qui pourraient être faites au décret du 23 juin 2000.La diversité des personnes et des compétences au sein de la Commission, médecins et non-médecins, généticiens et non-généticiens, praticiens venant du secteur public ou privé, a fait larichesse et la qualité des échanges.

Les avis rendus par la Commission pour les autorisations des laboratoires sont analysés dansle chapitre 3. Il y a une assez grande disparité :

- entre la cytogénétique (90 avis favorables) et la génétique moléculaire(190 avis favorables). Pour la cytogénétique 83 % des avis ont été favorables contre 74 %seulement pour la génétique moléculaire. Les activités de cytogénétique sont plusanciennes ; au contraire les activités de génétique moléculaire se sont développées plusrécemment ; il a été plus difficile pour certains de constituer le dossier et de l’étayer àpartir d’une expérience antérieure.

- d’une région à l’autre, en tenant compte de la population. On peut certes s’interroger sur lapertinence de cette remarque car les prélèvements destinés à l’étude génétique circulentfacilement, aucun laboratoire ne peut aujourd’hui couvrir tout le champ de la génétiquemédicale. La densité régionale des laboratoires ne renseigne pas sur le type des examenseffectués, et beaucoup de prélèvements sont adressés à des laboratoires nationaux ourégionaux de référence (d’où l’intérêt des réseaux ; chapitres 5 et 6). C’est l’étude de ladensité régionale des consultations de génétique et des généticiens cliniciens qui serait la

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plus pertinente. Cependant, le dialogue et les échanges entre ceux-ci et les praticiens delaboratoire est certainement souhaitable et facilité par la proximité géographique.

- d’un centre hospitalier à l’autre. Nous avons reçu tantôt de multiples demandes émanantde divers laboratoires travaillant dans la même structure, tantôt une seule demande pourun site de génétique unique mais partagé. Cette dernière solution semble la meilleure etdevrait progressivement prévaloir. L’analyse de certaines situations locales nous aconduits à susciter des regroupements, initiative occasionnellement couronnée de succès(chapitre 5, paragraphe 5.2.10).

L’agrément des praticiens est également analysé dans le chapitre 3. Cet agrément est d’autantplus clair et facile qu’un diplôme bien identifié est requis. C’est le cas pour le DESC decytogénétique ; en revanche très peu de praticiens sont titulaires du DESC de biologiemoléculaire et dans beaucoup de cas, l’expérience, la notoriété, les titres, les travaux, lesdiplômes et certificats ont été déterminants pour l’agrément ou son refus. En cytogénétique,72,5 % des avis ont été favorables à l’agrément des praticiens alors que 64,3 % seulementl’ont été en génétique moléculaire.

C’est pourquoi la question de la formation des praticiens a semblé importante à laCommission et qu’elle a souhaité auditionner des personnalités extérieures sur ce thème. Plusles modalités de la formation et de validation des diplômes seront claires, plus il sera aiséd’agréer les praticiens.

Les équipes pluridisciplinaires qui se sont déclarées à la suite de l’arrêté de mai 2001 ont faitl’objet d’une enquête préliminaire. Cette enquête a porté sur les équipes de neurogénétique etd’oncogénétique, rejoignant ainsi les deux thèmes soutenus par le Comité National deGénétique clinique. Cette enquête demanderait certainement à être approfondie et actualisée.Elle fait apparaître certaines informations surprenantes, par exemple le fait que seulement 80% des équipes d’oncogénétique comportent un généticien et 86 % un oncologue. Ellemériterait d’être étendue à d’autres domaines de la génétique, comme les maladies génétiquesde la peau, du rein etc… Les modes de fonctionnement et les pratiques de ces différenteséquipes demandent à être confrontés, au sein des réseaux quand ils existent, ouindépendamment, en les comparant à des structures analogues dans d’autres pays.

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1. « HISTOIRE » ET COMPOSITION DE LA COMMISSION (CCNECG)

Textes de référence

- Décret n° 2000-570 du 23 juin 2000 - Circulaire DGS n° 2000/597 du 11 décembre 2000- Arrêtés du 16 octobre 2000 et du 8 juin 2001 portant nomination à la Commission

consultative nationale en matière d’examens des caractéristiques génétiques à des finsmédicales

- Arrêtés du 11 décembre 2002 (renouvellement en 2003)

1.1. Création de la commission

hLes articles R. 1131-1 à R. 1131-20 du code de la Santé publique, insérés par le décret n°2000-597 du 23 juin 2000 (pris pour application des articles L. 1131-1 à L. 1131-6 du mêmecode) définissent les conditions de prescription et de réalisation des examens descaractéristiques génétiques d’une personne et de son identification par empreintes génétiquesà des fins médicales en prévoyant notamment, l’autorisation des laboratoires dans lesquels cesexamens peuvent être réalisés et l’agrément des praticiens sous la responsabilité desquels ilssont pratiqués. L’article R. 1131-16 « institue auprès du ministre chargé de la santé unecommission consultative nationale en matière d’examens des caractéristiques génétiques à desfins médicales » constituée de six membres de droit et de neuf personnalités qualifiées.

1.2. Champ d’attribution de la commission

Cette commission est chargée de rendre des avis motivés sur :

- les demandes d’autorisation des laboratoires dans lesquels sont pratiqués les examens descaractéristiques génétiques des personnes à des fins médicales ; cet avis doit tenir comptenotamment de la compétence et de l’expérience des responsables, des locaux et del’équipement ;

- les renouvellements et les retraits d’autorisation dans les mêmes conditions que ci-dessus,et en tenant compte, le cas échéant, du volume d’activités et de la qualité des résultatsobtenus ;

- les demandes d’agrément des praticiens biologistes responsables pour la réalisation desexamens des caractéristiques génétiques des personnes à des fins médicales,

- les renouvellements et les retraits d’agréments.

En outre, cette commission participe au suivi et à l’évaluation du fonctionnement deslaboratoires autorisés. Elle peut également donner des avis sur les conditions de prescriptionet de réalisation des examens des caractéristiques génétiques.

Le secrétariat de cette commission est assuré par le bureau SD2B « Qualité des pratiques » dela DGS.

1.3. Composition de la commission (arrêtés du 16 octobre 2000 et du 8 juin 2001 portantnomination de la Commission consultative nationale en matière d’examens descaractéristiques génétiques à des fins médicales) 1

1 renouvellement du mandat des membres de la commission en Octobre 2003

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Personnalités qualifiées

- en qualité de biologistes ayant une expérience particulière dans la réalisation d’examens debiologie moléculaire concourant à l’examen des caractéristiques génétiques des personnes ouà l’idenfication par empreintes à des fins médicales

• M. le Dr Jean Cazenave (Laboratoire de biologie médicale - Ambarès et Lagrave)• M. le Pr. Xavier Jeunemaître (laboratoire de génétique de l’HEGP)

- en qualité de biologistes ayant une expérience particulière dans la réalisation d’examens decytogénétique

• Mme Marie-Geneviève Mattéi (Laboratoire de cytogénétique - Faculté de médecine deMarseille)

• Mme le Dr Nicole Morichon-Delvallez (Service d’histologie embryologie et decytogénétique - Hôpital Necker)

- en qualité de praticiens cliniciens ayant une expérience particulière en génétique médicale :

• Mme le Dr Dominique Stoppa-Lyonnet (Service de génétique oncologique - InstitutCurie)

• Mme le Dr Alexandra Dürr (Inserm U 289 - Hôpital de la Salpêtrière)• M. le Pr. Jean-Pierre Grünfeld (service de néphrologie - hôpital Necker).

- en qualité de praticien clinicien spécialiste en génétique médicale :

• M. le Pr. Dominique Bonneau (Service de génétique médicale - CHU Angers)

- en qualité de personne compétence dans les domaines éthique ou juridique

• Mme le Pr. Frédérique Dreifuss-Netter (Centre de droit médical – UFR de Paris V RenéDescartes)

Membres de droit

Représentant du DGS : Mme le Dr Mireille FontaineReprésentant du DHOS : M. le Dr Pierre Botreau-RousselReprésentant de l’INSERM : Mme le Pr. Corinne AntignacReprésentant de l’Ordre des médecins : Mme le Dr Aline MarcelliReprésentant de l’Ordre des pharmaciens : M. le Pr. Michel VidaudReprésentant du Ministère de la Justice : M. André Albert

1.4. Fonctionnement de la commission

1.4.1. Nombre de réunions

La commission s’est réunie 27 fois à ce jour, sous son mandat 2000-2003. La commissions’est réuni pour la première fois le 10 novembre 2000. Les quatre premières réunions ont étéconsacrées exclusivement à fixer les modalités :

- de fonctionnement de la commission - de mise en œuvre du décret.

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Au cours des réunions suivantes, la commission a examiné les dossiers de demanded’autorisation de laboratoires et d’agrément de praticiens reçus. Elle a également cherché àapprofondir différents points rencontrés lors de l’examen des dossiers.

1.4.2. Modalités de fonctionnement

1.4.2.1. Elaboration du règlement intérieur (annexe 1)

Un des premiers objectifs de la commission a été de se doter d’un règlement intérieur. Par cerèglement, la commission s’est, tout d’abord, attachée à déterminer les modalités d’évaluationdes dossiers de demande d’agrément des praticiens et d’autorisation des laboratoires :

- examen des dossiers par un des membres de la commission- possibilité de recourir à un expert extérieur à la commission en cas de difficulté sur un

point précis : le choix de cet expert sera pris en commission.

Afin d’éviter autant les éventuels conflits d’intérêt 1des membres de la commission avec lesdossiers qu’ils ont à rapporter, la commission a décidé d’inclure dans son règlement intérieur :

- qu’un membre de la commission ne peut pas être rapporteur d’un dossier concernant lelaboratoire auquel il appartient,

- qu’un membre de la commission ne peut être rapporteur d’un dossier concernant unlaboratoire de l’établissement (restreint au site géographique) auquel il appartient.

La commission n’a pas souhaité définir a priori et par écrit les critères de jugement desdossiers puisque de nombreux points doivent être laissés à l’appréciation des experts (commeceux relatifs à la formation professionnelle des praticiens ou ceux relatifs au nombred’analyses génétiques réalisées par le laboratoire dans le cas de maladies génétiques rares).Aussi, seuls les éléments d’appréciation de la demande seront établis par la commission.

Lorsque la commission émet, sur une demande, "un avis favorable sous réserve, la DRASSdoit s'assurer que le laboratoire ou le(s) praticien(s) concerné(s) remplit bien la conditionrequise, pour délivrer l'autorisation au laboratoire et/ou l'agrément au(x) praticien(s). En casde refus, le laboratoire d’analyse doit présenter une nouvelle demande .

Dans la mesure où un dossier appelle des demandes d’informations complémentaires, celles-ci sont notifiées aux praticiens ou aux laboratoires concernés via les DRASS.

1.4.2.2. Principes d’attribution des dossiers

Tous les membres de la commission, y compris les membres de droit, acceptent de rapporterdes dossiers de demande d’autorisation de laboratoires et d’agrément de praticiens, dans lalimite de leurs disponibilités et de leurs compétences en matière d’examens descaractéristiques génétiques.

1.4.2.3. Constitution d’un plan-type d’instruction des demandes

Afin de faciliter la tâche des rapporteurs dans l’instruction des dossiers de demandesd’autorisation et d’agrément dont ils sont chargés, la Commission a élaboré un plan-typed’instruction des demandes qui rappelle les points essentiels à examiner (annexe 2).

1 entre temps, la loi du 17/03/2002 relative aux droits des malades est venue insérer un article L. 14 qui prévoitque les membres des commissions rattachées auprès du ministère de la santé sont tenus en outre de faire unedéclaraction de conflit d’intérêt

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2. CADRE JURIDIQUE APPLICABLE A LA PRATIQUE DES EXAMENS DESCARACTERISTIQUES GENETIQUES A DES FINS MEDICALES

Ce cadre est principalement défini par le décret n° 2000-570 du 23 juin 2000 codifié auxarticles R. 1131-1 et suivants du code de la santé publique. Deux arrêtés complètent cedécret : l’un qui porte sur les équipements des laboratoires, et l’autre qui indique la liste desanalyses entrant dans le champ d’application du décret. De plus, la circulaire DGS n°2000/597 du 11 décembre 2000 a accompagné la parution de cestextes pour préciser les modalités d’instruction des demandes d’autorisation des laboratoireset d’agrément des praticiens sous la responsabilité desquels sont pratiqués les examens descaractéristiques génétiques.

Les membres de la commission ont participé avec la DGS à l’élaboration de ces différentstextes.

2.1. Liste des équipements nécessaires à la réalisation des examens des caractéristiquesgénétiques d’une personne à des fins médicales par les laboratoires d’analyses debiologie médicale - article R.1131-2 –arrêté du 11 décembre 2000)

2.1.1. Elaboration de la liste

La commission a contribué à la définition de la liste des équipements nécessaires, en premierlieu, à la réalisation d’analyses de cytogénétique puis du matériel nécessaire à l’exécution desautres analyses entrant dans le champ du décret.

La commission a inclus dans cette liste les équipements permettant aux laboratoires deremplir les conditions de sécurité et de confidentialité de l’archivage des documents prévu àl’article R. 1131-15. Elle a également admis que les équipements relevant d’un plateautechnique commun peuvent être mentionnés dans les demandes d’autorisation et pris encompte.

2.1.2. Contenu de l’arrêté du 11 décembre 2000 fixant la liste des équipements deslaboratoires d’analyses de biologie médicale nécessaires à la réalisation desexamens des caractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales

La liste des équipements nécessaires est arrêtée comme suit :

a) pour les analyses de cytogénétique :

- un dispositif permettant la mise en culture et la manipulation des cellules dans desconditions de sécurité microbiologique,

- un incubateur adapté à la culture des cellules,- un dispositif permettant la réalisation de différents marquages en bandes des

chromosomes,- un dispositif permettant l’hybridation d’acides nucléiques,- un dispositif permettant la photographie ou l’acquisition d’images en microscopie optique

classique,- un dispositif permettant l’acquisition et le traitement d’images en microscopie de

fluorescence,- un congélateur à – 20°C.

Ces dispositifs peuvent être inclus dans des automates prévus à cet effet.

12

b) pour les analyses de génétique moléculaire :

- un dispositif permettant l’extraction et le dosage d’acides nucléiques,- un dispositif d’électrophorèse permettant l’étude qualitative d’acides nucléiques,- un dispositif permettant l’amplification d’acides nucléiques,- un dispositif permettant l’analyse ou la détermination de la séquence nucléotidique

d’acides nucléiques,- un congélateur à – 20°C.

Par ailleurs, pour les laboratoires qui réalisent des analyses de génétique moléculaire faisantappel à une technique d’hybridation, un dispositif permettant l’hybridation d’acidesnucléiques est nécessaire.

Ces dispositifs peuvent être inclus dans des automates prévus à cet effet.

2.2. Liste des analyses de biologie médicale entrant dans le champ du décret du 23 juin2000 ayant pour objet de détecter les anomalies génétiques impliquées dansl’apparition éventuelle de maladies recherchées chez les personnesasymptomatiques (cf. le 2ème alinéa de l’article R. 1131-2), en plus des examens decytogénétique et de génétique moléculaire

2.2.1. Elaboration de la liste

L’établissement de cette liste a suscité plusieurs observations de la part de la commission.L’ensemble des analyses faisant appel à la cytogénétique et à la génétique moléculaire entredans le champ d’application du décret, selon ses termes, que les personnes concernéesprésentent ou non des symptômes d’une maladie génétique. La liste à établir ne concernaitdonc pas ces types d’examens (annexe 3).

En revanche, des analyses faisant appel à d’autres techniques peuvent être utilisées pourl’examen des caractéristiques génétiques, et le décret a prévu pour celles-ci des modalitésd’encadrement particulières :

a) une liste limitative doit en être fixée par arrêté après consultation de la Commission

b) les analyses figurant sur cette liste n’entrent dans le champ du décret que pour autantqu’elles concernent des personnes asymptomatiques.

Cependant, certaines analyses de pratique courante sont d’ores et déjà utilisées pour lediagnostic d’anomalies génétiques, comme l’électrophorèse de l’hémoglobine, qui permettentaussi de détecter des personnes asymptomatiques hétérozygotes pour la thalassémie ou ladrépanocytose. L’inclusion ou non de ce type d’analyses dans le champ d’application du décret a requis doncun examen attentif de la commission pour chacune d’entre elles. La choix de la commission aété d’intégrer uniquement à la liste celles des analyses qui renseignent de façon précise sur legénotype.

A contrario, les analyses visant à détecter des modifications acquises du génome somatiqueont été considérées hors le champ du décret, de même que les analyses histopathologique.

13

2.2.2. Contenu de l’arrêté du 11 décembre 2000 fixant la liste des analyses de biologiemédicale ayant pour objet de détecter les anomalies génétiques impliquées dansl’apparition éventuelle de la maladie recherchée pour les personnesasymptomatiques

Compte tenu des délais très courts impartis pour l’élaboration de cette liste, la commission aapprouvée une première liste très limitative d’analyses entrant dans le champ du décret. Cetteliste n’a pas vocation a être définitive. Mais ainsi, elle oblige les laboratoires et les praticienspratiquant ces analyses à déposer un dossier de demande d’autorisation et d’agrément.

La commission a arrêté la liste d’analyses suivantes :

- dosage d’alphagalactosidase,- dosage d’hypoxanthine phophoribosyl transférase (HPRT),- dosage d’iduronate sulfatase,- dosage de phosphoribosyl pyrophosphate synthétase (PRPS),- phénotypage de l’apolipoprotéine E4.

2.3. Circulaire DGS n°2000/597 du 11 décembre 2000 relative aux modalitésd’application du décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions deprescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d’unepersonne et de son identification par empreintes génétiques à des fins médicales

En collaboration étroite avec la DGS, la commission a contribué à l’élaboration de cettecirculaire et a dossier son avis sur la composition du dossier-type de demandes d’autorisationet d’agrément en suggérant notamment que :

- le dossier-type de demande (annexe 4) comporte un item sur les acquisitions de matérielenvisagées postérieurement à l’autorisation. De plus, le laboratoire doit décrire dans ledossier les équipements auxquels il a accès, même s’il ne les possède pas en son nompropre.

- Le bilan d’activité du laboratoire soit annexé au dossier de demande. Les analyses que lelaboratoire souhaite réaliser doivent y être mentionnées, au même titre que les analysesqui y sont déjà réalisées.

- le nombre de techniciens ayant reçu une formation spécifique pour effectuer les analysesde génétique soit précisé.

