quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite b par analogues ? epu paris-diderot 7 janvier...
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Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?
EPU Paris-DiderotEPU Paris-Diderot
7 janvier 20147 janvier 2014
Pr Tarik AsselahPr Tarik Asselah
MD, PhDMD, PhDService dService d’’HépatologieHépatologie INSERM U773, CRB3INSERM U773, CRB3
Université Paris Diderot Université Paris Diderot Hôpital Beaujon, ClichyHôpital Beaujon, Clichy
[email protected]@bjn.aphp.fr
1 – Introduction
2 – Qui ne pas traiter
3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
6 - Conclusion
Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?
Il existe un vaccin efficace
1976: premier vaccin contre l’hépatite B (Maupas et al., 1976)
1970: VHB en Microscopie Electronique (AgHBs) (Dane et al., 1970)
1972: premiers tests sérologiques de dépistage de l’hépatite B (Alter et al., 1972)
1967: découverte de l’antigène Australia (Blumberg et al., 1967), prix nobel en 1976
Dienstag et al. NEJM 2008
Epidémiologie de l’hépatite B dans le monde
360 millions de porteurs
AgHBs prévalence
8% - Elevée
2-7% - Intermédiaire
<2% - Faible
élevée ≥ 8%
Intermédiaire 2%-7%
Prévalence de l’AgHBs
Epidémiologie de l’hépatite B en Asie-Pacifique
Structure du VHB:Famille des Hepadnaviridae
Organisation du génome viral Longueur de 3,2Kb Chevauchement des cadres de lecture
Lipides
Protéine S
Protéine préS1
Protéine préS2
Polymérase virale
Protéine core
Brin (+)
42 nm de diamètre
ENVELOPPE
Brin (-)GENOME VI RAL
Lipides
Protéine S
Protéine préS1
Protéine préS2
Polymérase virale
Protéine core
Brin (+)
42 nm de diamètre
ENVELOPPE
Brin (-)GENOME VI RAL
22 nm de diamètre
Particule de Dane
Sphère Bâtonnets
PréS2
S
PréS1
Brin (+)
Brin (-)
5’
Signal de polyadénylation
Polymérase
Précore
Core
X
5’
3,5 kb
2,4 kb
2,1 kb
0,7 kb
Promoteur X
Promoteur C
Promoteur S
Promoteur PréS1
Enh
ance
r
S1
S2
Le virus: ADN, AgHBs, cccDNA
seroconversionHBe
ADN VHBindetectable
ALTNormales
PEG-IFN
LAMADV
ETV LdTTDF
30%22%
12%
22% 26%21%
PEG-IFN
LAMADV
ETV LdTTDF
25%
39%
21%
67%60%
74%
PEG-IFN
LAMADV
ETV LdTTDF
39%
66%
48%
68%77%
69%
Les traitements ont progressé: Ag-HBe positive
Résultats à 1 an
Les traitements ont progressé: Ag-HBe négative
ADN VHB indétectable ALT normales
PEG-IFN
LAMADV
ETV LdTTDF
63%72%
51%
90% 88% 92%
PEG-IFN
LAMADV
ETV LdTTDF
38%
74% 72%78%
74% 77%
European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.
Résultats à 1 an
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
24%
38%
49%
67%70%
0%
4%
22%
3%
11%
18%
29%
0%
LAM ADV ETV LdT TDF
0.5%1.2%
1.2%1.2%0.2% 0%
Année 1Année 2Année 3Année 4Année 5
Pas de problème de résistance
Ishak Fibrosis Score
1
2
3
4
Entecavir: Regression de la fibrose
5
6
Missing
0
n=57
Nu
mb
er o
f P
atie
nts
(%
)
Chang et al Hepatology, 2010
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
0%
Marcellin et al. Lancet 2013
Reviewed in Marcellin & Asselah. J Gastroenterol Hepatol 2013
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0Baseline Year 1 Year 5
Pati
en
ts (
%)
Ishak score
p<0.001
p<0.001
0
1
23
45
6
Tenofovir: Regression de la Fibrose
Dienstag JL., N Engl J Med 2008, 359(14): 1486-1500; Marcellin et al., AASLD 2011, Abstract 238; Wursthorn et al., Hepatology 2010, 52(5): 1611-1620.
Pro
po
rtio
n d
es p
atie
nts
Ag
HB
e-n
egat
if (
%)
Pro
po
rtio
n d
es p
atie
nts
Ag
HB
e-p
osi
tif
(%)
3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans
3-4 ans 2 ans 4-5 ans 2 ans 3 ans 5 ans
Perte de l’AgHBs pendant le traitement
Amélioration de la survie
Régression de la fibrose
Réversibilité de la cirrhose
Réduction du carcinome hépato-cellulaire
Pourquoi arrêter un traitement qui marche ?
