michelle martinot-peignoux et tarik...

Quantification de l’AgHBs:Applications à l’histoire naturelle

et au traitement

Michelle Martinot-Peignoux et Tarik AsselahService d’Hépatologie Hôpital Beaujon

Université Paris-DiderotINSERM U-773/CRB3

Clichy-France

ACNBH

ODPC N°1495

DECLARATION D’INTERETDANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION

REALISEES POUR L’ACNBH

42ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxStrasbourg, 1‐4 octobre 2013

Dr, Michelle Martinot‐Peignoux Exerçant à INSERMU773 /CRB3 Hôpital Beaujon Clichydéclare sur l’honneur

ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d’édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.

Quantification de l’AgHBs:Applications à l’histoire naturelle

et au traitement

Plan

Introduction

Quantification et prédiction:- perte AgHBs- portage inactif- sévérité de la maladie

Histoire Naturelle

Virus sauvage Virus mutantParamètre Immuno

ToléranceImmuno Clairance HCB Porteurs Inactifs

AgHBeAnti-HBe

PositifNégatif

NégatifPositif

HBVDNA UI/mL > 2x106 2 x106-2 x109 2 x103-2 x107 < 2 x103

ALT Normales Elevées ou fluctuantes

Fluctuantes Normales

Biopsie Absence d’activité

Lésions minimes

ActivitéFibrose + / -

Activité + /-Fibrose >1

Peu d’activitéLésions minimes

Candidat au Traitement? Non Oui Oui Non

Infection chronique divisée en 2 phases en fonction de l’évolution du virus, de la réponse immunitaire

DéfinitionsAgHBs

Protéine constituant enveloppe du virion HBV mature secrétée par la cellule infectée.Détectée pendant les phases aiguës et chroniques. Sa production supérieure à la quantité nécessaire pour l'assemblage du virion, Excès lié de manière covalente pour être sécrété sous forme de particules vides, non infectieuses, filamenteuses ou sphériquesLe titre d’AgHBs sérique mesure les particules complètes, filamenteuses et sphériques.

ADNcccMini-chromosome viral, forme stable du génome viral.Agit comme matrice intranucléaire pour la réplication virale.Réservoir indispensable pour maintenir la chronicité.Pourrait être un marqueur indirect de la réplication virale.

Volz T Gastroenterolgy 2007;133:843 Martinot-Peinoux Liver International 2013:125:132 Thompson Hepatology 2010; 51: 1933

Intérêt porté à la quantification de l’AgHBs est fondé sur les études initiales montrant une association entre

le titre AgHBs sérique et la quantité de cccDNA présent dans l’hépatocyte

Contexte

Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-

HBeAg positive 42 and HBeAg negative 77 HBeAg positive 71 and HBeAg negative 78

AgH

Bs

log 1

0IU

/mL

0

1

2

3

4

5

6

7

Immuno Immuno CAH Inactive tolérant clearance carriers

Nguyen T. et al. J Hepatol 2010;52;508 Jaroszewicz. et al. J Hepatol 2010;52;514Chan et al Hepatology 2010;52:1232 Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2010;52:992A

AgHBs ADNccc

Contexte: AgHBs et ADNccc

AgHBs marqueur « suppléant » de l’ADNccc

AgHBe+ AgHBe-

Titre AgHBs sérique et quantité ADNccc sont associés aux stades de l’infection

AgHBs et génotypes

AgHBs log10UI/ml

A B C D E

HBeAg pos versus HBe Ag neg p<0.01

4.08 ±1.17

4.16 ± 0.88 4.56 ±0.51

4.06 ± 0.88 3.28 ± 0.76

Uni

ts

-1

0

1

2

3

4

5

6

-1

0

1

2

3

4

5

6

4.59 ± 0.543.74 ±

0.75

2.96 ± 1.043.58 ±

0.80

3.83 ± 0.50

AgHBs log10UI/ml

AgHBe positif AgHBe négatif

A B C D E

Martinot-Peignoux et al. J Hepatol 2013;58:1089

Titre de l’AgHBs

Génome

Particules videsEnveloppe

Titre ADN VHB

• AgHBs présent à la surface de toutes les particules virales

• Reflet de l’activité du cccDNA

• Génome viral • Reflet de la réplication virale

Tests Quantitatifs

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1 2 3 4 5 6 7

AgHBs log10 UI /ml

AD

N V

HB

log 1

0U

I/ml

AgHBs et ADN VHB

0123456789

10

0 1 2 3 4 5 6 7

AgHBs log10 UI /ml


r2=0.438; p < 0.01r2=0.109; ns


Techniques de quantification

Tuaillon E, Mondain A-M, Nagot N, Ottomani L, et al. (2012) Comparison of Serum HBsAg Quantitation by Four Immunoassays, and Relationships of HBsAg Level with HBV Replication and HBV Genotypes. PLoS ONE 7(3): e32143. doi:10.1371/journal.pone.0032143http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0032143

“ AgHBs ”Histoire Naturelle

Prédiction perte AgHBs

SéroconversionStable

Etude rétrospective: 46 patients avec séroconversion HBs et 46 témoins

Mesure AgHBs: 5, 3 et 1 ans avant séroconversion

Valeur prédictive de la combinaison:AgHBs <200 UI/ml et/ou décroissance >1 log (2 ans)

1 an VPP 97% VPN 100%3 ans VPP 100% VPN 92%

Mesure AgHBs tous les 2 ans permet identification des patients avec forte probabilité de séroconversion HBs.