2.4. Délai d’instruction des demandes d’autorisation des laboratoires et d’agrément despraticiens

Le décret n°2001-532 du 20 juin 2001 relatif au régime des décisions implicites prises par lesautorités administratives relevant du ministère de l’emploi et de la solidarité et portantapplication des articles 21 et 22 de la loi n°2000-321 du 12 avril 2000 relative au droit descitoyens dans leurs relations avec les administrations est venu compléter, par ses articles 4 et5, respectivement les articles R. 1131-7 et R. 1131-11 du code de la santé publique et préciserainsi que le silence gardé par l’administration pendant plus de quatre mois sur la demanded’autorisation du laboratoire ou d’agrément des praticiens vaut décision de rejet.

Ainsi, il ne doit pas s’écouler plus de quatre mois entre le moment où le dossier est déclarécomplet par la DRASS et la décision du préfet de région, la commission devant rendre sonavis au préfet dans cet intervalle.

14

3. ANALYSE DES DEMANDES D’AUTORISATION DE LABORATOIRES ETD’AGREMENT DE PRATICIENS

A) Données générales

27 réunions se sont tenues (durant le mandat de 2000 à 2003) dont 23 consacréesparticulièrement à l’examen des dossiers de demande d’autorisation et d’agrément despraticiens. 307 laboratoires ont déposé un dossier de demande. Ces dossiers comportaient :

- une ou plusieurs demandes d’autorisation d’un même laboratoire selon les examensdemandés (analyses de cytogénétique incluant la cytogénétique moléculaire, analyses degénétique moléculaire, analyses listées par arrêté du 11 décembre 2000),

- une ou plusieurs demandes d’agrément de praticiens par laboratoire.

Sur ces 307 dossiers, 40 ont fait l’objet de plusieurs examens en commission :

- soit à l’occasion de nouvelles demandes (autorisation et/ou agrément) : 28 dossiers, - soit à l’occasion de modification : 1 dossier, - soit à l’occasion de demandes d’avis des DRASS sur des recours gracieux : 11 dossiers.

3.1. Analyse des dossiers des laboratoires demandeurs

3.1.1. Répartition par catégories d’établissements concernés des dossiers delaboratoires enregistrés

Sur les 307 dossiers reçus, 243 (soit 79 %) concernent les demandes de laboratoiresappartenant à des établissements publics de santé, 42 (soit 14 %) les demandes de laboratoiresd’analyses de biologie médicale privés, 19 (soit 6 %) des centres de lutte contre le cancer et 3(soit 1 %) de laboratoires appartenant à des EFS.

REPARTITION DES LABORATOIRES DEMANDEURS PAR CATEGORIE D'ETABLISSEMENTS

319

42

243

Laboratoires desétablissements publics desantéLaboratoires d'analyses debiologie médicale

CCLC

EFS

3.1.2. Proportion des laboratoires demandeurs par rapport au nombre des laboratoiresen France

Le nombre de laboratoires ayant demandé une autorisation (307) représente 6 % deslaboratoires (public/privé).1

1 (Source : nombre de laboratoires inscrits par l'Afssaps au contrôle national de qualité)

15

3.2. Analyse des avis émis par la commission

3.2.1. Nombre des avis

La commission a émis 1448 avis répartis comme suit :

- 391 avis sur l’autorisation des laboratoires,- 1057 vis sur l’agrément des praticiens

soit une moyenne de 17 avis par commission pour les autorisations des laboratoires et 45 avispar commission sur l’agrément des praticiens.

3.2.2. Répartition des avis

3.2.2.1. Répartition des avis par discipline

En cytogénétique, la commission a émis 389 avis se répartissant comme suit :

- 110 avis sur l’autorisation des laboratoires dont 91 avis favorables (soit 83%), 11 avisdéfavorables (soit 10 %) et 8 avis autres (soit 7 %),

- 279 avis sur l’agrément des praticiens dont 202 avis favorables (soit 72,5 %), 34 avisdéfavorables (soit 12 %) et 43 avis autres (soit 15,5 %).

En génétique moléculaire, la commission a émis 982 avis se répartissant comme suit : - 257 avis sur l’autorisation de laboratoires dont 189 avis favorables (soit 74 %), 45 avisdéfavorables (soit 17 %) et 23 avis autres (soit 9 %) Sur les 189 avis favorables, 66 avislimitent la pratique des examens de génétique moléculaire à certaines catégories d’analyses(soit 35 %).

- 725 avis sur l’agrément des praticiens dont 466 avis favorables (proportion 64 %), 164 avisdéfavorables (soit 23 %) et 95 avis autres (13 %). Sur les 466 avis favorables, 142 avislimitent la pratique des examens de génétique moléculaire à certaines catégories d’analyses(30 %).

Analyses listées par arrêté du 11 décembre 2000, la commission a émis 77 avis serépartissant comme suit :

- 24 avis sur l’autorisation des laboratoires dont 10 avis favorables (soit 42 %), 2 avisdéfavorables (soit 8 %) et 12 avis sans objet (soit 50 %).

- 53 avis sur l’agrément des praticiens dont 18 avis favorables (soit 34 %), 10 avisdéfavorables (soit 19 %) et 25 avis sans objet (soit 47 %).

3.2.2.2. Répartition géographique des avis

a) Avis sur l’autorisation des laboratoires

En ce qui concerne l’autorisation des laboratoires, les avis émis par la commission se ventilentde la manière suivante :

16

REPARTITION GEOGRAPHIQUE DES AVIS EMIS PAR LA COMMISSION

DANS LE CADRE DE L’AUTORISATION DES LABORATOIRES

Domaines concernés

Analyses decytogénétique

Analyses de génétiquemoléculaire

Analyses de génétiquemoléculaire limitées

Analyses listéesREGIONS

Fav. Déf. S/obj. Fav. Def S/obj. Fav. Def S/obj. Fav. Def S/obj.ALSACE 2 - 1 5 1 - - - - - - 1AQUITAINE 2 - 1 5 3 - 3 - - - - -

AUVERGNE 2 - - 2 1 - - - - - - -

BASSE-NORMANDIE 2 - - 2 5 1 2 - - - - 2

BOURGOGNE 1 - - 1 - - - - - - -

BRETAGNE 5* - - 5 - - - - - - - -

CENTRE 2 - - 1 - 2 - - - - -

CHAMPAGNE-ARDENNES 3 - - 3 2 2 2 - - - - 1

FRANCHE-COMTE 1 - - 2 1 - - - - - - -HAUTE-NORMANDIE 4 - 1 1 - 1 1 - - - - -

ILE-DE-France 25 6 1 50 14 8 32 - - 4 3

LANGUEDOC-ROUSSILLON 4 1 - 7 2 2 - - - 1 1 1

LIMOUSIN 1 1 - 1 2 1 3*** - - - - 1

LORRAINE 6 - - 6 2 - - - - 1 1 2

MIDI-PYRENEES 2 - - 3 1 1 - - 1 - -

NORD-PAS-DE-CALAIS 3 - 1 6 1 2 2 - - - - -

PAYS-DE-LOIRE 6** - - 5 1 - 2 - - - - -

PICARDIE 1 - - 1 - - - - - - - -

POITOU-CHARENTES 3 - 1 1 - 2 - - - - - -

PROVENCE-ALPES-COTED’AZUR

7 1 1 5 5 3 5 - - - - -

RHONE-ALPES 7 - 1 11 5 - 10 - - 3 - 1

GUADELOUPE - - - - - 1 - - - -

MARTINIQUE 1 2 - - - - - - - - -

REUNION 1 - - - - - - - - - -

TOTAL DES AVIS 91 11 8 123 45 23 66 0 10 2 12

*1 modification d’autorisation (changement de lieu)** sous réserve d’une autorisation d’ouverture*** dont 2 avis concernant le même laboratoire

17

Pour 66 des 189 laboratoires , la pratique des examens de génétique moléculaire est limitée àune ou plusieurs catégories d’analyses, soit à la demande explicite du laboratoire, soit du faitdu champ de compétence des laboratoires.

Domaine de limitation Nombre delaboratoires

Apolipoprotéine E4 : génotypage 1β-thalassémies 2Cytopathies mitochondriales 1Dyslipidémies 1Hémostase 33Hémostase et hémoglobinopathies 1Hémoglobinopathies et pharmacogénétique 1Hémoglobinopathies 2Hémochromatose 2Hémochromatose et trombophilie 1Hémostase, typage HLA et hémochromatose 1Hémostase et génotypage HLA 1Génotypage HLA réalisé dans le cadre de la recherche defacteurs génétiques de susceptibilité à des maladies

3

Génotypage HLA réalisé dans le cadre de la recherche defacteurs génétiques de susceptibilité à des maladies et audiagnostic de l’hémochromatose génétique de type I

3

Anomalies de la reproduction 1Infertilité 2Maladies thromboemboliques 1Métabolisme :

- maladies constitutionnelles du métabolisme

- maladies du métabolisme de la vitamine B12 et des

folates

- caractérisation des déficits constitutionnels en facteurde complément

1

1

1

Pharmacogénétique 1Pseudo-déficit de l’aryl-sulfatase A 1Granulomatose septique chronique 1Hyperaldostéronisme 1Mucoviscidose 1Anomalies de la glycosylation 1

TOTAL 66

Pour la moitié de ces laboratoires, la pratique des examens de génétique moléculaire estlimitée à l’hémostase. Il s’agit, principalement, de laboratoires spécialisés en hématologie.

18

b) Avis sur l’agrément de praticiens

REPARTITION GEOGRAPHIQUE DES AVIS EMIS PAR LA COMMISION EN VUE DE L’AGREMENT DE PRATICIENS

Domaines concernés

Analyses decytogénétique

Analyses de génétiquemoléculaire

Analyses de génétiquemoléculaire limitées

Analyses listéesREGIONS

Fav. Déf. S/obj. Fav. Def S/obj. Fav. Déf S/obj. Fav. Déf S/obj.ALSACE 4 5 11 8 4AQUITAINE 5 5 14 6 3

AUVERGNE 6 3 4

BASSE-NORMANDIE 3 3 9 2 4 3

BOURGOGNE 3 1

BRETAGNE 9 1 9 1 1

CENTRE 4 5 6 4

CHAMPAGNE-ARDENNES 7 2 5 3 12 8 2

FRANCHE-COMTE 3 3 2

HAUTE-NORMANDIE 8 2 1 2

ILE-DE-France 67 17 20 154 55 34 70 8 1 9

LANGUEDOC-ROUSSILLON 4 3 17 6 8 3 2 2 2

LIMOUSIN 3 2 2 4 3 4

LORRAINE 10 2 9 6 3 1 6 3

MIDI-PYRENEES 5 6 3 5 2 2 1

NORD-PAS-DE-CALAIS 5 1 2 15 15 3 6

PAYS-DE-LOIRE 13 3 11 2 2 3

PICARDIE 1 1 - -

POITOU-CHARENTES 5 1 1 1 1

PROVENCE-ALPES-COTED’AZUR

14 1 5 12 24 9 13

RHONE-ALPES 20 2 3 40 9 11 22 5 2

GUADELOUPE 1

MARTINIQUE 1 2

REUNION 2

TOTAL DES AVIS 202 34 43 324 164 95 142 18 10 25

19

Dans deux cas de figure, la commission a limité l’agrément des praticiens : d’une part,lorsqu’ils exercent au sein de laboratoires ayant une autorisation limitée, d’autre part lorsqueces praticiens justifient d’une expérience et de travaux scientifiques uniquement dans l’étudede facteurs impliqués dans des maladies très spécifiques.

B) Commentaires

3.3. Motivation des avis

3.3.1. Les avis défavorables

Les avis défavorables concernant l’autorisation des laboratoire sont le plus souventmotivés par :

- la non conformité des équipements par rapport à ceux exigés par l’arrêté du 11 décembre2000,

- l’insuffisance du volume d’activité annuel pour garantir la qualité des résultats,

- l’absence de praticien remplissant les conditions pour être agréé.

Cependant, la commission a rendu un avis défavorable sur l’autorisation d’un laboratoireconsidérant que l’activité était trop importante par rapport au nombre de praticiensdemandeurs de l’agrément. Cet avis a été assortie d’une remarque sur la nécessité del’agrément d’au moins 2 praticiens.

Les avis défavorables concernant l’agrément des praticiens sont le plus souvent fondéssur :

- l’insuffisance de formation, d’expérience et de travaux scientifiques du ou des praticien(s).

3.3.2. Les avis limités

Dans le domaine de la génétique moléculaire, la commission a émis des avis en vue de limiterdes autorisations de laboratoires et des agréments de praticiens à des catégories d’analysestrès précises. Ces avis ont concerné notamment les laboratoires spécialisés et les praticiensdont les travaux scientifiques et l’expérience portent uniquement sur une catégorie d’analyses

3.3.3 Les avis sans objet

La commission a prononcée des avis sans objet lorsqu’elle a constaté que les analyseseffectuées par les laboratoires demandeurs n’entraient pas dans le champ du décret ou sontréalisées dans le cadre de la recherche et non pas de diagnostic de pratique courante.

3.4. Les décisions préfectorales

Conformément à l’article R. 1131-11 du code de santé publique, les autorisations delaboratoires sont accordées par arrêté du préfet de région, après avis de la commissionconsultative nationale en matière d’examens des caractéristiques génétiques à des finsmédicales.

Conformément aux dispositions de la circulaire n° 2000-597 du 11 décembre 2000, une copiedes décisions notifiées aux intéressés doit être transmise, dans les 15 jours qui suivent la

20

signature, aux DDASS concernées et à la DGS – Bureau SD2B (secrétariat de la commission)ainsi qu’aux directeurs des agences régionales d'hospitalisation (ARH) pour les autorisationset les agréments concernant les établissements de santé.

264 arrêtés préfectoraux sont parvenus au secrétariat de la commission.

Leur analyse et les résultats d’une enquête réalisée auprès des régions n’ayant pas transmisleurs arrêtés, montrent que, dans leur ensemble, les décisions préfectorales ont suivi les avisde la commission. Cependant, quelques divergences sont à observer.

Ainsi, la DRASS Provence-Alpes-Côte-d’Azur n’a pas suivi 3 avis défavorables émis par lacommission : l’un concerne l’autorisation d’un laboratoire, les deux autres concernentl’agrément de praticiens. La DRASS justifie sa décision par une meilleure connaissance duterrain et des praticiens qui exercent au sein des laboratoires.

Enfin, la DRASS Ile-de-France n’a pas suivi 6 avis émis par la commission limitant lapratique des examens de génétique moléculaire. Une interprétation différente des textes de lapart de la DRASS est à l’origine de cette décision. Cependant, après concertation et avis de lacellule juridique, la DRASS Ile-de-France a rectifié 20 arrêtés préfectoraux sur les 26concernés.. Pour 6 laboratoires, la rectification n’a pas été faite.

3.5. Recours gracieux à l’encontre des décisions préfectorales

Onze recours gracieux ont été déposés auprès des DRASS concernées. Chacun d’eux a étésoumis à l’avis de la commission qui a, systématiquement, réexaminé les dossiers desdemandeurs. A chaque fois, la commission. Après réexamen des dossiers concernés avis,. lacommission a confirmé l’avis défavorable.

3.6. Analyse des autorisations des laboratoires et des agréments de praticiens

3.6.1. Autorisation des laboratoires (annexe 4)

3.6.1.1. Nombre des autorisations

Fin septembre 2003, 289 laboratoires étaient autorisés à pratiquer les examens descaractéristiques génétiques à des fins médicales. Il convient de signaler qu’un laboratoire aété autorisé malgré l’avis défavorable émis par la commission.

3.6.1.2. Répartition des laboratoires autorisés selon le statut public/privé

NOMBRE DE LABORATOIRES AUTORISES

Cytogénétique Génétique moléculaire Analyses listées

Public Privé Total Public Privé Total Public Privé Total

64 25 89 176 14* 190 10 0 10

• dont 1 laboratoire autorisé contre l’avis de la commission

21

3.6.1.3. Répartition des laboratoires autorisés par discipline, région et secteur

LABORATOIRES AUTORISES PAR REGION ET SECTEUR

SECTEUR PUBLIC SECTEUR PRIVEREGIONCytogénétique Génétique

moléculaireAnalyses

listéesCytogénétique Génétique

moléculaireAnalyses

listéesALSACE 2 5

AQUITAINE 1 6 1 2

AUVERGNE 1 2 1

BASSE-NORMANDIE 2 4

BOURGOGNE 1 1

BRETAGNE 2 3 2 2

CENTRE 2 3

CHAMPAGNE- ARDENNES

2 5 1

FRANCHE COMTE 1 2

HAUTE NORMANDIE 3 2 1

ILE-DE-FRABCE 20 79 4 5 3

LANGUEDOC-ROUSSILLON

3 7 1 1

LIMOUSIN 1 3

LORRAINE 2 4 1 4 2

MIDI PYRENEES 1 3 1 1 1

NORD-PAS-DECALAIS

2 8 1

PAYS DE LOIRE 4 7 1

PICARDIE 1 1

POITOU CHARENTE 1 1 2

PACA 5 9 2 2

RHONE ALPES 6 20 3 1 2

GUADELOUPE 1

MARTINIQUE 1

REUNION 1

TOTAL 64 176 10 25 14 0

22

3.6.1.4. Activité des laboratoires autorisés en 2001, tous secteurs confondus(activité calculée à partir des bilans d'activité 2001 fournis par les laboratoires)

le nombre d’examens réalisés en cytogénétique s’élève à environ 61000. le nombre d’examens réalisés en génétique moléculaire s’élève à environ 137 500. le nombre d’examens réalisés dans le cadre des analyses listées s’élève à environ 1300.

NOMBRE D’EXAMENS PRATIQUES

Cytogénétique Génétique moléculaire Analyses listéesREGION


ALSACE 1 546 1 546 3 707 3 707

AQUITAINE 533 533 2 410 2 410

AUVERGNE 278 674 952 132 132

BASSE-NORMANDIE 2 421 2 421 2 274 2 274

BOURGOGNE 681 681 1 040 1 040

BRETAGNE 1 523 600 2 123 7 451 190 7 641

CENTRE 150 150 1 482 1 482

CHAMPAGNE-ARDENNES 952 180 1 130 3 699 3 699

FRANCHE-COMTE 533 533

HAUTE- NORMANDIE 1 287 2 416 3 703 3 712 3 712

ILE-DE-France 10 580 9 100 19 680 53 656 12853 66 509 200

LANGUEDOC-ROUSSILLON 851 851 2 736 2 736 754

LIMOUSIN 360 360 1 320 1 320

LORRAINE 1 907 1486 3 393 6 172 250 3 422 50

MIDI-PYRENEES 1 141 490 1 631 2 439 30 2 469

NORD-PAS-DE-CALAIS 1 388 957 2 345 5 393 50 5 443

PAYS-DE-LOIRE 2 993 323 3 316 5 130 5 130

PICARDIE 432 432

POITOU-CHARENTE 102 102 1 600 1 600

PROVENCE-ALPES-COTE D’AZUR 3 963 2 262 6 225 5 926 5 926

RHONE-ALPES 4 236 4 944 9 180 7 156 5933 13 089 291

GUADELOUPE 285 285

MARTINIQUE 95 95

REUNION 506 506

TOTAL 37 625 23 432 61 057 118253 19 306 137559 12 95

23

Cependant, l'activité des laboratoires ne cesse de s'accroître du fait surtout du développementde la génétique moléculaire, discipline relativement récente. Les bilans d'activité deslaboratoires reçus depuis 2001 montre une augmentation importante du nombre des examenspratiqués.