Perte de l’AgHBs
Effets secondaires à long-terme
Observance à long-terme
Coût
1 – Introduction
2 – Qui ne pas traiter
3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
6 - Conclusion
Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?
< <> >AgHBe + AgHBe -/ anti-HBe +
ALAT
ADN-VHB
Toléranceimmunitaire
Clairanceimmunitaire
Phase de faible réplication
Phase de réactivation
109–1010 cp/mL107–108 cp/mL
<105 cp/mL>105 cp/mL
Adaptée de Fattovich. Sem Liver Dis 2003
Qui ne pas traiter: Histoire naturelle
AgHBs
Portage inactif
Surveillance
Immuno-tolérant
Surveillance
1 - Hépatites minimes (fibrose F0 et F1)
2 - Porteur asymptomatiques
Transaminases normales,
Charge virale B < 20 000 UI/mL
3 - Immuno-tolérants
Age < 30 ans
Transaminases normales
Charge virale B élevée
Qui ne pas traiter ?« D’abord ne pas nuire » (Hippocrate)
European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.
1 – Introduction
2 – Qui ne pas traiter
3 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
4 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
5 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
6 - Conclusion
Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?
En cas de traitement par IFN-PEG (durée de 48 semaines)
Perte de l’AgHBs (même sans séroconversion)
Traitement pré-emptif (6 mois après, ADN indétectable)
Traitement de la femme enceinte 3ème trt (1 mois après accouchement)
Pour quels patients il est recommandé d’arrêter
European Association for the Study of the Liver . EASL CPG: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012.
Pas de perte deL’AgHBs
20
40
60
80
100
Su
rvie
(%
)
Perte del’AgHBs
p < 0.001
309 patients avec cirrhose (suivi moyen de 6 ans).
Fattowich et al. Am J Gastroenterology 1998
Durée (ans)1 2 3 4 5 6 7
Perte de l’AgHBs : survie améliorée
1 - Introduction
2 - Dans quels cas on doit arrêter un traitement
3 - Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement
4 - Comment mieux prédire le risque de réactivation
5 - Conclusion
Quand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B par analogues ?
Dans quels cas on peut tenter d’arrêter un traitement ?
Ag-HBe (+)
Après séroconversion Hbe
Après 6 à 12 mois de traitement additionnel (consolidation)
Chez les patients sans cirrhose
EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B.. J Hepatol. 2012; 50:227-242.Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on chronic hepatitis B. Hepatol Int 2012;6:561-561.
Perspectives (prudence)
Peu d’études
Hadziyannis. Gastroenterology. 2012
Ag-HBe négative: arrêt du traitement (adéfovir)
33
30
27
24
21
18
15
12
9
6
3
0
n
EOT Month 6 Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6
Perte de l’AgHBs13/33 =
39%
Rechutes15/33 = 45%
33
3 3
68 9 10
13
27
23
18
11 10 8 5
37
1114 14
15 15
Etude “proof of concept”
Identifier les patients pour lesquels on peut arrêter :Quantification de l’AgHBs
Architect plateform Elecsys HBsAg II
0.05 UI/ml AgHBs 4000 particules virales/ml
Ac anti-HBsAc anti-HBs Ac anti-HBs
Acridinium RutheniumBiotine
Streptavidin
(< 0,05- 52 000 UI/ml dilution automatique 1/100 ou 1/400)
(<0,05- 250 UI/ml Dilution automatique 1/20 ou1/500)
Intérêt porté à la quantification de l’AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre
le titre AgHBs sérique et la quantité de cccDNA présent dans l’hépatocyte
Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-
HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77 HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78
Quantification de l’AgHBs : outil
HBs : prédire la rechute après l’arrêt du traitement
Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344
AgHBs ≤ 2log IU/ml fin de traitement
AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement
Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement
ADN VHB non- détectable à 112 semaines
ADN VHB détectable à 24 semaines
p=0,034
p=0,01
Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec NAs(2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL)
moismois
Probabilité cumulée de la rechute
AgHBs ≤ 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d’une réponse soutenue
20
40
60
80
100
20
40
60
80
100
Ag-HBe (+)
Après séroconversion Hbe
Après 6 mois de traitement additionnel (consolidation)
Chez les patients sans cirrhose
Ag-HBe (-) Chez les patients ayant un ADN indétectable pendant au moins 2 ans
Ceux avec un HBs < 100 UI/ml
Chez ceux sans cirrhose
Avec une surveillance rapprochée continue (ADN et transaminases)
ConclusionQuand peut-on arrêter le traitement de l’hépatite B ?