Les Recommandations Les Recommandations Européennes pour la prise en Européennes pour la prise en

charge de l’Hépatite B charge de l’Hépatite B

Tarik Asselah, Tarik Asselah, Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3 Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3

Hôpital Beaujon, ClichyHôpital Beaujon, Clichytarik.asselah@bjn.aphp.frtarik.asselah@bjn.aphp.fr

AlgerAlger10 décembre 200910 décembre 2009

Prise en charge dePrise en charge de l’hépatite chronique B en 2010l’hépatite chronique B en 2010

• Histoire naturelle• Objectifs du Traitement• Qui traiter ?• Comment traiter ?

Médicaments usuelsIFN, IFN-PEG, LAM, Adéfovir

Médicaments récentsEntécavir, Ténofovir

• Conclusion

Hépatite B : une maladie fréquente Hépatite B : une maladie fréquente et potentiellement graveet potentiellement grave

• • 6% de la population mondiale6% de la population mondiale • • 350 millions de porteurs chroniques350 millions de porteurs chroniques

• • 1ème cause de cirrhose et de CHC1ème cause de cirrhose et de CHC

Stratégies de lutte contre les hépatites en FranceStratégies de lutte contre les hépatites en France

• • 0.65 % de la population française : AgHBs0.65 % de la population française : AgHBs • • 280 000 porteurs chroniques280 000 porteurs chroniques

• • 45 % ont été dépistés45 % ont été dépistés

• 10 000 traitements10 000 traitements

• • 1500 décès annuel1500 décès annuel

Marcellin et al. Journal of Hepatology, 2008Marcellin et al. Journal of Hepatology, 2008

AUGMENTATION DE LA PROPORTIONDE MALADES AgHBe NEGATIF

Virus sauvage AgHBe+ 80 % 28 %

Mutant pré-core AgHBe- 20 % 72 %

Zarski et al. J Hepatol 1994 Zarski et al. 2006

Yang et al. NEJM 2002

Morbidité/Mortalité

Chen et al. JAMA 2006

10102

103

104

105

106

107

108

109

1010

Hépatitechronique AgHBe + Hépatite

chroniqueAgHBe -

Porteurinactif

Martinot et al. J Hepatol 2002

10102

103

104

105

106

107

108

109

1010

1 2 3 4Années

Hépatite chronique AgHBe -

Porteur inactif

5

EVOLUTION DE L’ADN VHB SÉRIQUE

OBJECTIFS DU TRAITEMENT

• Inhibition de la réplication virale• Diminution de l’activité histologique• Arrêt de la progression de la fibrose • Prévention de la cirrhose• Prévention du CHC• Amélioration de la survie• Pas d’éradication virale

Liaw et al. NEJM 2004

Bénéfice des Traitements :Morbidité/Mortalité

QUI TRAITERGuidelines EASL

1. Indications semblables pour

HC AgHBe + ou AgHBe -

2. Indication dépend de:

- ADN VHB

- ALAT

- PBH

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

ADN VHB < 4 logALAT = N

AgHBe + et AgHBe -

QUI TRAITERGuidelines EASL

Surveiller

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

ADN VHB < 4 logALAT = N

ADN VHB > 4 logEt/ou ALAT > N

PBH > A1F1

Traiter

• Histoire naturelle• Objectifs du Traitement• Qui traiter ?• Comment traiter ?

Médicaments usuelsIFN, IFN-PEG, LAM, Adéfovir

Médicaments récentsEntécavir, Ténofovir

• Conclusion

Prise en charge dePrise en charge de l’hépatite chronique B en 2008l’hépatite chronique B en 2008

Lamivudine (Zeffix®)

Adefovir dipivoxil (Hepsera®)

Interféron pegylé alpha 2a (Pegasys®)

Entécavir (Baraclude®)

Ténofovir (Viread ®)

Médicaments ayant l’AMM

Ag-HBe positive

HBeseroconversion

UndetectableHBV DNA

NormalALT

PEG-IFN

LAMADV

ETVLdT

TDF

30%22%

12%

22% 26%21%

PEG-IFN

LAMADV

ETVLdT

TDF

25%

39%

21%

67%60%

74%

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

39%

66%

48%

68%77%

69%

Ag-HBe negative

Undetectable HBV DNA Normal ALT

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

63%72%

51%

90% 88% 92%

PEG-IFN

LAMADV

ETV LdTTDF

38%

74% 72%78%

74% 77%

ETV vs LAM : AgHBe –Résultats à 1 an

Lai et al. NEJM 2006

Améliorationhistologique

ADN VHB -DiminutionADN VHB (log)

70%61%

72%

92%

- 5,0

Lamivudine

- 4,5

Entecavir

p=0,01P<0,001P<0,001

ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an

Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

AgHBe -

72%

90%

LamivudineEntecavir

P<0,001

AgHBe +

36%

67%

P<0,001

TENOFOVIR ADN VHB négatif à 1 an

.