3.6.1.5. Densité par région des laboratoires

DENSITE DES LABORATOIRES

Cytogénétique Génétique moléculaire Analyses listéesREGION POPULATION

Laboratoiresautorisés

Densité* Laboratoiresautorisés

Densité*

Laboratoiresautorisés

Densité*

ALSACE 1 746 916 2 873 458 5 349 383

AQUITAINE 2 923 097 2 1 461 548 8 365 387

AUVERGNE 1 310 157 2 655 078 2 655 078

BASSE-NORMANDIE 1 424 457 2 712 228 4 355 114

BOURGOGNE 1 611 664 1 1 611 664 1 1 611 664

BRETAGNE 2 919 704 4 729 926 5 583 941

CENTRE 2 449 244 2 1 224 622 3 816 415

CHAMPAGNE-ARDENNES

1 342 510 3 447 503 5 268 502

FRANCHE-COMTE 1 119 644 1 1 119 644 2 559 822

HAUTE-NORMANDIE

1 786 726 4 446 681 2 893 363

ILE-DE-FRANCE 10 978 789 25 439 151 82 133 388 4 2 744997

LANGUEDOC-ROUSSILLON

2 313 683 4 578 420 7 330 0526 1 2 313683

LIMOUSIN 711 155 1 711 155 3 237 052

LORRAINE 2 312 564 6 385 427 6 385 427 1 2 312564

MIDI PYRENEES 2 547 292 2 1 273 646 4 636 823 1 2 547292

NORD-PAS-DE-CALAIS

4 005 066 3 1 335 022 8 500 633

PAYS-DE-LOIRE 3 242 403 5 648 480 7 463 200

PICARDIE 1 862 800 1 1 862 800 1 1 862 80

POITOU-CHARENTES

1 646 541 3 548 847 1 1 646 541

PROVENCE-ALPES-COTE D'AZUR

4 564 182 7 652 026 11 414 927

RHONE-ALPES 5 677 204 7 811 049 21 270 347 3 1 892401

GUADELOUPE 422 496 - - 1 422 496

MARTINIQUE 381 427 1 381 427 - -

REUNION 706 300 1 706 300 - -

TOTAL 60 712 321 89 682 161 189 321 229 10 6 071232

24

Ce tableau montre des disparités importantes entre les régions. Cependant, les prélèvements destinés àl’étude génétique circulent facilement d'une région à l'autre. Actuellement, aucun laboratoire ne couvre lechamp de la génétique médicale dans son intégralité. Beaucoup de prélèvements sont adressés à deslaboratoires nationaux ou régionaux de référence.

3.6.2. Agrément des praticiens

3.6.2.1. Nombre de praticiens agréés

Fin octobre 2003, on comptait 653 praticiens agréés en France et départements d’Outre Mer.

3.6.2.2. Répartition des praticiens agréés selon le statut public/privé

NOMBRE DE PRATICIENS AGREES

Cytogénétique Génétique moléculaire Analyses listées


152 41 193 419 23 442 18-

18

3.6.2.3. Répartition des praticiens par région et secteur

PRATICIENS AGREES PAR REGION ET PAR SECTEUR

SECTEUR PUBLIC SECTEUR PRIVEREGION

Cytogénétique Génétiquemoléculaire

Analyseslistées

Cytogénétique Génétiquemoléculaire

Analyses listées

ALSACE 4 11AQUITAINE 2 16 3 2AUVERGNE 4 3 2BASSE-NORMANDIE 3 7BOURGOGNE 3 1BRETAGNE 4 7 3 2CENTRE 4 8CHAMPAGNE-ARDENNES 5 8 2FRANCHE COMTE 3 3HAUTE NORMANDIE 7 4 1ILE-DE-FRANCE 51 200 8 10 11LANGUEDOC-ROUSSILLON 4 20 2 1LIMOUSIN 3 5LORRAINE 5 9 1 5 3MIDI PYRENEES 3 6 2 2 1NORD-PAS-DE-CALAIS 3 21 2PAYS DE LOIRE 9 14 2PICARDIE 1 1POITOU CHARENTE 2 1 3PROVENCE-ALPES-COTE-D'AZUR

12 24 2 1

RHONE ALPES 17 49 5 3 3GUADELOUPE 1MARTINIQUE 1REUNION 2

TOTAL 152 419 18 41 23

25

3.6.2.4. Densité par région des praticiens agréés

DENSITE PAR PRATICIENS AGREES

Cytogénétique Génétique moléculaire ANALYSES LISTEES

Région Population

Praticiensagréés

Densité* Praticiensagréés

Densité* Praticiensagréés

Densité*

ALSACE 1 746 916 4 436 729 11 158 811AQUITAINE 2 923 097 5 584 619 18 162 395AUVERGNE 1 310 157 6 218 359 3 436 719BASSE-NORMANDIE

1 424 457 3 474 819 7 203 494

BOURGOGNE 1 611 664 3 537 221 1 1611 664BRETAGNE 2 919 704 7 417 101 9 324 412CENTRE 2 449 244 4 312 311 8 306 155CHAMPAGNE-ARDENNES

1 342 510 7 191 787 8 167 814

FRANCHE-COMTE

1 119 644 3 373 214 3 373 215

HAUTE-NORMANDIE

1 786 726 8 223 341 4 446 681

ILE-DE-France 10 978 789 61 179 980 211 52 032 8 1372 349LANGUEDOC-ROUSSILLON

2 313 683 5 462 737 20 115 684 2 1156 841

LIMOUSIN 711 155 3 237 052 5 142 231LORRAINE 2 312 564 10 23 256 12 192 714 1 2312 564MIDI PYRENEES 2 547 292 5 509 458 7 363 899 2 1273 646NORD-PAS-DE-CALAIS

4 005 066 5 801 013 21 190 717

PAYS-DE-LOIRE 3 242 403 11 294 764 14 231 600PICARDIE 1 862 800 1 1862800 1 1862 800POITOU-CHARENTES

1 646 541 5 329 308 1 1646 541

PROVENCE-ALPES-COTED'AZUR

4 564 182 14 326 013 25 182 567

RHONE-ALPES 5 677 204 20 283 860 52 109 777 5 1135 441GUADELOUPE 422 496 - 1 422 496MARTINIQUE 381 427 1 381 427REUNION 706 300 2 353 150TOTAL 60 712 321 193 314 572 442 137 358 18 3372 907

Ce tableau montre que la densité par praticien dans le domaine de la cytogénétique est plus du doubleque celle dans le domaine de la génétique moléculaire. Cette disparité a pour origine un manque depraticiens exerçant en cytogénétique.

26

4. EQUIPES PLURIDISCIPLINAIRES

Les modalités de déclaration des équipes pluridisciplinaires auxquelles doivent appartenir lesmédecins qui prescrivent des examens des caractéristiques génétiques pour les personnesasymptomatiques présentant des antécédents familiaux sont fixés par l'arrêté du 2 mai 2001.

4.1. Nombre d’équipes pluridisciplinaires déclarées

La Direction Générale de la santé a reçu et enregistré 199 déclarations d’équipespluridisciplinaires prescrivant des examens des caractéristiques génétiques.

4.2. Répartition des équipes pluridisciplinaires par domaine

2810 11

27

36

1511

55

CARDIOLOGIE

ENDOCRINOLOGIE ETMETABOLISME GENETIQUE

SANG - VAISSEAUX

CYTOGENETIQUE

HEMOCHROMATOSE-MUCOVISCIDOSENEUROGENETIQUE

ONCOGENETIQUE

4.3. Répartition des équipes pluridisciplinaires par région et par domaine

NOMBRE D'EQUIPES PLURIDISCIPLINAIRES PAR REGION ET DOMAINE

REGIONCardio-

logie Endocrinologie

Métabolisme GénétiqueSang

VaisseauxCyto-

génétiqueHémochromatoseMucoviscidose

Neuro-génétique

Onco-génétique

ALSACE 2 1 2 2AQUITAINE 1 1 1 1 1AUVERGNE 1BOURGOGNE 1 1BRETAGNE 1 2 1 1 2CENTRECHAMPAGNE-ARDENNES 2 1 2CORSEFRANCHE-COMTE 1ILE-DE-France 3 9 14 15 5 3 9 16LANGUEDOC-ROUSSILLON

2 1 3 2 3 2 2

LIMOUSIN 1 1LORRAINE 1 1MIDI-PYRENEES 1 1 1 5NORD-PAS-DE-CALAIS 1 1 2 2 2 2BASSE-NORMANDIE 1 2 3 2HAUTE-NORMANDIE 1 2PAYS-DE-LOIRE 1 1 2 1 1 4PICARDIE 1POITOU-CHARENTES 1 2 1 1 2PROVENCE-ALPES-COTE-D'AZUR

1 2 1 1 5

RHONE-ALPES 2 1 5 1 2 4

27

4.4. Synthèse portant sur l’organisation des équipes pluridisciplinaires

A partir des déclarations des équipes pluridisciplinaires dans le domaine de la neurologie et del’oncologie, la DGS a réalisé une synthèse portant sur leur organisation.

Suite à ce travail, la commission a souhaité disposer d’une synthèse générale portant surl’organisation de toutes les équipes pluridisciplinaires qui se sont déclarées ainsi que d’unecartographie de ces équipes pluridisciplinaires déclarées.

4.4.1. Synthèse portant sur l’organisation des équipes pluridisciplinaires prescrivantdes examens des caractéristiques génétiques à des fins médicales pour despathologies neurologiques

Cette synthèse est basée sur l’étude de trente dossiers de déclaration qui font état d’uneactivité de neurogénétique.

Il a semblé intéressant, en ce qui concerne la prise en charge médicale des patients pourl’examen de leurs caractéristiques génétiques, d'étudier spécifiquement cinq aspects : le typed’établissement concerné, la composition des équipes pluridisciplinaires, les protocoles deprise en charge mis en place et enfin le suivi du patient et le contexte de prescription desexamens

A. Le type d’établissement

Actuellement, les consultations pluridisciplinaires ont été, pour la majeure partie, constituéesau sein d’établissements publics de santé. En effet, sur trente dossiers examinés, seulementdeux concernent une équipe œuvrant au sein d’un établissement privé de santé.

B. Descriptif des équipes pluridisciplinaires

L’équipe pluridisciplinaire a été considérée ici selon trois critères principaux : la taille del’équipe, les compétences des différents acteurs qui la composent et la pluridisciplinaritéreprésentée au sein de celle-ci.

1. La taille des équipes

La quasi totalité des équipes est composée d’au moins cinq personnes, seule une équipedéclare un effectif de trois personnes. Pour la plupart, ces équipes comprennent entre cinq etdix membres et pour le reste, l’effectif peut atteindre jusqu’à trente personnes.

2. Les compétences du personnel

Les qualifications des professionnels engagés dans les équipes pluridisciplinaires ont étéanalysées en considérant les généticiens d’une part et les médecins spécialistes despathologies testées d’autre part.

Chacune des équipes pluridisciplinaires qui ont été étudiées ici comporte au moins unepersonne compétente en génétique. Cependant, seules 25 équipes possèdent un médecinspécialiste qualifié en génétique médicale (DESC, DES ou équivalence). Pour les autres, lapersonne dite compétente en génétique est généralement médecin compétent qualifié engénétique médicale ou titulaire d’un DEA de génétique.

En ce qui concerne les médecins spécialistes des pathologies testées, le constat est le suivant :90% des équipes comportent au moins un médecin spécialiste, à savoir dans ce cas un

28

neurologue, mais ceci signifie aussi que 10% des équipes prennent en charge et prescriventdes examens des caractéristiques génétiques en rapport avec la neurologie sans disposer d’unmédecin spécialiste en neurologie.

3. Pluridisciplinarité de l’équipe

Les équipes sont, pour la plupart, composées de généticiens, de neurologues, de médecinsqualifiés dans d’autres spécialités, mais aussi de personnes qualifiées dans d’autresdisciplines.

Il est remarquable que 28 équipes sur 30 présentent une personne assurant la prise en chargepsychologique des patients ; cette personne pouvant être psychiatre ou psychologue. Lamoitié des équipes est composée d’ailleurs à la fois de psychiatres et de psychologues. Pour lereste, un tiers d’entre elles ne comprend que des psychologues. Le rôle de ces professionnelsconsiste alors dans l’évaluation psychologique des patients ou dans la prise en charge deceux-ci avant et après la réalisation d’un examen génétique.

Un tiers des équipes étudiées présente parmi elle une assistante sociale dont le rôle estl’évaluation avec le patient des impacts socio-professionnels et familiaux que peuventengendrer la réalisation et les résultats d’un tel examen.

C. Prescription des examens visés

On a cherché ici à déterminer dans un premier temps quel était le médecin prescripteur et dansun second temps à savoir quand a lieu la prescription dans le protocole de prise en charge dupatient.

1. La qualité du prescripteur

Les conditions de prescription des examens des caractéristiques génétiques sont assezdiverses. Généralement, la prescription est réalisée par le généticien ou par le neurologue.Parfois, le médecin prescripteur peut même être un médecin d’une toute autre spécialité. Il està noter que dans 10% des équipes, la décision de prescrire ou non un examen à un patientdonné est prise lors d’une réunion de concertation rassemblant tous les membres de l’équipe,chacun d’entre eux ayant reçu au préalable le patient en consultation.

2. Nombre de consultations avant prescription

Le nombre de consultations qui ont lieu avant la prescription de l’examen des caractéristiquesgénétiques dépend bien souvent du critère de gravité de la maladie, cependant quelqueséquipes ont déclaré un protocole type applicable à toutes les pathologies. La majorité (12équipes) impose trois à quatre consultations avant la prescription d’examens révélant desprédispositions à des maladies neurologiques. Un tiers des équipes ne prévoit qu’une ou deuxconsultations avant la prescription. Et enfin 7 équipes imposent cinq à sept consultationsavant la prescription des examens visés ; il est important de noter que ce cas précis s’appliqueà des pathologies sévères telles que la chorée de Huntington.

D. Les protocoles de prise en charge

Les protocoles de prise en charge restent très divers et varient selon les équipes, lesprédispositions recherchées et les patients. Un premier constat est que 25 équipes sur 30 ontadopté des protocoles spécifiques pour les pathologies concernant la neurologie et 5 d’entreelles proposent le même protocole pour le dépistage de maladies neurologiques et pour celuides autres pathologies. Certaines équipes différencient même au sein des pathologies

29

neurologiques, différentes classes de pathologies (à révélation précoce/tardive ; à diagnosticsévère/moins sévère…) pour lesquelles des protocoles spécifiques de prise en chargedifférents sont adoptés.

Certaines équipes suivent des protocoles types proposés par des sociétés savantes ou desassociations de malades.

Si l’on s’intéresse au parcours du patient, il est possible de dégager un schéma type de priseen charge pour le dépistage des pathologies neurologiques qui est le suivant :

- Les deux premières consultations sont réalisées comme suit :

- soit la première par le neurologue et la deuxième par le généticien- soit la première par le généticien et la deuxième par le neurologue

- la troisième consultation a lieu soit avec le psychiatre ou avec le psychologue, voir danscertains cas, avec l’assistante sociale

- lors de la quatrième consultation, la prescription est faite par le neurologue ou par legénéticien

- le résultat est bien entendu rendu par le prescripteur

Les variations observées par rapport à ce schéma type concernent surtout le temps deréflexion laissé au patient ou la prise en charge psychologique de celui-ci.

Seulement 13 équipes sur 30 font état de la nécessité de laisser au patient un temps deréflexion avant la prescription de l’examen. Ce temps de réflexion est très variable selon leséquipes ; de quelques jours pour 2 équipes à quelques semaines (4 équipes), voire encore àquelques mois (5 équipes).

Deux tiers des équipes imposent une prise en charge psychologique au sein de leur protocolemais l’importance de celle-ci varie beaucoup ; certains protocoles comprennent une réelleprise en charge psychologique du patient avec des consultations sur une durée déterminéealors que d’autres se contentent d’une évaluation psychologique du patient. 5 équipes neprévoient aucune prise en charge psychologique obligatoire et les 6 dernières rendent celle-cifacultative mais accessible si le patient en fait le souhait.

E. Suivi du patient

Dans presque la moitié des cas étudiés, le protocole prévoit le suivi du patient par lesmédecins spécialistes en neurologie, les psychiatres ou psychologues et imposent desconsultations à des intervalles de temps prédéterminés après l’annonce du résultat. Danscertains cas, un suivi du patient est prévu sur une période d’un an même lorsque celui-ci neprésente pas les prédispositions à la maladie pour laquelle on a réalisé l’examen de sescaractéristiques génétiques.

Un suivi type concernant une maladie à diagnostic sévère ou révélation tardive propose desconsultations quinze jours, un mois, six mois, un an après l’annonce du résultat.

4.4.2. Synthèse chiffrée portant sur l’organisation des équipes pluridisciplinairesprescrivant des examens des caractéristiques génétiques à des fins médicalespour des pathologies oncologiques

Cette synthèse est basée sur l’étude de trente cinq dossiers de déclaration qui font état d’uneactivité d’oncogénétique et nous renseigne spécifiquement sur cinq aspects : le typed’établissement concerné, la composition des équipes pluridisciplinaires, la collaboration

30

éventuelle avec d’autres équipes, les protocoles de prise en charge mis en œuvre et le contextede prescription des examens.

A. Le type d’établissement

En ce qui concerne les consultations d’oncogénétique, les équipes pluridisciplinaires se sontconstituées au sein de différentes structures : elles se répartissent également au sein de centresde lutte contre le cancer (16 équipes) et au sein d’établissements publics de santé (17équipes). Seulement deux établissements privés de santé ont déclaré avoir une équipe encharge de l’oncogénétique.

B. Descriptif des équipes pluridisciplinaires

1. La taille des équipes

La moitié des équipes est composée de moins de cinq personnes, un quart de six à dixpersonnes et le dernier quart de plus de dix personnes. Il apparaît ici que les équipesd’oncogénétique sont généralement bien plus petites que celles de neurogénétique étudiéesauparavant. Cependant, la réduction de la taille des équipes pluridisciplinaires enoncogénétique s’explique en partie par l’existence d’une plus importante collaboration entreles différentes équipes.

2. Pluridisciplinarité de l’équipe

Différentes disciplines sont représentées au sein des équipes pluridisciplinaires ; ce sontessentiellement des généticiens, des oncologues, différents médecins spécialistes d’organes etdes personnes qualifiées en psychologie.

D i f f é r e n t e s d i s c i p l i n e s r e p r é s e n t é e s a u s e i n d e l ' é q u i p e

8 0 7 78 6

3 1

101 02 03 04 05 06 07 08 09 0

1 0 0

géné

ticie

n

onco

logu

e

méd

ecin

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ial..

.

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iale

D i s c i p l i n e s

Nom

bre

d'éq

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s (%

)

Les acteurs principaux de ces équipes semblent être les généticiens (présents dans 80 % desconsultations) et les oncologues (présents dans 86 % des consultations) ou même danscertains cas, les oncogénéticiens. Cependant, 20 % des équipes pluridisciplinairesd’oncogénétique fonctionnent sans avoir aucune personne compétente en génétique et demême, près de 15 % d’entre elles œuvrent sans médecins compétents en oncologie.

Si l’on s’intéresse à la présence de médecins spécialistes des organes au sein de ces équipes, ilest remarquable qu’un peu plus de 20 % de ces équipes ne présentent pas de médecinsspécialistes compétents pour les différentes pathologies testées.

En ce qui concerne la prise en charge psychologique des patients, la quasi-totalité des équipes,soit 31 sur 35, assure cette prise en charge. Les professionnels sont alors des psychiatres ou

31

des psychologues. Pour la moitié des équipes, le soutien psychologique est assuré uniquementpar des psychologues ; les autres équipes comprennent uniquement des psychiatres (17 %) oudes psychiatres et des psychologues (23 %). Il reste cependant 10% des équipes qui n’offrentaucune prise en charge psychologique et n'ont recours à aucune personne compétente enpsychologie.. Le rôle de ces professionnels au sein de l’équipe consiste dans l’évaluationpsychologique des patients ou dans la prise en charge de ceux-ci avant et après la réalisationd’un examen génétique.

Seule une des équipes étudiées présente parmi elle une assistante sociale ; ce qui diffèrefortement de l’étude précédente dans laquelle un tiers des équipes de neurogénétiquecomprenait une assistance sociale.

3. Les compétences du personnel

Les qualifications des professionnels engagés dans les équipes pluridisciplinaires ont étéanalysées en considérant les généticiens d’une part et les oncologues d’autre part.

80% des équipes pluridisciplinaires qui ont été déclarées comportent au moins une personnecompétente en génétique. Cependant, seules 30% des équipes font appel à un médecinspécialiste qualifié ou compétent qualifié en génétique médicale. En ce qui concerne les médecins oncologues, 86% des équipes œuvrent avec au moins unmédecin ayant des compétences en oncologie. Il reste que 66% des équipes comportent unmédecin spécialiste qualifié ou compétent qualifié en oncologie ou en cancérologie ou unmédecin spécialiste des CLCC.

C. Collaboration avec d’autres équipes

Comme il a été dit précédemment, les équipes d’oncogénétique sont de taille réduite encomparaison des équipes pluridisciplinaires d’autres spécialités. Ceci est toutefois explicablepar l’importance des collaborations existantes entre équipes et qui se traduisent bien souventpar la naissance de réseaux. En effet, de nombreuses équipes déclarent travailler en réseaux.

Dans un tiers des cas, la collaboration se fait avec des équipes internes à l’établissement. Pourun autre tiers, les collaborations sont établies avec des équipes appartenant à d’autresétablissements de santé que celui au sein duquel œuvre l’équipe. Et enfin, le dernier tiers deséquipes collabore avec des équipes à la fois internes et externes.

La collaboration se déroule à plusieurs niveaux et engage bien souvent des médecinsspécialistes des organes. Elle entre en jeu avant la prescription de l’examen génétique, pourune vérification d’indication du test ou encore après la réalisation de l’examen, pour le suividu patient.

D. Les protocoles de prise en charge

Les protocoles de prise en charge suivis par les équipes pluridisciplinaires d’oncogénétiquesemblent relativement simples et assez standardisés. En effet, de nombreuses équipesdéclarent pour leur protocole, s’appuyer sur des recommandations émises par des groupesd’experts et sur des consensus nationaux et internationaux (groupe Génétique et Cancer,l’expertise collective INSERM-FNCLCC…).

La majorité des équipes, soit environ 70 %, propose un protocole type et adaptable à toutes lespathologies cancéreuses testées (par exemple, la prise en charge d’un patient souhaitant sefaire dépister pour le cancer du colon est identique à celle d’un autre patient venant pour un

32

syndrome de Li Fraumeni). Les autres équipes ont fait le choix de proposer des protocoles deprise en charge spécifiques et différents selon les maladies cancéreuses testées.

Le parcours du patient avant la prescription de l’examen génétique est assez variable d’uneéquipe à l’autre. Dans les différentes situations rencontrées, il est très courant que le patientait vu avant la prescription de son examen génétique, au moins le généticien et le médecinoncologue ou le médecin oncogénéticien.

De grandes variations sont observables en ce qui concerne le temps de réflexion laissé aupatient entre l’instant où l’information lui a été transmise et celui de la réalisation de l’examende ses caractéristiques génétiques. Près de la moitié des équipes pluridisciplinaires prévoitdans leur protocole un temps de réflexion pour le patient, celui-ci permet en effet à l’équipede s’assurer de la volonté du patient de réaliser ce test.

Lorsqu’il existe, le temps de réflexion est très variable, il s’étend de quelques jours à plusieursmois. La majeure partie des équipes accorde un délai de réflexion allant de trois à sixsemaines. Quatre équipes exigent un délai de quelques jours et deux autres imposent un délaide réflexion allant de trois à six mois.

Un dernier aspect important du protocole de prise en charge du patient est l’existence ou nond’une prise en charge psychologique pour le patient. 75 % des équipes déclarées ici offrent lapossibilité d’une telle prise en charge. Dans certains cas (12 équipes), le patient doitobligatoirement assister à une consultation avant la prescription d’un examen génétique. Uneautre partie des équipes (14 équipes), ne donne aucun caractère obligatoire à ces consultationsmais propose au patient cette aide facultative disponible au sein de l’équipe.

E. Prescription des examens génétiques

Il a semblé important dans un premier temps, de connaître la qualité du médecin prescripteuret dans un second temps d’estimer à quel moment du protocole de prise en charge du patient,la prescription était réalisée.

1. La qualité du prescripteur

Q u a l i t é d u p r e s c r ip t e u r d e s e x a m e n s

o n c o lo g u e2 0 %

g é n é t ic ie n1 7 %

o n c o lo g u e o u g é n é t ic ie n3 2 %

n o n in d iq u é1 7 %

m é d e c in s p é c ia l is te d 'o r g a n e

1 4 %

La prescription pour les équipes d’oncogénétique apparaît assez homogène. Pour 75 %des équipes, elle se répartit également entre les généticiens et les oncologues. Septéquipes ont déclaré l’oncologue comme médecin prescripteur, six équipes legénéticien et enfin 11 équipes ont désigné indifféremment le généticien ou l’oncologuecomme prescripteur des examens. Seules 14 % des équipes laissent la prescription desexamens au médecin spécialiste d’organe.

33

2. Le nombre de consultations avant prescription

Le nombre de consultations imposées au patient avant la prescription de l’examen de sescaractéristiques génétiques varie de façon significative selon les différentes équipes. Lamajeure partie des équipes (57 %), préconise deux à trois consultations avant la prescriptiondes tests. Cinq équipes permettent la prescription des examens après seulement uneconsultation et à l’inverse, six équipes imposent au moins trois consultations pour laprescription. Il est à noter que le nombre de consultations nécessaires à la prescription d’unexamen des caractéristiques génétiques est bien inférieur dans son ensemble à celui rencontrédans les protocole de prise en charge des dépistages des maladies neurogénétiques.

34

5. AUDITIONS ET THEMES GENERAUX ABORDES

Dans le cadre de ses missions, la commission a procédé à des auditions depersonnalités et a abordé des thèmes généraux ici relatés.

5.1. Auditions

5.1.1. Audition du 25 janvier 2002 de Mme Françoise Clerget-Darpoux, directeur del'unité INSERM U535 - hôpital Paul Brousse - sur la place du phénotypage et dugénotypage de l’apolipoprotéine E4 dans le diagnostic de la maladied’Alzheimer

L’intérêt du phénotypage et du génotypage de l’apolipoprotéine E4 dans le diagnostic de lamaladie d’Alzheimer a été évoqué à plusieurs reprises à l’occasion de l’examen de dossiers.La commission a souhaité interroger Mme Françoise Clerget-Darpoux sur cette question.

Dans son intervention, Mme F. Clerget-Darpoux, fait référence à une enquête réalisée parl’INSERM sur ce sujet de 1992 à 1996.

Cette enquête portait sur 417 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et plus de 1 000témoins appariés sur le sexe et l’âge. Son but était de chercher à quantifier les risques relatifsassociés à la présence de l’allèle E4 dans l’apparition de la maladie. Il s’est avéré que 46 %des malades n’étaient pas porteurs de l’haplotype E4, considéré comme le plus défavorable

Mme F. Clerget-Darpoux conclut que ces résultats n’apportent pas d’éléments suffisants pourdéterminer le lien entre la présence de l’apoliprotéine E4 et la maladie d’Alzheimer. La valeurprédictive positive est trop faible pour présenter une aide quelconque tant pour évaluer lerisque de maladie que pour faire son diagnostic.

Mme Françoise Clerget-Darpoux confirme donc que le génotypage et le phénotypage n’ontaucun intérêt diagnostique en ce qui concerne la maladie d’Alzheimer.

5.1.2. Audition du 5 avril 2002 de M. le Pr. P. Jonveaux, président de l'Association descytogénéticiens de langue française (ACLF), sur les bonnes pratiques encytogénétique

M. le Pr. Jonveaux présente le guide de bonnes pratiques en cytogénétique élaboré parl’ACLF, association qui regroupe tous les cytogénéticiens pratiquant en France. Ce guideregroupe des recommandations partagées par l’ensemble des cytogénéticiens <http:/www.igh.cnrs.fr/project/eACLF/ > section intranet ACLF. Son objectif estd’apporter une aide à la prise en charge du patient. C’est un document modulable qui seraactualisé en fonction des améliorations techniques réalisées.

La commission a discuté de l’intérêt de conférer un caractère opposable à ce document en luidonnant par exemple une existence réglementaire (publication sous forme d’arrêté). A cestade, elle a préconisé un rapprochement avec l’ANAES, chargée d’émettre desrecommandations de bonnes pratiques dans le domaine médical.

5.1.3. Audition du 5 avril 2002de M. le Pr. Cornélis, secrétaire de la Société Françaisede la Génétique Humaine, sur le champ des examens des caractéristiquesgénétiques

M. le Pr. Cornélis présente les difficultés à déterminer le champ des investigations permettant

35

de définir les caractéristiques génétiques. C’est un sujet vaste et complexe qui nécessite uneréflexion approfondie. Il propose d’y associer la société de génétique humaine.

La commission mandate M. François Cornélis à cet effet et lui demande de remettre unrapport sur la liste des investigations qui mériteraient d’être considérées comme participant àl’identification des caractéristiques génétiques d’un individu.

5.1.4. Intervention du 6 juin 2003 de Mme le Pr. Dreifuss-Netter, Membre de lacommission, sur les tests de paternité

TESTS GENETIQUES ET PROCES EN FILIATION

Préalable : Les termes « filiation », « paternité », « maternité » sont des termes juridiques. Ilsindiquent un rapport légal entre un être humain et ses parents. Le lien biologique ougénétique qui indique le lien entre un être vivant (animal) et ses géniteurs. (l’expression« filiation biologique » est une contradictio in terminis. De même l’expression de « vraisparents» pour parler des géniteurs, par exemple dans l’adoption). Le généalogiste s’intéresse àla lignée juridique de la personne tandis que le généticien s’intéresse à la lignée biologique(pourtant même étymologie, genèse).

En général, dans les sociétés occidentales, les deux coïncident plus ou moins (adoption, PMA)mais il existe des sociétés de type matriarcal (les Na en Chine) où le père de l’enfant est lefrère de la mère… voire une autre femme).

Lorsque les parents sont mariés, la filiation est dite légitime, s’ils ne le sont pas, elle est ditenaturelle. La plupart du temps, dans les familles fondées sur l’engendrement (hors adoption etPMA), la filiation s’établit en dehors de tout conflit, par production d’un simple document :d’un livret de famille, d’un acte de naissance, ou, dans les couples non mariés, par unereconnaissance d’enfant naturel (devant l’officier de l’état civil). Ou même la simple vie defamille, ce que l’on appelle la possession d’état est une preuve suffisante de la filiation.

La preuve biologique ne devient nécessaire qu’en cas de conflit, conflit qui en généralconcerne le père (la mère est celle qui accouche). Deux hypothèses principales : ou bien dansun couple marié, le mari estime que l’enfant dont sa femme a accouché n’est pas de lui (ouc’est la femme qui prétend que l’enfant est issu des œuvres de son amant). Il faut contester lapaternité parce qu’il existe une présomption (Pater is est quod nuptiae demonstrant). Ou biendans un couple non marié, l’homme ne veut pas assumer sa paternité, il faut intenter contre luiune action en recherche de paternité naturelle (la mère ou l’enfant à sa majorité). Ou encore ila reconnu un enfant et il a des regrets, c’est l’action en contestation de reconnaissance (pourreconnaître un enfant, il suffit d’aller faire une déclaration devant l’officier d’état civil,aucune preuve n’est exigée).

Comme la filiation légitime et la filiation naturelle sont fondées sur le fait que l’enfant a étéengendré au sein du couple, la preuve biologique permet de trancher les conflits de paternité :le principe est que si l’on arrive à démontrer que tel homme est ou n’est pas le géniteur del’enfant, on pourra en tirer les conséquences sur le plan de la filiation.

Depuis 1972, on utilise la comparaison des groupes sanguins par rapport aux marqueurs HLAqui permet d’arriver à une certitude de 99,9%. L’avènement des empreintes génétiques aaugmenté le degré de fiabilité de la preuve. Mais il faut tout de même distinguer : si l’enfantest porteur d’un allèle que ni sa mère ni le père prétendu n’a pu lui transmettre, la paternité estexclue. Si un allèle que le père aurait dû lui transmettre est absent chez l’enfant, l’exclusioncomporte déjà une marge d’erreur. Et si la paternité ne peut être exclue, il faut calculer laprobabilité de paternité en prenant en compte la fréquence du profil génétique du pèreprétendu par rapport à la moyenne de la population.

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A première vue, la question paraît simple : les tests génétiques permettent de résoudre laquestion de la paternité. En réalité, elle est beaucoup plus compliquée, parce que la loi a misdes obstacles à l’admission de cette preuve. Certains résultent de la loi de 1994 et neconcernent que les tests génétiques. D’autres existaient déjà avant, et sont liés auxdispositions relatives à la filiation. Elles concernent les expertises biologiques en général(examen des sangs ou tests génétiques).

A) LES RESTRICTIONS RELEVANT DE LA REGLEMENTATION DES EMPREINTESGENETIQUES

Les lois du 29 juillet 1994 dites de bioéthique ont encadré les empreintes génétiques de troismanières :

1°) L’expertise génétique ne peut être mise en œuvre que dans un cadre judiciaire et àl’occasion d’un procès en filiation : selon l’alinéa 1er de l’article 16-11, « l’identificationd’une personne par ses empreintes génétiques ne peut être recherchée que dans le cadre demesure d’enquête ou d’instruction diligentées lors d’une procédure judiciaire ou à des finsmédicales ou de recherche scientifique ».

Le terme d’enquête renvoie à la procédure pénale tandis que celui d’instruction, plus large,concerne aussi bien le domaine criminel que le droit civil et plus précisément la question de lafiliation. Or, selon l’alinéa 2 du même texte, « en matière civile, cette identification ne peutêtre recherchée qu’en exécution d’une mesure d’instruction ordonnée par le juge saisi d’uneaction tendant soit à l’établissement ou la contestation d’un lien de filiation, soit à l’obtentionou la suppression de subsides ».

Ainsi, il apparaît que les tests tendant à faire la preuve de l’engendrement ne peuvent êtreeffectués en France à la seule initiative des personnes privées. La preuve est toujoursjudiciaire. Bien plus, l’expertise ne peut être ordonnée par le juge au cours de n’importequelle instance, mais seulement au soutien d’une action directement liée au contentieux de lafiliation. La loi relie indissolublement la preuve du fait de l’engendrement et sesconséquences au regard de la filiation. Autrement dit, le législateur a estimé que lasatisfaction de la curiosité du père de famille quant à la fidélité de son épouse ou de sacompagne, de même que le désir d’ une personne d’être éclairée sur ses origines ne sont pasdes intérêts légitimes s’il s’agit seulement de savoir pour savoir. On a souvent invoqué à cetégard la notion désuète de « paix des familles » déjà mise à mal depuis longtemps par les testsfondés sur les groupes sanguins. Certes, la loi n’interdit pas de troubler cette paix –bienrelative il est vrai si l’on en est déjà à faire pratiquer des tests génétiques- mais c’est à lacondition expresse que l’auteur de cette perturbation prenne ses responsabilités en acceptant àl’avance de faire modifier les liens de parenté si l’expertise révèle une discordance entregénétique et filiation.

Bien sûr, l’existence dans d’autres pays européens proches de la France d’une législation pluslibérale autorise les personnes à faire pratiquer en toute légalité chez nos voisins les tests quele droit français leur refuse. Il n’y a là qu’une conséquence normale de la territorialité des loiscombinée avec la libre circulation des personnes. L’information obtenue par cette voie ne vautqu’à titre de simple renseignement. Pour obtenir une modification de la filiation, il fautrecourir à une juridiction française dans les conditions étroites du droit français etrecommencer l’expertise, le juge ne pouvant tenir compte de celle obtenue à l’étranger

2°) L’expertise génétique ne peut être réalisée sans le consentement de la personne : In fine, l’article 16-11 du Code civil pose comme condition préalable à toute mesured’expertise génétique en matière civile le consentement de l’intéressé. Il est vrai que leconsentement est un préalable à toute atteinte à l’intégrité physique en raison de l’inviolabilitédu corps humain (art. 16-1) même lorsque l’atteinte est justifiée par un intérêt d’ordre médical

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(art. 16-3). Or le prélèvement sanguin, aussi anodin soit-il, constitue en droit une atteinte àl’intégrité physique.