73%*

93%*

AgHBe + AgHBe -

Marcellin et al. NEJM 2008 * Stable à 2 ans (AASLD 2008)

Non réponse primaire: réduction ADN VHB < 1 log après 3* mois ou 2 log après 6** mois de traitement.

Résistance secondaire: augmentation ADN VHB > 1 log HBV DNA sous traitement après réponse complète

Résistances: définitions

Months of Therapy

Nucleos(t)ide AnaloguesH

BV

DN

AR

EP

LIC

AT

ION

Non-réponse Primaire

Résistance Secondaire

Reponse Complète

0 6 12

* * Lok et al. Hepatology 2007 *Pawlotsky et al. Gastroenterology 2008, EASL Guidelines, J Hepatol 2008.

Persistance virale

ADNcccLongue demi-vie

Cellules infectées Longue demi-vie

Réponse immune défective

Virus Hepatocytes

Limitations :Compacité du génomeChevauchement des cadres de lectures de gène

Réplication/fitness

Zoulim Antivir Res 2004;64:1–15

Polymérase viraleTaux d’erreur spontanée

Virus

Quasi-espèces virales

Hôte

Pression de sélection Antiviraux ou autres

Sélection de mutants d’échappement

Echec du traitement

Mécanismes de résistance aux droguesMécanismes de résistance aux drogues

Apparition de mutations = Résistance génotypique

Augmentation ADN VHB = Échappement virologique (> 1 log)

Augmentation des ALATs = Réactivation

RESISTANCE SECONDAIRE RESISTANCE SECONDAIRE 3 PHASES3 PHASES

0 3 6 9 12 21 30 39 480

25

50

75

100

125

150

175

200

103

104

105

106

107

108

109

AL

AT

AD

N V

HB

MOIS

EVOLUTION DE LA QUASI-ESPECE VIRALEEVOLUTION DE LA QUASI-ESPECE VIRALE

VHB SAUVAGE VHB MUTANT

MOIS

RESISTANCE GENOTYPIQUERESISTANCE GENOTYPIQUE

0 3 6 9 12 21 30 39 480

25

50

75

100

125

150

175

200

103

104

105

106

107

108

109

AL

AT

AD

N V

HB

MUTATION(S)

AnalogueAnalogue

ECHAPPEMENT VIROLOGIQUEECHAPPEMENT VIROLOGIQUE

0 3 6 9 12 21 30 39 480

25

50

75

100

125

150

175

200

103

104

105

106

107

108

109

AL

AT

AD

N V

HB

MOIS

AnalogueAnalogue

MUTATION(S)

Augmentation ADN VHB

Résistance : incidence cumuléeRésistance : incidence cumulée

28

AgHBe + et AgHBe -AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEentecavir ou tenofovir

telbivudine si ADN<7log

Si ADN + à S24-48Changer analogue

COMMENT TRAITERCOMMENT TRAITERGuidelines EASL Guidelines EASL

moins d’1 log à S12

IFN PEGADN VHB < 7 log

ALAT > 3N

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. - J Hepatol 2009Traduction française GCB 2009

Groupes particuliersGroupes particuliers

•Patients immunotolérants–Pas de traitement

•Patients avec HC B minime–Pas de traitement

•Patients avec cirrhose compensée et ADN VHB détectable

–Traitement

•Patients avec cirrhose décompensée–Traitement urgent

Conclusion : les antiviraux ont progresséConclusion : les antiviraux ont progressé

- L’IFN PEG alpha 2 a permet d’obtenir une L’IFN PEG alpha 2 a permet d’obtenir une réponse prolongée chez environ 1/3 des réponse prolongée chez environ 1/3 des malades. malades.

- Avec les antiviraux actuels, l’hépatite Avec les antiviraux actuels, l’hépatite chronique B est contrchronique B est contrôlée chez plus de ôlée chez plus de 80% des malades.80% des malades.

- Importance de la Vaccination- Importance de la Vaccination