Mais le texte de l’article 16-11 relatif aux empreintes génétiques dans le procès civil va plusloin : en effet, à la différence de l’examen des groupes sanguins, l’identification d’unepersonne par ses empreintes génétiques pourrait techniquement être effectuée à son insu àpartir de traces biologiques laissées involontairement. Le procédé est légal en matière pénaleoù les enquêteurs peuvent se passer du consentement du suspect pourvu qu’ils se procurentrégulièrement du matériel biologique sur un mégot de cigarette, le rebord d’un verre ou unebrosse à cheveux. Rien de tel en droit civil où, même sans atteinte à l’intégrité physique,l’identification d’une personne par ses empreintes génétiques requiert son consentement. Onreviendra sur les conséquences de cette exigence lorsque le principal intéressé est décédé.

3°) L’expertise génétique ne peut être effectuée qu’au sein de laboratoires autorisés : L’article 16-12 du Code civil dispose que seules des personnes ayant fait l’objet d’unagrément sont habilitées à procéder à des identifications par empreintes génétiques. En outre,dans le cadre d’une procédure judiciaire, ces personnes doivent être inscrites sur une listed’experts judiciaires. Un décret du 6 février 1997 a précisé les conditions d’obtention de cetagrément . En outre, un décret du 28 mai 1996 a exigé que les analyses soient soumises à uncontrôle de qualité organisé par l’AFSSAPS. Cet ensemble réglementaire vise avant tout àparer au risque d’erreur dans la réalisation des analyses. On comprend de telles exigencescompte tenu du rôle croissant de la preuve génétique dans les procès de filiation et au pénal.

A) LES OBSTACLES RESULTANT DU DROIT DE LA FILIATION

Le droit de la filiation (Loi du 3 janvier 1972, modifié en 1993) a placé des obstacles àl’admission de la preuve biologique (pas seulement génétique) mais la jurisprudence récentetend à s’affranchir de ces restrictions.

1°) Pour le droit de la filiation, toute vérité n’est pas bonne à dire. Le législateur estimequ’il vaut mieux dans l’intérêt des enfants s’en tenir parfois à la vérité affective ousociologique que de rechercher la vérité biologique. Deux exemples :

Un enfant né d’une femme mariée est présumé avoir pour père le mari de la mère. Si à sonacte de naissance d’enfant légitime s’ajoute ce que l’on appelle la possession d’état (le couplele traite comme un enfant légitime), la présomption devient irréfragable, il est interdit dedémontrer qu’il a été engendré par un autre homme (sauf le mari qui a six mois à compter dela naissance pour exercer l’action en désaveu). Il vaut mieux une filiation biologiquement nonfondée mais qui correspond à des liens affectifs.

Une femme non mariée a eu un enfant que son géniteur n’a pas reconnu. Il n’a donc pas depère. La loi autorise la mère à intenter une action en recherche de paternité contre ce derniermais à des conditions très strictes : deux ans à compter de la naissance de l’enfant (à nouveaudeux ans pour l’enfant lui-même à compter de sa majorité). En plus, pour que l’action soitrecevable, il faut que le demandeur (la mère ou l’enfant) ait des indices de paternité (lettres,photos démontrant une liaison avec la mère, versement d’argent à la naissance de l’enfant oupour son entretien..) afin d’éviter des agissements dans une finalité purement pécuniaire.

Ces restrictions ne sont pas toujours bien ressenties par les intéressés alors qu’ils savent que lascience leur donne les moyens de savoir. Aussi, ils le droit de savoir. Les juges ont dans unecertaine mesure cédé à cette tendance.

2°) La jurisprudence sensible à la « vérité biologique »

La jurisprudence a élargi le système :

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a) La formule de l’arrêt du 23 mars 2000 de la Cour de cassation : « l’expertisebiologique est de droit en matière de filiation sauf s’il existe un motif légitime de ne pas yprocéder ». Cela signifie que, si un plaideur le demande, le juge est tenu d’ordonner unexamen biologique. Cependant, il n’est pas obligé de recourir à un test génétique, parexemple si un examen des groupes sanguins a déjà été pratiqué et que le résultat estsuffisamment probant (ex 12 juin 2001, le test sanguin avait conclu 99,9% de probabilitéde paternité). En outre, la jurisprudence n’est pas claire sur le point de savoir si l’expertiseest de droit même en l’absence d’indices graves qui sont des conditions de recevabilité del’action. Un arrêt de la Cour de cassation dit que si les juges du fond ont ordonné uneexpertise, c’est qu’implicitement, ils avaient constaté de tels indices.

b) Certaines décisions admettent qu’un juge ordonne une expertise biologique à titreconservatoire, hors du cadre d’une action sur la filiation.

Ces décisions sont rendues sur le fondement de l’article 145 du Nouveau Code de procédurecivile (le référé probatoire). Une de ces décisions concerne un couple non marié où leconcubin vient de décéder. La concubine est enceinte. Elle demande au juge l’autorisationd’effectuer un prélèvement avant d’inhumer le corps, en vue d’une éventuelle action enrecherche de paternité après la naissance de l’enfant. Un juge a ordonné seulement leprélèvement et sa conservation pour ne pas se mettre en contradiction avec l’article 16-11 duCode civil qui lie les tests génétiques et la filiation. En plus, cette affaire posait un troisièmeproblème, celui d’une analyse post mortem.

c) Peut-on pratiquer un test génétique sur une personne décédée ? On sait que certainstribunaux ont pu ordonner le prélèvement post mortem, et même, dans la célèbre affaireMONTAND, l’examen ADN après exhumation et alors que le défunt s’était de son vivantexpressément opposé à cet examen. Selon la Cour d’appel, l’exigence du consentementposée par l’article 16-11 du Code civil serait devenue, du fait du décès, une conditionimpossible à mettre en œuvre, ce qui autoriserait à s’en passer.

Non seulement une telle solution s’accorde mal avec les dispositions légales relatives auxprélèvements d’organes, de cellules ou de tissus où les lois de 1994 tiennent compte, après ledécès, de la volonté exprimée par le défunt de son vivant mais on peut se demander si elle nese heurte pas au principe de dignité de la personne humaine qui impose le respect du cadavre.

Le projet de loi sur la bioéthique tel qu’il a été voté par le Sénat complète ainsi l’article 16-11 : « Sauf accord exprès de la personne manifesté de son vivant, aucune identification parempreintes génétiques ne peut être réalisée après sa mort. »1

En conclusion, on peut constater une tension entre le besoin de savoir des individus et desnotions telles que la paix des familles, le respect dû aux morts, aujourd’hui en perte devitesse. Selon certains, depuis que la science fournit une « preuve irréfutable », le droit de lafiliation doit abandonner la possession d’état qui n’est qu’une fiction. A l’inverse, on peutregretter l’évolution qui réduit la filiation à l’engendrement et méconnaît la part dusymbolique et du construit dans la relation de parenté.

5.1.5. Intervention du 20 septembre 2002 de Mme le Dr. Dominique Stoppa-Lyonnet,Membre de la commission, sur la filière santé de l’ADN humain

Mme le Dr. D. Stoppa-Lyonnet présente le rapport préliminaire concernant la filière Santé del’ADN humain.

1 Article 5(I) de la loi n° 2004-800 du 6 août 2004 relative à la bioéthique (JO du 7/08/2004)

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LA FILIERE SANTE DE L’ADN HUMAIN

La filière Santé de l’ADN humain est un concept développé par Bernard Barataud dans sonrapport au Conseil Economique et Sociale du 25 septembre 2001 intitulé : Cinq millemaladies « rares », le choc de la génétique1. De plus, l’organisation de la filière Santé del’AD N est l’une des premières missions confiée au Comité National de Génétique Cliniquepar le ministre de la Santé lors de sa séance inaugurale en mars 2002. Un budget de 1 milliond’euros pour l’année 2002 avait été alors annoncé par B. Kouchner.

La filière Santé de l’ADN peut être définie comme la constitution, l’annotation (donnéesphénotypiques de départ et de suivi) et l’exploitation au niveau national de collections d’ADNhumain avec pour objectifs l’identification des facteurs responsables de maladies génétiqueset le développement de leur traitement. A la notion de filière Santé de l’ADN est associéecelle de patrimoine biologique partageable.

La filière Santé de l’ADN doit mettre à contribution : (1) des réseaux de cliniciens quidéfinissent les critères cliniques et paracliniques d’étude d’une maladie donnée, les élémentsd’évolution pertinents, les apparentés devant participer à l’étude, (2) des laboratoires réalisantle stockage des prélèvements, l’établissement de lignées lymphoblastoïdes (voire d’autrestissus), l’extraction des acides nucléiques, et leur stockage, (3) des laboratoires degénotypage, (4) des laboratoires explorant le retentissement cellulaire des protéines mutéesenfin (5) des laboratoires développement des projets thérapeutiques. Les laboratoiresparticipant peuvent naturellement contribuer à plusieurs étapes de la filière. Ces laboratoiressont institutionnels (INSERM , CNRS, universitaire, ….) ou sont des sociétés debiotechnologies.

L’une des difficultés majeures soulignée par B. Barataud est la capacité d’avoir des groupesde familles de taille suffisamment importante pour mener à bien les études génétiques etsurtout d’avoir une description très précise du phénotype, phénotype qui très souvent semodifie au cours de la maladie. Obtenir un suivi des patients sous-entend une fidélisation deces derniers à travers un suivi régulier, à travers des informations sur les résultats d’ensemblede la recherche ainsi que sur des résultats individuels. Cela sous-entend aussi des moyensimportants de recherche clinique, et enfin une modification des dispositions légales actuelles.Aujourd’hui, toute recherche génétique passe par la loi Huriet et lorsqu’il n’y a pas à courtterme de bénéfice individuel direct, une autorisation de lieu doit être obtenue pour chaquemédecin participant à une étude donnée. Enfin, tout consentement à une étude de recherchedoit être donné pour une étude précise, ce qui peut par là même limiter l’étude. Enfin, il existeune certaine antinomie entre anonymat et traçabilité, deux nécessités pour respecter la loi etl’éthique d’une part et la mise à jour du suivi d’autre part.

L’AFM, après avoir été la première association à mettre en place des banques d’ADN (10banques créées en France : 200 000 prélèvements) souhaite qu’un relais institutionnel soit priset que la qualité des annotations phénotypiques soient renforcée. En effet, il est certain quesans annotation claire, les prélèvements d’ADN sont inexploitables.

Plusieurs institutions ont pris la mesure de l’importance de banques cellulaires et tissulairesde qualité pour le développement de l’ensemble de la recherche sur les maladies génétiques.

Sous l’influence de l’Organisation de Coopération et de Développement Economiques(OCDE), la création de centres de ressources biologiques, CRB, est en train d’émerger. Pourle Groupe de travail sur la biotechnologie de cette institution internationale, les CRB sont descentres de ressources spécialisées qui acquièrent, valident, étudient, et distribuent des 1 Les éditions des Journaux officiels

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collections d’organismes cultivables (cellules microbiennes, végétales, animales ouhumaines), des parties réplicables de ces organismes (génomes, plasmides, banquesd’ADNc…) et d’organismes viables mais non encore cultivables. A terme, l’OCDE espèrefavoriser la constitution d’un réseau international de CRB.

Pour en revenir aux actions entreprises dans notre pays en faveur des collections de matérielsbiologiques d’origine humaine et du soutien aux recherches, citons, à titre d’exemple, (1) leprogramme Gen-Homme des ministères de la Recherche et de l’Industrie, (2) l’actionconjointe du ministère de la Recherche et de l’INSERM sur la constitution et l’exploitation decohortes et de collections de matériels biologiques (appel d’offre 2001), (3) l’appel à projetsrelatifs aux tumorothèques hospitalières du ministère de la Santé (direction del’hospitalisation et de l’organisation des soins, 2001-2002).

En aval de l’identification des gènes, citons la création d’Eurordis dont la vocation estd’encourager les industriels à développer de nouveaux traitements pour des maladies raresgrâce à une protection plus importante que celle obtenue grâce au dépôt de brevets classiques.

Enfin, l’Institut des Maladies Rares devrait contribuer à la mise en place de la filière santé del’ADN via la définition d’une politique nationale de recherche sur les maladies rares. De lamême façon, l’Agence de la Procréation, de l’Embryologie et de la Génétique Humaines –APEGH – devrait aussi contribuer à la filière ADN Santé.

Quels sont les points sur lesquels notre commission pourrait être amenée à se prononcer : desrecommandations sur les critères de qualité d’un réseau de cliniciens, sur ceux deslaboratoires de préparation et de stockage des acides nucléiques, sur l’information despersonnes participant à la recherche et sur le consentement recueilli. Ces points ne sontsûrement pas les seuls.

5.1.6. Intervention du 15 novembre 2002 de Mme le Pr. Frédérique Dreifuss-Netter,Membre de la commission et Mme Anna Grabinski, Allocataire de recherche etd'enseignement - faculté de droit de l'université Paris V - sur le problème duconsentement en matière d’examens des caractéristiques génétiques dans lecadre du projet de révision de la loi de bioéthique

Mme le Pr. F. Dreiffus-Netter et Mme A. Grabinsky exposent le problème du consentementen matière d’examens des caractéristiques génétiques dans le cadre du projet de révision de laloi de bioéthique.

« Les dispositions relatives au régime juridique de l’examen des caractéristiques génétiques de lapersonne1 figurent à la fois dans le Code civil, le Code de la santé publique, et le Code pénal.

Les termes employés pour désigner cette activité y sont cependant sensiblement différents – alorsque l’article 16-10 du Code civil et l’article 226-25 du Code pénal retiennent exclusivementl’expression « étude des caractéristiques génétiques », certaines dispositions du Code de la santépublique se réfèrent également à la « médecine prédictive » (titre III du livre Ier de la premièrepartie du code de la santé publique) et à l’ «examen des caractéristiques génétiques» (articleL.1131-1 du Code de la santé publique).

Dès lors, dans un souci d’harmonisation, l’article 2 du projet de révision des lois de bioéthique,adopté en seconde lecture par l’Assemblée Nationale le 11 décembre 2003, a, suite à un

1 Il s’agit de la technique consistant en l’analyse des séquences « codantes » de l’ADN, qui permet de révéler lescaractéristiques biologiques d’une personne, notamment sa prédisposition à une maladie ou sa faculté detransmettre un gène déficient.

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important débat terminologique1, consacré la notion d’ «examen des caractéristiques génétiques».figurant à l’article L.1131-1 actuel du Code de la santé publique et a prévu – par le biais de diversamendements – de la substituer, dans l’ensemble des dispositions relatives à cette activité, auxautres expressions jusqu’alors employées2.

L’apport du projet en matière d’examen des caractéristiques génétiques ne se limite cependant pasà la seule unification de la terminologie : en effet, en modifiant la rédaction de l’article 16-10 duCode civil, et de l’article L.1131-1 du Code de la santé publique, il précise ainsi les conditions dela mise en œuvre d’un tel examen, et traduit un net renforcement de l’exigence de consentement(I). Toutefois, en ne soumettant l’utilisation de prélèvements à une autre fin que celle pourlaquelle ils ont été initialement effectués qu’aux règles du consentement présumé, l’article L.1211-2 du Code de la santé publique entre en opposition avec cette exigence (II).

I – Vers un renforcement de l’exigence du consentement à un examen descaractéristiques génétiques

Limité exclusivement à une mise en œuvre à des fins médicales ou scientifiques (A), l’examen descaractéristiques génétiques d’une personne ne peut être entrepris qu’avec le consentement de lapersonne, consentement dont les modalités ont nettement été renforcées par le projet de loi (B).

A- Un examen pratiqué à des fins médicales ou de recherche scientifique.

Un examen des caractéristiques génétiques d’une personne ne peut être pratiqué que s’ilpoursuit une fin médicale ou de recherche scientifique – cette exigence, figurant d’ores et déjàdans l’actuel article 16-10 du Code civil, est reprise dans des termes identiques par le projet derévision des lois de bioéthique.

Cet article est ainsi rédigé :« L’examen des caractéristiques génétiques d’une personne ne peut être entrepris qu’à des fins médicales ou

de recherche scientifique. Le consentement exprès de la personne doit être recueilli par écrit préalablement à la réalisation de

l’examen, après qu’elle a été dûment informée de sa nature et de sa finalité.

Le consentement mentionne la finalité de l’examen. Il est révocable sans forme et à tout moment. »1- Une fin médicale

Ayant une portée plus large qu’une fin strictement « thérapeutique », qui ne concerne que lapartie de l’activité relative au traitement, la fin « médicale » visée à l’article 16-10 du Code civil,peut concerner non seulement le traitement, mais encore le diagnostic, les examens, les

1 M. Mattéi avait souhaité que soit employée l’expression « étude génétique des caractéristiques ». Selon lui, eneffet, le but premier de la loi en ce domaine était d’encadrer l’utilisation des techniques modernes de biologiemoléculaire permettant d’explorer les caractéristiques génétiques – l’accent devait ainsi être mis sur lesconditions de mise en œuvre de techniques génétiques permettant d’étudier les caractères de la personne. Enrevanche, le champ d’application de la notion d’« examen des caractéristiques génétiques » a été jugé trop largeet ambigu par le Ministre, en ce qu’il permet d’inclure tout type d’examen, qu’il soit clinique, biologique oumoléculaire, dès lors qu’il permet d’aboutir à l’observation et l’appréciation de données génétiques.La grande majorité des parlementaires a cependant été favorable au choix de la notion d’« examen descaractéristiques génétiques » qui, du fait de sa généralité, assurerait une meilleure protection de la personne « àl’égard d’une éventuelle utilisation abusive d’informations génétiques obtenues à l’occasion d’investigations médicales diverses non spécifiquement génétiques ».M. Mattéi a accepté cette terminologie, tout en demandant à ce que « figure au Journal Officiel pour éclairerune éventuelle interprétation devant la justice et pour que nous soyons bien d’accord : lorsquenous parlons de caractéristiques génétiques, nous entendons, d’abord et avant tout, la mise en œuvredes nouvelles techniques (…)mais, naturellement, cela n’exclut pas totalement les analyses génétiques par lebiais des examens conventionnels, y compris l’étude clinique. »2 Sont ainsi modifiés : l'intitulé du chapitre III du titre Ier du livre premier du Code civil ainsi que la rédaction deson article 16-10 ; l'intitulé du titre III du livre Ier de la première partie du code de la santé publique ; l'intitulé dela section 6 du chapitre VI du titre II du livre II du code pénal ainsi que ses articles 226-25 et 226-26.

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investigations, la prévention d’une pathologie, ainsi que toute activité permettant de « connaîtretelle ou telle caractéristique génétique rendant vraisemblable l'apparition future d'une maladie ou satransmission à sa descendance et, le cas échéant, d'adopter des mesures préventives »1

2- Une fin de recherche scientifique.

Il nous semble qu’une distinction doive être établie entre la « recherche scientifique », visée àl’article 16-10 du Code civil, et la « recherche biomédicale », régie par la loi du 20 décembre1988 dite « Huriet », codifiée aux articles L.1121-1 et suivants du Code de la santé publique.

On envisagera successivement deux cas de figure, selon que l’examen des caractéristiques peutou ne peut pas recevoir la qualification d’acte de recherche biomédicale.

- Un examen des caractéristiques génétiques pouvant être qualifié d’acte de recherchebiomédicale.

Quel que soit le type d’activité dont il relève, un acte est qualifié d’acte de recherchebiomédicale dès lors qu’il répond aux conditions énoncées à l’article L.1121-1 du Code de lasanté publique : ainsi doit-il être un essai ou une expérimentation2 organisé ou pratiqué surl’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. Une fois cette qualification retenue, l’ensemble des dispositions de la loi Huriet s’applique alorsà lui, à l’exception de tout autre texte.

Dès lors, si un examen des caractéristiques génétiques d’une personne reçoit la qualificationd’acte de recherche biomédicale au sens de l’article L.1121-1 du Code de la santé publique,seule la loi Huriet lui est applicable, et non l’ensemble des dispositions des lois de bioéthiquerelatives aux examens des caractéristiques génétiques.

- Un examen des caractéristiques génétiques ne pouvant être qualifié d’acte de recherchebiomédicale.

Lorsqu’un acte ne peut recevoir la qualification d’acte de recherche biomédicale, parce qu’il nerépond pas aux conditions visées à l’article L.1121-1 du Code de la santé publique, l’applicationdes dispositions de la loi Huriet est exclue, et il est dès lors régi soit par le droit commun, soit,si elles existent, par les dispositions spécifiques au type d’activité dont il relève.

Ainsi peut-on en déduire que si un examen des caractéristiques génétiques n’a pu être qualifiéd’acte de recherche biomédicale, il sera alors considéré comme un acte de « recherchescientifique » au sens de l’article 16-10 du Code civil et devra dès lors respecter l’ensemble desdispositions spécifiques relatives à ce type d’activité médicale et prévues par les lois debioéthique.

L’existence d’une telle distinction semble être confirmée par la nouvelle rédaction de l’articleL.1131-1 du Code de la santé publique : en effet, l’examen des caractéristiques génétiques estrégi « par les dispositions du chapitre III du titre Ier du livre Ier du Code civil et par les dispositions du présenttitre [titre III], sans préjudice des dispositions du titre II [« Recherches biomédicales »]du présent livre [livre Ier] ».

1 V. Pécresse, avis n°709 du 19 mars 2003, présenté au nom de la Commission des lois constitutionnelles, de lalégislation et de l’administration générale de la République sur le projet de loi, modifié par le Sénat (n°593),relatif à la bioéthique. 2 L’article L.1121-1 de la loi Huriet, tel qu’il résulte du projet de loi relatif à la politique de santé publique,adopté en première lecture par l’Assemblée Nationale le 14 octobre 2003, abandonne toute référence aux « essaisou expérimentations » et ne vise que les « recherches ».

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3- Sanction de la poursuite d’une fin autre que médicale ou scientifique.

Dans sa rédaction issue du projet, l’article 226-25 modifié du Code pénal punit d'un and'emprisonnement et de 15 000 euros d'amende le fait de procéder à l'examen descaractéristiques d'une personne à des fins autres que celles prévues dans l'article 16-10 du codecivil.

Il conviendra en outre de préciser que, alors même qu’un examen des caractéristiquesgénétiques aurait poursuivi une fin médicale ou de recherche scientifique, l’article 226-26 duCode pénal prévoit une peine d’un an d’emprisonnement et de 15 000 euros d'amende en casd’usage détourné des informations recueillies sur une personne au moyen d’un tel examen.

B- Un consentement renforcé.

1- Les conditions de recueil du consentement

a) Principe

Dans sa nouvelle rédaction issue du projet, l’article 16-10 modifié impose que le consentement« exprès » à l’examen soit recueilli « par écrit », après que la personne a été dûment informée de lanature et de la finalité de cet examen (finalité que doit mentionner le formulaire deconsentement). Le consentement porte, dès lors, non seulement sur le principe même de l’examen, mais encoresur sa « finalité». Cette dernière vise notamment à préciser le but, les indications, mais égalementles conséquences d’un examen particulier, effectué sur une personne déterminée.

b) Exceptions

L’actuel article L.1131-1 du Code de la santé publique (conformément aux principes figurant auCode de déontologie médicale) prévoit la possibilité de ne pas recueillir le consentement de lapersonne à un examen des caractéristiques génétiques, dans l’intérêt de celle-ci et dans le respectde sa confiance.

Le projet de loi, à l’article L.1131-1 modifié, réserve cette faculté à la seule hypothèse del’impossibilité, et sous réserve que l’examen pratiqué sans le consentement en principe requis lesoit exclusivement à des fins médicales, dans l’intérêt de la personne.

L’impossibilité peut revêtir deux formes : il s’agit soit de l’impossibilité de recueillir leconsentement de la personne elle-même, soit de l’impossibilité de consulter la personne deconfiance (mentionnée à l’article L.1111-6 du Code de la santé publique), la famille ou l’un desproches.

Cette disposition est conforme à l’article L.1111-4 du Code de la santé publique, issu de la loi du4 mars 2002, qui dispose :

« Lorsque la personne est hors d’état d’exprimer sa volonté, aucune intervention ou investigation ne peutêtre réalisée, sauf urgence ou impossibilité, sans que la personne de confiance prévue à l’article L.1111-6,ou la famille, ou à défaut, un de ses proches, ait été consulté. »

2- La révocabilité du consentement

Le projet de loi, tel qu’il a été adopté en seconde lecture, a ajouté un alinéa à l’article 16-10 : seloncelui-ci, le consentement, une fois recueilli, peut être révoqué à tout moment et sans forme.Cet ajout met le texte en conformité avec l’article L.1111-4 du Code de la santé publique, selonlequel le consentement de la personne peut être retiré à tout moment.

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3- Sanction relative à l’absence de recueil du consentement

Aux termes de l’article 226-25 du Code pénal modifié, dans sa rédaction issue du projet, est punid'un an d'emprisonnement et de 15 000 euros d'amende le fait de ne pas avoir recueilli leconsentement de la personne.

II – Les difficultés résultant des nouvelles dispositions relatives au changement definalité

Les nouvelles dispositions relatives à la réutilisation de prélèvements à une fin médicale ouscientifique autre que celle pour laquelle ils ont été initialement effectués (A) semblentdifficilement compatibles avec les dispositions relatives au consentement aux examens descaractéristiques génétiques (B).

A. Les nouvelles dispositions relatives au changement de finalité.

L’article L.1211-2 du Code de la santé publique1 a été complété par deux alinéas, dont lepremier dispose :

« L'utilisation d'éléments et de produits du corps humain à une fin médicale ou scientifique autre que cellepour laquelle ils ont été prélevés ou collectés est possible, sauf opposition exprimée par la personne surlaquelle a été opéré ce prélèvement ou cette collecte, dûment informée au préalable de cette autre fin. Lorsquecette personne est un mineur ou un majeur sous tutelle, l'opposition est exercée par les titulaires de l'autoritéparentale ou le tuteur. Il peut être dérogé à l'obligation d'information lorsque celle-ci se heurte àl'impossibilité de retrouver la personne concernée, ou lorsqu'un des comités consultatifs de protection despersonnes mentionnés à l'article L. 1123-1, consulté par le responsable de la recherche, n'estime pas cetteinformation nécessaire. Toutefois, ces dérogations ne sont pas admises lorsque les éléments initialementprélevés consistent en des tissus ou cellules germinaux. Dans ce dernier cas, toute utilisation pour une finautre que celle du prélèvement initial est interdite en cas de décès de l'intéressé. »

Cet article renvoie ainsi à toutes les hypothèses où un prélèvement a initialement été effectué ouune collection3 constituée, dans un but médical ou de recherche (qu’elle soit « scientifique » ou« biomédicale »3). Ainsi, après avoir fait l’objet de mesures de conservation, telles la congélation, leur réutilisation àune fin scientifique ou médicale différente de la fin initiale pourra alors être envisagée.

1- L’utilisation à une autre fin scientifique

L’ajout d’un deuxième alinéa à l’article L.1211-2 du Code de la santé publique étaitprincipalement destiné à régir deux types de situations, ayant toutes deux trait à l’hypothèsed’une nouvelle fin scientifique4.Il s’agissait, d’une part, de permettre la réutilisation d’un prélèvement fait dans le cadre d’unepremière recherche pour une autre recherche. D’autre part, était visée l’hypothèse de l’utilisation à des fins scientifiques d’un prélèvementayant été effectué à des fins thérapeutiques (don du sang en vue de transfusion) oudiagnostiques (prélèvement de sang à fins d’analyses de biologie médicale).

1 Article L.1211-2 actuel : « Le prélèvement d’éléments du corps humain et la collecte de ses produits ne peuventêtre pratiqués sans le consentement préalable du donneur. Ce consentement est révocable à tout moment. »2 La collection d’échantillons biologiques humains est ainsi définie à l’article L.1243-3 modifié : « Les termes"collections d'échantillons biologiques humains" désignent la réunion, à des fins scientifiques, deprélèvements biologiques effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction descaractéristiques cliniques ou biologiques d'un ou plusieurs membres du groupe, ainsi que des dérivés de cesprélèvements. »3 Pour la distinction entre « recherche scientifique » et « recherche biomédicale », voir plus haut : I- A-2 4 Ces hypothèses étaient énoncées dans l’exposé des motifs du projet de loi du 20 juin 2001, présenté parE.Guigou. Elles sont reprises dans le rapport n°3528 du 10 janvier 2002, fait au nom de la Commission spécialesur le projet de loi relatif à la bioéthique par A.Claeys

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Il s’agissait dès lors de la possibilité de « disposer d’échantillons biologiques à des fins derecherche [(« utilisation de « fonds de tubes » »)] ou de contrôle de qualité [(par exemple,« demande aux établissements de transfusion sanguine de poches de sang pour desévaluations de réactifs »)]. »1

2- L’utilisation à une nouvelle fin médicale

A la lecture des travaux parlementaires, seule l’hypothèse d’une nouvelle fin scientifiquesemble être envisagée, en référence à des difficultés concrètes rencontrées par le corpsmédical. Cependant, l’article prévoit également la possibilité d’une utilisation desprélèvements à une nouvelle fin médicale.

3- Les conditions du changement de finalité : le régime du consentement présumé

a. Le choix du consentement présumé

La réutilisation de prélèvements à une autre fin que celle pour laquelle ils ont été initialementeffectués pouvait être soumise au régime soit du consentement exprès – ce qui a été avancé lorsdes débats parlementaires, au motif d’une plus grande protection des droits de la personne – soitdu consentement présumé – ce qui fut le choix du gouvernement.

Ces deux régimes sont sensiblement différents.Dans le régime du consentement exprès, en effet, la personne informée de la nouvelle fin doitexprimer clairement son accord à l’utilisation du prélèvement à cette autre fin. Mais si elle nemanifeste pas expressément cet accord, on ne pourra en aucun cas procéder à la nouvelleutilisation.Dans le régime du consentement présumé, en revanche, si la personne informée de la nouvellefin n’exprime pas clairement son opposition à celle-ci, on considèrera, on présumera qu’elle y adonné son accord et on pourra, dès lors, procéder à la nouvelle utilisation.

b. Droit d’opposition et information préalable.

Après qu’elle en a été « dûment informée », la personne peut exercer son droit d’opposition2 à lanouvelle fin de l’utilisation du prélèvement.

1 Le législateur a employé le terme très général de « fin scientifique » pour désigner les activités entrant dans lechamp d’application de l’article L.1211-2 du projet, on peut donc se demander si la fin scientifique visée àl’article L.1211-2 du projet peut consister en une recherche biomédicale, impliquant à cet effet l’application de laloi Huriet du 20 décembre 1988.Il semble possible d’affirmer, au vu des textes législatifs et réglementaires, que seuls entrent dans le champd’application de la loi Huriet les actes qui, d’une part, sont susceptibles de porter atteinte directement àl’intégrité physique de la personne et, d’autre part, qui peuvent avoir une répercussion sur la santé de la personnequi s’y prête.Ainsi, sont en principe exclus « les travaux portant seulement sur des données déjà disponibles, sur deséchantillons obtenus sans affecter l’intégrité corporelle, ou dont le prélèvement constitue une partie intégranted’un acte de soins nécessaire ».De ce fait, les recherches dites « sur fonds de tubes » sont, à l’heure actuelle, exclues du champ d’application dela loi Huriet.Les dispositions modifiées de la loi Huriet, telles qu’elles résultent du projet de loi relatif à la politique de santépublique, adopté en première lecture par le Sénat le 19 janvier 2004, semblent prévoir expressément l’exclusionde telles études non-interventionnelles, puisqu’en vertu de l’article L.1121-1 alinéa 2 modifié, « les dispositionsdu présent titre ne s’appliquent pas aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produitsutilisés de manière habituelle et lorsque aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou desurveillance n’est appliquée ».

2 Il est probable que la manifestation de l’opposition doive être effectuée dans un délai raisonnable à partir de ladélivrance de l’information. Une fois ce délai écoulé sans une opposition claire de la part de l’intéressé, laréutilisation des prélèvements à une nouvelle fin devient possible.

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L’information préalable doit être délivrée soit à la personne concernée soit, lorsque l’intéressé estun mineur ou un majeur sous tutelle, aux titulaires de l’autorité parentale1 ou au tuteur. L’article L.1211-2 prévoit deux hypothèses dans lesquelles il pourra être dérogé à l’obligationd’information préalable. Il s’agit, d’une part, d’une dérogation de droit en cas soit d’impossibilité de retrouver la personneconcernée, soit du décès de l’intéressé.D’autre part, le législateur a accordé au Comité consultatif de protection des personnes dans larecherche biomédicale2 – consulté par le responsable de la recherche – le pouvoir de dispenser del’obligation d’information préalable chaque fois qu’elle ne lui semblera pas nécessaire.

B- La question de la compatibilité des dispositions relatives aux examens descaractéristiques génétiques avec l’article L.1211-2 modifié.

1- L’incompatibilité entre les deux séries de dispositions

Instaurant un régime de consentement présumé, l’article L.1211-2 est en principe applicable dèslors qu’il existe un changement de finalité de l’utilisation d’un élément ou produit du corpshumain prélevé ou collecté, quelque soit la nature de cette utilisation. Cette disposition permet ainsi à la personne concernée de s’opposer à la nouvelle « fin », médicaleou scientifique, de l’utilisation d’un prélèvement.

L’utilisation d’un prélèvement ayant pour nouvelle finalité l’observation et l’appréciation dedonnées génétiques pourrait dès lors être soumise aux principes énoncés par l’article L.1211-2modifié.

Il apparaît, toutefois, que l’application des règles de l’article L.1211-2 modifié, à une utilisationayant trait à des informations génétiques, entre en conflit avec les exigences des dispositionsrelatives aux examens des caractéristiques génétiques.

Ces dispositions sont en effet applicables dès lors qu’un examen, quelque soit sa nature – il peuts’agir non seulement des techniques génétiques (techniques de biologie moléculaire), mais encorede tout examen clinique ou biologique – a pour but une utilisation des informations génétiquesobtenues, à des fins médicales ou de recherche scientifique.

A la différence, toutefois, des règles relatives au changement de finalité, un consentement exprès3

de la personne concernée est requis. L’article 16-10, en effet, impose un consentement écritpréalablement à tout examen des caractéristiques génétiques d’une personne, dont l’absence estpénalement sanctionnée par l’article 226-25 du Code pénal.

Revêtant ainsi, en matière d’utilisation d’un prélèvement ayant pour finalité l’observation etl’appréciation de données génétiques, un caractère contradictoire quant aux règles relatives aurégime du consentement, ces deux séries de dispositions soulèvent la délicate question de laprévalence de l’une d’entre elles.

1 Les deux titulaires de l’autorité parentale doivent en principe être informés de la nouvelle fin du prélèvementprécédemment effectué sur leur enfant mineur. Cependant, M. Claeys évoque la possibilité de laisser « àl’instance réglementaire le soin de prévoir les situations auxquelles le recours à un seul titulaire, en casd’impossibilité avérée, peut se produire ». Rapport n°3528 du 10 janvier 2002, fait au nom de la Commissionspéciale sur le projet de loi relatif à la bioéthique2 Appelé « Comité de protection des personnes » dans les dispositions relatives à la recherche biomédicalemodifiées par le projet de loi relatif à la politique de santé publique, adopté en première lecture par le Sénat le 19janvier 2004.3 Empreint de formalisme (parce qu’impérativement donné par écrit) et subordonné à l’information préalable del’intéressé, le consentement exprès porte sur la nature et la finalité de cet examen. Pour plus de précisions, voirplus haut, I.

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2- La probable prévalence des dispositions relatives aux examens descaractéristiques génétiques.Cette question, qui ne semble pas avoir été soulevée lors des débats parlementaires, a cependantété évoquée, dans son rapport au Sénat, par M. le Sénateur Giraud1 : « La question d'un changementde finalité des tests réalisés n'est guère abordée. La personne s'étant livrée à un test à finalité médicale doit-elleconsentir expressément et préalablement à ce que ces tests soient, le cas échéant, utilisés à des fins de recherchesscientifiques ? Votre commission ne l'envisage pas autrement. »

Il nous semble, à l’instar de Monsieur Giraud, que les règles spécifiques aux examens descaractéristiques génétiques doivent prévaloir sur celles énoncées par l’article L.1211-2 modifié.

L’adoption des dispositions de l’article L.1211-2 modifié a, en effet, surtout permis de répondre àune demande croissante des chercheurs de pouvoir utiliser des prélèvements déjà existants àd’autres fins que celles initialement consenties. Afin de ne pas freiner exagérément de telles activités, tout en préservant une expression, à desconditions assouplies, de la volonté des personnes concernées, le législateur a dès lors instauré lerégime du consentement présumé.

Ayant trait à des données revêtant un caractère particulièrement sensible, les dispositions relativesaux informations génétiques font, quant à elles, l’objet d’une attention et d’une vigilanceparticulières du législateur, afin, notamment, de prévenir l’utilisation abusive de tellesinformations et de protéger les personnes concernées contre celle-ci.Plaçant ainsi la protection et les droits de la personne au centre du dispositif, le choix a dès lorsété fait de soumettre les activités ayant trait à la génétique à un régime de consentement exprès,dont les modalités de recueil ont, de plus, été renforcées.

Ainsi nous semble-t-il que l’application des dispositions relatives aux examens des caractéristiquesgénétiques à l’hypothèse de l’utilisation d’un prélèvement ayant pour nouvelle finalitél’observation et l’appréciation de données génétiques, correspond à l’esprit général de la loirelative à la bioéthique en matière d’informations génétiques.

5.1.7. Audition du 8 mars 2002 de MM. Beaune, chef de Service de Biochime, hôpitaleuropéen Georges Pompidou, et Krishnammorthy (hôpital Robert Débré) sur lesactivités de recherche et l’encadrement réglementaire des analyses depharmacogénétique

MM. Beaune et Krishnammorthy ont répondu à l’invitation des membres de la commission.Leurs interventions ont porté sur la pharmacogénétique.

La pharmacogénétique est une discipline en cours de développement. Les demandesd’examens à visée diagnostique ne représentent actuellement qu’un petit nombre. Lesexamens les plus demandés (100 à 150 examens/an pour l’hôpital Robert Debré, idem pourl’hôpital Georges Pompidou) portent essentiellement sur 2 molécules : un immunosuppresseur(azathioprine) et un anticancéreux (6-mercaptopurine°. Ces examens sont indiqués et réalisésen routine dans le domaine de la transplantation, de certaines maladies auto-immunes ainsique des maladies inflammatoires du tube digestif. Leur rôle est particulièrement importantdans l’évaluation de l’efficacité du traitement et la détermination d’une éventuelle efficacitéou toxicité.

La recherche d’un déficit en thiopurine méthyl-transférase, à l’origine de surdosage, estréalisée en principe de façon systématique avant la prescription de ces médicaments.L’examen consiste à rechercher 2 ou 3 mutations. L’étude est intéressante soit commeinformation génétique propre (différence entre hétérozygotes et homozygotes : fréquence des

1 F. Giraud, rapport n°128, Sénat, Commission des Affaires sociales

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homozygotes dans la population 0,3%, celle des hétérozygotes de 10%) soit pour préciser lesanomalies phénotypiques lorsque le phénotype est perturbé par d’autres médicaments parexemple. Les hétérozygotes présentent un risque inconstant de surdosage. Le diagnostic est àla fois phénotypique et génotypique (hétérogénéité allélique)

La détermination du déficit ne fait pas l’objet d’enquête familiale ; cependant, elle peuts’avérer utile dans un but de conseil.

MM. Beaune et Krishnammorthy indiquent qu’à leur connaissance, le consentement dupatient n’est pas demandé.

Pour terminer, M. Beaune et M. Krishnammorthy soulignent que le champ d’investigation estimmense et qu’une montée en puissance des examens est à envisager dans un avenir plus oumoins proche.

5.1.8. Audition du 8 mars 2002 de MM. Goossens, Président de l'ANPGM(association nationale des praticiens de génétique moléculaire) et Delpech surles réseaux de génétique

A l’invitation de la commission, MM. Goossens et Delpech ont été auditionnés sur les réseauxde génétique.

Ils rappellent que l’organisation de réseaux en génétique répond à un besoin desprofessionnels, ce besoin étant motivé par :

- des problèmes communs,- la difficulté de tout faire,- la notion de centre de référence,- l’inégalité de prise en charge.

Ce mouvement, assez récent et spontané, est justifié par les contraintes économiques, ledéveloppement indépendant des laboratoires, l’inégalité de l’accès aux soins liée à larépartition géographique des laboratoires, un souci de planification.

Ils rappellent également le livre blanc produit par l’ANPGM et leurs recommandations en vued’organiser la génétique en 5 grands réseaux autour de :

- neurogénétique : neuromusculaire, maladies neuro dégénératives- endocrinologie- oncogénétique- cœur, sang, vaisseaux, et rein- tout le reste de l’activité (dont la mucoviscidose)

L’interlocuteur des réseaux est le ministère chargé de la santé. L’hypothèse était que cesréseaux soient expertisés par des non-nationaux et des institutionnels. Pour intégrer un réseau,il convient d’adhérer à une manière de travailler, au contrôle de qualité, aux règles de bonnespratiques, à une organisation (équilibrage des examens). Un appel d’offre est lancé pourouvrir le réseau à tout laboratoire.

Compte tenu de la fréquence des examens, un sous-réseau pilote mucoviscidose a été financé.en 2001. Ce sous réseau regroupe 34 à 36 laboratoires :

- 4 de référence- 10 mis à part

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- 6 de séquençage- les autres laboratoires prennent en charge 80 % des mutations (recherche des 20 à 30

mutations les plus fréquentes)

En 2002, 2 réseaux devraient être mis en place : le réseau d’oncogénétique et celui deneurogénétique.

5.2 Thèmes généraux abordés

L’examen des dossiers de demande d'autorisation et d'agrément, les différentes demandesd'avis dont a été saisi la commission ont conduit celle-ci à s’interroger et à aborder plusieursthèmes.

5.2.1. Conditions de prescription des examens génétiques

La Commission a souligné l’importance qu’elle attache aux conditions de prescription desexamens génétiques et la nécessité de définir des bonnes pratiques à cet égard, ce qui relèvede ses missions.

Il est à noter qu’en l’état actuel de la rédaction du décret, le cas du dépistage néonatal (sujetasymptomatique sans antécédents familiaux) n’est pas envisagé dans le chapitre portant surles conditions de prescription des analyses. La question du dépistage de la mucoviscidose estposée. Si un dépistage néonatal systématique de la mucoviscidose est organisé, il conviendrade prévoir des consultations de médecine génétique pour environ 4000 sujets par an.

5.2.2. Point sur le statut des laboratoires de recherche effectuant des examens entrantdans le champ d’application du décret en dehors de leurs protocoles de recherche

La commission s’est interrogée sur le statut des laboratoires de recherche réalisant desexamens des caractéristiques génétiques au regard de la réglementation relative à ces examens(articles R. 1131-1 et suivants issus du décret n°2000-597 du 23 juin 2000).

Il résulte de l’article R. 1131-6 que les examens des caractéristiques génétiques ne peuventêtre réalisés que par des praticiens agréés à cet effet et exerçant dans des établissements ouorganismes autorisés dans des conditions fixées aux articles R. 1131-11 et suivants.

Selon l’article R. 1131-11, les établissements ou organismes autorisés à pratiquer ce typed’examens ne peuvent être que des laboratoires d’analyses de biologie médicale desétablissements publics de santé, des centres de lutte contre le cancer et les laboratoiresd’analyses de biologie médicale.

Par ailleurs, en vertu de l’article R. 1131-12, pour prétendre à l’autorisation, les laboratoiresd’analyses de biologie médicale doivent disposer des équipements nécessaires à la réalisationdes examens.

En application de ces dispositions réglementaires, les laboratoires de recherche ne peuventpas obtenir une autorisation de pratiquer des examens des caractéristiques génétiques à desfins médicales. Les praticiens appartenant à ces organismes de recherche peuvent disposerd’un agrément s’ils exercent (par vacations, par convention de mise à disposition, …) dans unlaboratoire autorisé. Enfin, le laboratoire autorisé doit pouvoir établir qu’il disposeeffectivement des équipements nécessaires (facture d’achat, don, convention, contrat decollaboration, …).

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5.2.3. Préparation du protocole-type de prise en charge des personnesasymptomatiques présentant des antécédents familiaux, par les équipespluridisciplinaires, à l’occasion de la prescription des examens descaractéristiques génétiques à des fins médicales

Les équipes pluridisciplinaires, auxquelles doivent appartenir les médecins effectuant desprescriptions des examens des caractéristiques génétiques pour les personnesasymptomatiques qui présentent des antécédents familiaux, doivent se doter d’un protocole-type de prise en charge.

Afin d’éclairer les travaux de la commission, Mmes Dürr et Stopppa-Lyonnet, membres de lacommission ont exposés les protocoles et les modalités de fonctionnement relatifs à la priseen charge des personnes dans les équipes pluridisciplinaires auxquelles elles appartiennent.

Il apparaît, qu’au point de vue réglementaire, la commission n’a pas à établir un protocole -type qui s’appliquerait à chaque équipe. Cependant, de bonnes conditions de prescription deces examens doivent être garanties, notamment par le biais de l’établissement de bonnespratiques de prescription (article L. 1131-2 du code de la santé publique) ou d’avis de lacommission (article R. 1131-16).

5.2.4. Enseignement (DESC de génétique moléculaire)

5.2.4.1. DESC de biologie moléculaire

Le DESC de biologie moléculaire est le diplôme cité en référence à l’article R. 1131-9 ducode de la santé publique pour l’obtention de l’agrément en vue de pratiquer les examens degénétique moléculaire. La commission a entendu le coordonnateur du DESC de biologiemoléculaire, M. Jean-Charles Deybach lors d'une réunion de la commission en tant qu’expertexterne afin de mieux appréhender les critères sur lesquels reposent les avis de la commissionen ce qui concerne les demandes d’agrément, notamment ceux relatifs à la formation despraticiens pour les examens de génétique moléculaire Médicale.

5.2.4.2. Réforme de l’enseignement (biologie moléculaire) – communication deM. le Pr. M.Vidaud, membre de la commission

A ce sujet, M. le Pr. M.Vidaud évoque deux textes récemment parus au Journal Officiel :

- l’arrêté du 25 avril 2002 relatif au diplôme de master- le décret n° 2003-76 du 23 janvier 2003 fixant la réglementation du DES de

biologie médicale

Arrêté du 25 avril 2002 relatif au diplôme de master :

Deux voies sont possibles : une voie à finalité professionnelle débouchant sur un masterprofessionnel, une voie à finalité recherche débouchant sur un master recherche. Ce master estorganisé pour partie au sein des écoles doctorales. Remarque : il n’y a pas de dispositionsspécifiques pour les médecins, pharmaciens, odontologistes et vétérinaires.

Décret n° 2003-76 du 23 janvier 2003 fixant la réglementation du DES de biologiemédicale :

Le DES de biologie médicale comporte deux niveaux :

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- le niveau 1 : enseignement sur 2 ans (biochimie, hématologie, bactériologie-virologie, immunologie ou parasitologie-mycologie)

- le niveau 2 au cours duquel l’interne se dirige soit vers la biologie polyvalente soitvers la biologie spécialisée.

Un arrêté définira les spécialités de niveau 2 : Génétique, biologie de la reproduction, biologiepolyvalente.

M. le Pr. Vidaud présente la situation actuelle en termes de diplômes :

- en génétique : il existe le DESC de cytogénétique et le DESC de biologie moléculaire ;- en biologie de la reproduction : il s’agit d’un DESS de biologie de la reproduction ;- en thérapie génétique et thérapie cellulaire : il existe un DESS contrôle et assurance dequalité pour les procédés et produits de thérapie génique et thérapie cellulaire, un DU dethérapie cellulaire, et des DEA de technologie et de biologie des cellules sanguines.

Il est projeté :

- de mettre en place un « M1 santé » qui regrouperait l’offre d’enseignement descertificats de MSBM et permettrait aux étudiants de médecine, pharmacie,odontologie d’avoir accès au M2 recherche ;

- de mettre en place, dans le cadre de la réforme du DES de biologie médicale(niveau 2), une formation homogène pour les activités soumises à des autorisationsministérielles ou préfectorales.

5.2.5. Critères de remplacement par des étudiants en médecine des médecinsspécialistes en génétique médicale

Le bureau en charge de l’exercice médicale de la Direction de l’hospitalisation et del’organisation des soins a souhaité recueillir l’avis de la commission sur les critères deremplacement des médecins spécialistes qualifiés en génétique médicale par des étudiants enmédecine. Cette demande fait suite à un courrier du 22 décembre 2000 du Conseil National del’Ordre des Médecins.

Le projet de modification du décret n°94-120 du 4 février 1994 relatif à l’exercice de lamédecine et de l’art dentaire par les étudiants en médecine et en chirurgie dentaire transmispour avis appelle les commentaires suivants :

1°) pour remplacer un médecin spécialiste qualifié en génétique médicale :

- 2 semestres dans un service à orientation génétique clinique,- 1 semestre dans un service à orientation génétique moléculaire,- 1 semestre de pédiatrie dans un service hospitalo-universitaire agréé pour le DES de

pédiatrie et pour le DES de génétique médicale.

La commission remarque que la maquette prévoyant ce dernier semestre de formation (unsemestre de pédiatrie dans un service hospitalo-universitaire agréé pour le DES de pédiatrie etpour le DES de génétique médicale) doit être modifiée en raison des difficultés que peuventrencontrer les étudiants de province pour effectuer ce semestre.

En ce qui concerne les examens de cytogénétique et de génétique moléculaire, seuls lespraticiens agréés au sens de l’article R. 1131-7 du code de la santé publique peuvent réaliser

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ces analyses et signer les comptes-rendus. Ils ne peuvent donc pas se faire remplacer, lesagréments délivrés étant nominatifs.

5.2.6 Appel d’offres lancé par l’INSERM – Action Thématique ConcertéeMédicament et Vectorisation sur le thème de la pharmacogénétique

Dans le cadre de cet appel d'offres, l'INSERM a souhaité recueillir l'avis de la commissionsur l'appartenance de la pharmacogénétique au domaine de la génétique. Tout en confirmantcette appartenance, les membres de la commission précisent que la pharmacogénétique estcependant un domaine en pleine évolution. Ainsi, on peut imaginer une perte de spécificité etun rapprochement vers la biochimie. Il convient donc d’être attentifs aux évolutions dans cedomaine tout en gardant le dispositif initial tant que celui-ci répond aux préoccupationsmajoritairement exprimées.

5.2.7. Révision de la nomenclature des actes de biologie médicale

5.2.7.1. Présentation

M. Michel Vidaud informe les membres de la commission de la révision en cours de lanomenclature des actes de biologie médicale. Il présente les changements envisagés dans lecadre de cette réforme en ce qui concerne le chapitre 17 portant sur le diagnostic prénatal et lechapitre 18 portant sur le diagnostic des maladies héréditaires. La Commission de laNomenclature a examiné, en vue de leur inscription, les actes les plus courants, dont l’intérêtmédical est incontestable, et pour lesquels il existe des kits commerciaux (mucoviscidose ethémochromatose).

5.2.7.2. Demande d'avis sur le positionnement des actes d'hémostase dans lanomenclature

La commission de nomenclature de biologie médicale demande que la commission seprononce sur le positionnement des actes d’hémostase dans la nomenclature. Deux solutionssont possibles : soit les mettre dans le chapitre XVIII nouvellement créé et relatif audiagnostic biologique des maladies héréditaires ; soit les placer dans le chapitre consacré àl’étude de la coagulation. La commission propose de ne pas retenir la première solution. Ils’agit en effet de tests prédictifs et non diagnostic. La commission opte pour la 2ème solutionet propose d’inscrire à la nomenclature les tests permettant la recherche de mutations dans lesgènes des facteurs II et facteur V dans le chapitre consacré à la coagulation.

La commission précise qu’elle rend cet avis en l’état actuel des connaissances. Il n’est pasexclu qu’il ne faudra pas à terme revenir sur cette classification notamment par la créationd’un chapitre relatif aux tests prédictifs.

5.2.8 Communication des résultats d’examens des caractéristiques génétiques d’unepersonne

Le Bureau SD2 B, secrétariat de la commission, informe les membres de la commission del’envoi d’une note en date du au médecin conseil national concernant la communication desrésultats d’examens des caractéristiques génétiques d’une personne. Cette note rappelle que :

- l’article R. 1131-14 du code de la santé publique précise que le médecin prescripteur nedoit communiquer les résultats de l’examen des caractéristiques génétiques qu’à lapersonne concernée,

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- le contrôle médical, conformément à l’article L. 315-1 I du code de la sécurité sociale,porte, en ce qui concerne les prestations d’assurance maladie, uniquement sur les élémentsd’ordre médical qui commandent l’attribution et le service de ces prestations,

- le code de déontologie médicale précise (article 50) que le médecin prescripteur estautorisé, sauf opposition du patient et pour lui faciliter l’obtention des avantages sociauxauxquels son état lui donne droit, à communiquer au médecin conseil les renseignementsmédicaux strictement indispensables.

Ainsi, la transmission par le médecin traitant des informations médicales concernant unpatient est facultative et limitée aux renseignements médicaux strictement indispensables.

Lorsque le diagnostic biologique d’une maladie qui peut être d’origine génétique est posé, ladurée du traitement et le coût engendré par la prise en charge de cette maladie ne sont pasconditionnés par le résultat de la recherche de la mutation du ou des gènes correspondants. Lerésultat des examens des caractéristiques génétiques d’une personne ne constitue donc pas unélément indispensable et ne paraît pas pouvoir être demandé au médecin prescripteur par lesmédecins conseils des caisses d’assurance maladie.

5.2.9. Contrôle national de qualité

Par courrier en date du 7 février 2001, la DGS a demandé à l’AFSSAPS de développer lescontrôles externes relatifs à la qualité des analyses se rapportant aux examens descaractéristiques génétiques d’une personne à des fins médicales. En effet, l’article R. 1131-13du code de la santé publique prévoit que les autorisations des laboratoires pour pratiquer cesexamens peuvent être retirées en cas de refus de participer au contrôle national de qualité(CNQ). Ce retrait, par le préfet de région, peut intervenir à tout moment après avis motivé dela commission.

Mme Elisabeth Burg, chef de l’Unité Contrôle National de Qualité à l’AFSSAPS, et MmeJocelyne OTZ ont présenté les enjeux et le déroulement d’un CNQ.

La commission a proposé que les analyses de génétique moléculaire impliquées dans lediagnostic des maladies suivantes fassent l’objet de ce contrôle : mucoviscidose, Facteur II etFacteur V de la coagulation humaine, hémochromatose, syndrome de l’X-fragile.

La commission a invité Mmes Burg et Otz à contacter M. Michel Vidaud pour avoir desinformations sur les contrôles déjà effectués au niveau national et européen sur les analyses degénétique moléculaire et Mme Morichon-Delvallez pour les analyses de cytogénétique.

5.2.10. Création d’un laboratoire de cytogénétique dans le Val-de-Marne

M. le Pr. Goossens informe la commission de la création prochaine d’un laboratoire decytogénétique dans le Val-de-Marne. Cette création résulterait de mise en commun desmoyens du CHIC et de l’hôpital Henri Mondor. Les membres de la commission se félicitentde ce projet.

M. le Pr. Grünfeld fait observer que les travaux de la commission ont permis au CHIC d’avoirun praticien agréé en cytogénétique ayant un statut stable, grâce aux exigences de cettecommission.

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6. RELATION AVEC LE COMITE NATIONAL DE GENETIQUE CLINIQUE

6.1. Modalités de création

Le comité national de génétique clinique a été créé par arrêté du ministre de la santé du 31octobre 2001 (journal officiel du 10 novembre 2001).

Ses missions sont les suivantes :

- contribuer à la mise en œuvre du progrès médical et à l’amélioration de l’organisationdes soins en matière de génétique prédictive, diagnostique et thérapeutique ;

- étudier toute question relative à la génétique prédictive, diagnostique outhérapeutique sur laquelle le ministre chargé de la santé souhaite recueillir son avis ;

- formuler toute proposition utile au développement des activités de génétiqueprédictive, diagnostique ou thérapeutique.

Le président du comité, désigné par le ministre, est M. STASSE, conseiller d’Etat.

Le comité compte par ailleurs 19 membres.

Quatorze personnalités sont désignées par le ministre, avec la répartition suivante :

- 3 représentent les associations de malades ;- 4 siègent au titre de leurs compétences cliniques ;- 4 au titre de leurs compétences biologiques ;- 2 au titre du transfert de la recherche vers les applications à la génétique clinique ;- 1 pour le développement de la prise en charge des maladies rares.

Cinq personnes sont membres de droit et peuvent se faire représenter :

- le président de la Commission consultative nationale en matière d’examen descaractéristiques génétiques à des fins médicales ;

- le président de la Commission nationale de médecine et de biologie de la reproductionet du diagnostic prénatal ;

- le directeur de l’hospitalisation et de l’organisation des soins ;- le directeur général de la santé ;- le directeur général de l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé.

La direction de l’hospitalisation et de l’organisation des soins (mission de l’observation, de laprospective et de la recherche clinique) assure le secrétariat du comité.

6.2. Travaux du Comité national de génétique clinique

Ils ont schématiquement porté sur les thèmes suivants :

1) les réflexions sur la lutte contre l’errance diagnostique des patients atteints demaladies rares d’origine génétique ;

2) les réflexions sur la constitution de la « filière de l’ADN » ;

3) le point sur les médicaments orphelins ;

4) la rédaction du cahier des charges d’un appel à projets pour le soutien aux laboratoireshospitaliers effectuant des examens d’oncogénétique moléculaire constitutionnelle.

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Cet appel à projets, lancé par circulaire DHOS/OPRC du 14 août 2002, a permis unsoutien spécifique avec mise en œuvre effective à compter de 2003 grâce à des créditsglobaux de 6 900 000 euros reconductibles au profit de 25 laboratoires. Ceslaboratoires sont situés dans les CHU et les centres de lutte contre le cancer. Dix neufde ces laboratoires assurent le diagnostic par biologie moléculaire des prédispositionshéréditaires les plus fréquemment rencontrées en cancérologie (sein - ovaire et côlonnon polyposique), et avec les autres laboratoires, de prédisposition plus rares(néoplasies endocriniennes multiples, neurofibromatoses, certains mélanomes etrétinoblastomes, etc.) ;

5) La rédaction du cahier des charges d’un appel à projets visant à mettre en œuvre unprogramme des soutien en faveur de laboratoires hospitaliers qui pratiquent lediagnostic par génétique moléculaire de maladies neurologiques, musculaires,neuro-sensorielles et de retards mentaux, dans le cadre de l’organisation de réseaux.Le but recherché était d’apporter un soutien aux laboratoires qui effectuent desanalyses moléculaires particulièrement complexes, voire qui constituent l’uniquerecours en France pour certaines maladies rares. De plus, il convenait égalementd’encourager l’émergence de « laboratoires de référence » pour la réalisation detechniques particulièrement complexes, chargés notamment d’assurer l’expertise descas difficiles, d’organiser des ateliers pour l’établissement de bonnes pratiques deprescription et d’analyses, et de participer à des actions de formation continue.Cet appel à projets, lancé par circulaire DHOS/OPRC du 15 mai 2003, a permis unsoutien à hauteur de 4 300 000 euros reconductibles en faveur de 34 laboratoires, toussitués dans les CHU.

Ces deux derniers travaux ont fait l'objet d'une présentation auprès de la commissionconsultative nationale en matière des caractéristiques génétiques à des fins médicales.

Les membres de la Commission consultative nationale des examens des caractéristiquesgénétiques à des fins médicales.

Ce rapport n’aurait pas pu être réalisé sans l’aide et la participation actives de Mme ArletteJuilliart que nous remercions vivement.

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ANNEXES

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Annexe 1

Règlement intérieur de laCommission consultative nationale en matière d’examens

des caractéristiques génétiques à des fins médicales

Article 1 : Le présent règlement intérieur régit le fonctionnement de la commission consultativenationale en matière d’examens des caractéristiques génétiques à des fins médicales, instituée parle décret n°2000-570 du 23 juin 2000 fixant les conditions de prescription et de réalisation desexamens des caractéristiques génétiques d’une personne et de son identification par empreintesgénétiques à des fins médicales.

Article 2 : Le secrétariat de la commission est assuré par le Ministère de l’emploi et de lasolidarité, Direction générale de la santé.

Article 3 : Les convocations et les ordres du jour des réunions sont adressés aux membres de lacommission au moins 10 jours avant les réunions. En cas d’urgence, l’ordre du jour peut êtremodifié en début de réunion.

Article 4 : Les documents relatifs aux points figurant à l’ordre du jour, y compris les rapports desrapporteurs établis sur les dossiers de demande, sont transmis par le secrétariat à l’ensemble desmembres de la commission en même temps que les convocations et l’ordre du jour. Pour ce faire,les rapports des rapporteurs devront parvenir au secrétariat de la commission au moins 15 joursavant la date de la réunion.

Article 5 : Pour chaque point figurant à l’ordre du jour de la réunion un rapporteur est désignéparmi les membres de la commission. En tant que de besoin, un rapporteur peut demander à lacommission de désigner un expert externe pour l’aider dans l’instruction d’une demande. Lacommission peut s’adjoindre un ou plusieurs groupes de travail composés d’experts externes à lacommission et d’au moins deux membres de la commission.

Article 6 : Pour émettre un avis sur les dossiers de demande d’agrément des praticiens etd’autorisation des laboratoires, la commission s’appuie sur le rapport d’un rapporteur. Cesdossiers sont transmis par le secrétariat au rapporteur pour instruction. Le rapport expose les faitset propose un avis. Les éléments d’appréciation des dossiers de demandes d’agréments etd’autorisation sont établis par la commission.

Article 7 : Les dossiers de demande d’agrément de praticien ou d’autorisation de laboratoireinscrits à l’ordre du jour sont mis à la disposition des membres de la commission en séance.

Article 8 : L’avis de la commission est pris par vote à main levée ou par bulletin secret à lademande d’au moins un de ses membres.

Article 9 : Un relevé d’avis de chaque réunion est établi par le secrétariat de la commission, sousla responsabilité du Président. Il est approuvé par l’ensemble de la commission lors d’uneréunion ultérieure. La liste des personnes présentes à la réunion est inscrite au relevé d’avis de laréunion.

Article 10 : Les membres de la commission et les experts externes sont tenus à la déclaration deconflits d’intérêts lorsqu’ils participent aux travaux de la commission. Ils ne peuvent pas

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rapporter leurs propres dossiers de demandes et ceux qui concernent l’établissement (restreint ausite géographique) auquel ils appartiennent. Par ailleurs, les membres de la commission et lesexperts externes ne prennent pas part ni aux discussions, ni aux délibérations de la commissionpour les dossiers qui concernent directement le service ou le laboratoire dans lequel ils exercent.

Article 11 : Les membres de la commission et les experts externes sont tenus au secret desinformations auxquelles ils ont accès par l’intermédiaire de la commission, y compris celles quifigurent dans les dossiers de demande d’agrément des praticiens et d’autorisation deslaboratoires, et au secret des délibérations.

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Annexe 2

PLAN TYPE D’INSTRUCTION DES DEMANDESD’AUTORISATION ET D’AGREMENT

1. Laboratoire

1.1. Personnel1.2. Locaux et équipements1.3. Activités du laboratoire : nombre d’analyses, stratégies diagnostiques actuelles ou

envisagées, techniques utilisées1.4. Avis du rapporteur : avis favorable/défavorable (pour les examens de ….)

1.5. Proposition de motivation si avis favorable du rapporteur (à adapter si besoin)

La liste des équipements que le laboratoire déclare avoir à sa disposition est conforme à l’arrêtédu 11 décembre 2000.L’effectif du personnel par catégories affecté aux examens des caractéristiques génétiques à desfins médicales est compatible avec le volume d’activité déclaré/prévu.

2. Praticien(s)

2.1. Titres et qualifications2.2. 2.3. Avis du rapporteur : avis favorable/défavorable (pour les examens de ….)2.4. Proposition de motivation si avis favorable du rapporteur (à adapter si besoin)

M./Mme (prénom et nom) est médecin qualifié en biologie médicale (ou pharmacienbiologiste). Il/elle est titulaire d’un DESC de cytogénétique humaine (ou de biologiemoléculaire). Il/elle justifie d’un titre de ….. Il/elle a participé à x publications dont(détailler). Il/elle justifie d’une expérience de x années dans le domaine de la cytogénétique(ou de la génétique moléculaire). La commission estime donc qu’il/elle justifie,conformément à l’article R. 145-15-9 du code de la santé publique, d’une formation, d’uneexpérience et de travaux scientifiques d’un niveau estimé suffisant pour son agrément dansle domaine des examens de cytogénétique (ou de génétique moléculaire).

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Annexe 3

Dispositif législatif concernant le dépistage néonatal

Il n’y a apparemment pas dans le code de la santé publique de dispositions particulièresconcernant le dépistage néonatal en dehors des articles L.1131-1 à 3 et 6, qui ne mentionnent passpécifiquement la situation du dépistage néonatal mais celle des caractéristiques génétiques desindividus.

Les examens de dépistage néonatal pratiqués à l’heure actuelle, en l’occurrence le dépistage de laphénylcétonurie, de l’hypothyroïdie, de l’hyperplasie congénitale des surrénales et, dans unepopulation ciblée, de la drépanocytose, ne sont pas des examens obligatoires au sens de la loi. Ilssont proposés aux parents de tous les enfants nouveau-nés, pendant le séjour à la maternité, aprèsune information et réalisés lorsque les parents ne s’y opposent pas. Un document d’informationest distribué par l’Association française pour le dépistage et la prévention des handicaps del’enfant (AFDPHE), association qui gère l’ensemble du dépistage de ces maladies sur le territoirenational. Le consentement « doit » être recueilli comme pour toute la pratique médicale, mais passpécialement par écrit.

Une synthèse de la réflexion sur le problème du dépistage néonatal de la mucoviscidose est jointci-après (« Dépistage néonatal et décret du 23 juin 2000 », travail de la commission menée par lacommission Ethique de l’AFDPHE). La mise en place de ce dépistage est envisagée dans un futurproche. Il fait appel dans un premier temps à un examen biologique n’entrant pas dans le champdu décret de juin 2000 (dosage non spécifique de la Trypsine Immuno-Réactive ou TIR sur papierbuvard), puis et seulement chez les enfants qui ont une TIR élevée au-delà d’un certain seuil, larecherche de mutations génétiques, examen qui entre dans le champ du décret, sur le mêmepapier buvard, sans avoir besoin de reprélever l’enfant.

Ces éléments de réflexion pourront servir de base aux débats sur les dispositions à prendreconcernant le dépistage néonatal de la mucoviscidose et de la drépanocytose (électrophorèse del’hémoglobine permettant de dépister des hétérozygotes et donc donnant une information sur lepatrimoine génétique des individus).

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Annexe 4

DOSSIER TYPE DE DEMANDED’AUTORISATION DES LABORATOIRES ET D’AGREMENT DES PRATICIENS

POUR PRATIQUER DES EXAMENSDES CARACTERISTIQUES GENETIQUES A DES FINS MEDICALES

Cadre réservé à la Direction régionale des affaires sanitaires et sociales

Date de dépôt du dossier : _____/_____/_______

Date à laquelle le dossier est déclaré complet : _____/_____/_______

Région : ………………………………………

A remplir par le demandeur :

La demande est présentée par le directeur de l’établissement pour les établissementspublics de santé et les centres de lutte contre le cancer ; et le directeur pour leslaboratoires d’analyses de biologie médicale.

Demande d’autorisation de l’établissement ou du laboratoire pour :

□ des analyses de cytogénétique, incluant la cytogénétique moléculaire

□ des analyses de génétique moléculaire, incluant l’identification d’une personnepar empreintes génétiques à des fins médicales

□ des analyses listées par arrêté du 12 décembre 2000

ET

Demande d’agrément d’un ou de plusieurs praticien(s) en vue de la pratique :


□ des analyses de génétique moléculaire, incluant l’identification d’une personnepar empreintes génétiques à des fins médicales


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1. Nom et prénom de l’auteur de la demande :

En qualité de :

téléphone : télécopie :

e-mail :

Signature du demandeur

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2. Renseignements sur le laboratoire demandeur d’une autorisation :

Dans le cas des laboratoires d’analyses de biologie médicale, la copie de l’arrêtépréfectoral d’autorisation doit être joint à ce dossier de demande.

Nom et adresse de l’établissement, du centre de lutte contre le cancer ou du laboratoire :

………………………………………………………………………………………………...

n° FINESS :

Nom et adresse du site d’exercice :

………………………………………………………………………………………………

Préciser :

□laboratoire en établissement public de santé

□centre de lutte contre le cancer (CLCC)

□laboratoires d’analyses de biologie médicale

Nom du chef de service ou du directeur du laboratoire d’analyses de biologie médicale :

………………………………………………………………………………………………..

téléphone : télécopie :

e-Mail :

Si le laboratoire dispose d’une autorisation de réaliser des actes de biologie dans le cadre dudiagnostic prénatal (article L. 2131-1 du code de la santé publique), préciser la date del’autorisation :

3. Renseignements relatifs à l’activité exercée par le laboratoire :

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Cette rubrique est à renseigner complètement pour les trois catégories d’analyses faisantl’objet d’une demande d’autorisation. Elle doit impérativement être accompagnée :- du bilan d’activité du laboratoire pour la dernière année connue ci-après rempli, - de la liste des équipements du laboratoire- les plans cotés des locaux affectés aux analyses,- le cas échéant, la copie des conventions et des contrats de collaboration avec

d’autres laboratoires, et la copie de règlement intérieur pour les sociétés d’exercicelibéral.

Catégories d’analyses :


□ des analyses de génétique moléculaire, incluant l’identification d’une personne parempreintes génétiques à des fins médicales


Nom(s) et prénom(s) du ou des responsable(s) actuel(s) ou proposé(s) :

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Personnel du laboratoire affecté à l’activité visée :

Catégorie de personnel Effectifs Effectifs(en ETP*)

Encadrement (médecins, pharmaciens, personnels scientifiques,Y compris le(s) praticien(s) responsable(s))Techniciens de laboratoireMentionner le nombre de techniciens qui disposent d’uneformation spécifique en génétique et en biologie moléculaire :en ETP*Secrétaires* ETP : équivalent temps plein

Les locaux sont-ils communs avec ceux utilisés, le cas échéant, pour le diagnostic prénatal ?

□ Oui

□ Non

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Bilan d’activité de cytogénétique

Bilan d’activité du laboratoire pour la dernière année connue (année _ _ _ _) :

Nombre total de personnesPour lesquelles un ou des examens ont été réalisés : __________

Techniques utiliséesIndications classiques haute résolution moléculaires

Nombrede

personnesRetard mental/malformationsSuspicion d’anomalie gonosomiqueTroubles de la reproductionEtudes familialesAutres (préciser) :FCS

Activité prévisionnelle du laboratoire :

Nombre total prévisible de personnespour lesquelles un ou des examens auront été réalisés dans l’année à venir : _________

Fournir la liste des nouvelles stratégies diagnostiques envisagées pour l’année à venir (autresque ceux qui sont déjà effectuées par le laboratoire) de façon détaillée en annexe.

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Bilan d’activité de génétique moléculaire



Maladies Nombre de personnes

Pour chaque maladie, la stratégie diagnostice employée, ainsi que les techniques utilisées,doivent être décrites de façon détaillée en annexe.



Pour chaque maladie, les nouvelles stratégies diagnostiques envisagées pour l’année à venir(autres que ceux qui sont déjà effectuées par le laboratoire) ainsi que les techniques qui serontutilisées, doivent être décrites de façon détaillée en annexe.

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Bilan d’activité des analyses mentionnéessur la liste fixée par arrêté du 11 décembre 2000



Analyses Techniquesutilisées

Maladiesrecherchées

Nombre depersonnes

Dosage d’alpha galatosidaseDosage d’hypoxanthine phophoribosylTransférase (HPRT)Dosage d’iduronate sulfataseDosage de phosphoribosylPyrophosphate synthétase (PRPS)Phénotypage de l’apolipoprotéine E4.



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4. Renseignements sur les praticiens demandeurs d’un agrément :

Cette rubrique est à renseigner complètement pour chaque praticien. Elle doitimpérativement être accompagnée des documents suivants :- un curriculum vitae faisant état des diplômes, titres et travaux scientifiques, ainsi

que de l’expérience du praticien pour les activités qui concernent directement cettedemande d’agrément,

- une copie des titres et diplômes pour les activités qui concernent directement cettedemande d’agrément,

- les copie de l’inscription à l’ordre professionnel,- des attestations de stages, le cas échec, précisant la nature, les dates et le lieu pour

chaque stage.

Nom et prénom du praticien :

Fonction actuelle dans l’établissement ou le laboratoire :

………………………………………………………………………………………………...

Lieu(x) d’exercice :

Téléphone : télécopie :

e-mail :

Qualification :

médecin biologiste ٱ pharmacien biologiste ٱmédecin spécialisé en génétique médicale ٱmédecin qualifié en biologie médicale ٱ: autres, préciser ٱ

……………………………………………………………………

Titres et diplômes :

diplôme d’études spécialisées de biologie médicale ٱdiplôme d’études spécialisées de génétique médicale ٱdiplôme d’études spécialisées complémentaires de cytogénétique ٱhumainediplôme d’études spécialisées complémentaires de biologie moléculaire ٱ: autres, préciser ٱ

69Formation pratique et expérience pour les activités qui concernent cette demanded’agrément :

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………

Signature du praticien :

rapport d'activitesolidarites-sante.gouv.fr/img/pdf/rapport_d_activite...2000-2003 rapport...

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