Yi-Cheng Chen et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2012; 10:297. Martinot- Peignoux et al. J Clin Virol in Press

Prédiction perte AgHBsTitre AgHBs mesuré 1 an après séroconversion HBe chez 390 patients naïfs

Tseng TC Hepatology 2012;55:68

OR (95%CI) p

AgHBs (UI/ml)≥1000100-999< 100

14.4 (1.1-17))

24.3 (8.7-67.5)0.041<0.001

ADN VHB (UI/ml)≥1000100-999< 100

16.0 (1.0-5-80.5)

14.6 (1.29-111.6)<0.01<0.46

5 ans 10 ans

Modèle 1: âge, IMC, ADN VHB à inclusion

Modèle 2: âge, IMC, ADN VHB à inclusion + AgHBs

Prédiction perte AgHBs

Liu J et al J Hepatol 2013;58:853 Liu J. et al Gastroentrerogy 2010;139:474 and J Hepatol 2013;58:853

2491 patients naïfs génotypes B et C (R.E.V.E.A.L-HBV study)

Résumé (1)


Histoire naturelle: clairance de l’AgHBs

* An ** UI/ml

AgHBe Positif Négatif

Phase Immuno

tolérance

Immuno

clairance

ADN VHB

détectable

ADN VHB

non-détectable

Perte

AgHBs*

ALT Normales > Normales ± Normales Normales

ADN VHB** >200 000 >20 000 15 – 2 000 <15

AgHBs** >10 000 > 1 000 10 -10 000 < 2 000

% AgHBs <10** <1% <1% 6% 29%

7%

“ AgHBs ”Porteurs Inactifs

Pourquoi quantifier AgHBs

0123456789

1011

01234567891011

HBsAg log IU/ml HBV DNA log UI/ml ALT (xN)

Martinot-Peinoux Liver International 2013:125:132 Martinot-Peignoux et al. J Clin Virol 2013 in press

Marqueur stable

0 10 ans

Identification du Porteur InactifPatients AgHBe négatif: génotype D

Brunetto et al. Gastroenterology 2010;139:483

Prédiction de la combinaison:AgHBs <1000 UI/mL et ADN VHB <2000 UI/mL

VPP 87.9%VPN 96.7%Sensitibilité 91/1%Spécificité 95.4%Accuracy 94.5%

Prédiction du porteur inactif129 patients AgHBe négatif génotype A - E

Valeurs seuil de AgHBs et ADN VHB définies par index Youden des courbes ROC

Martinot- Peignoux et al. J Clin Virol in Press

Test PorteurInactif

Réactivation Total

StatutPorteur Inactif 101 4 105Réactivation 16 8 24

VPN 67% Sensibilité 33% VPP 86% Spécificité 96%

Identification des porteurs inactifs:spécificité

Seuils: AgHBs 3162 UI/ml et ADN VHB 6310 UI/ml

Prédiction de la réactivation129 patients AgHBe négatif génotype A - E

Valeurs seuil de AgHBs et ADN VHB définies par index Youden des courbes ROC

Martinot- Peignoux et al. J Clin Virol in Press

Test PorteurInactif

Réactivation Total

StatutPorteur Inactif 54 51 105Réactivation 2 22 24

VPN 96% Sensibilité 92% VPP 30% Spécificité 51%

Identification des réactivations:sensibilité

Seuils :AgHBs 1000 UI/ml et ADN VHB 200 UI/ml

“ AgHBs ”Séverité

Prédiction du stade de fibrose


406 patients AgHBe positif / négatif génotypes A à E

r=0.43; p<0.0001 ns

ns

ns



101 patients AgHBe positif génotypes A à E



Patients AgHBe(+) génotype B ou C

AgHBs cut-off 7000 UI/ml

Identification des patients Fibrose >1

VPN 100% (67-100)Sensibilité 100%Spécificité 86% (50-100)

101 patients AgHBe positif génotypes A à E

AgHBs log10UI/ml

A0 A1 A2 A3-1

0

1

2

3

4

5

6

3.50 ± 1.09 3.74 ± 0.95 3.70 ± 0.87 4.07 ± 0.68


406 patients naïfs AgHBe positif / négatif génotypes A à E

Prédiction de la séverité


jhkAUC

95%CISen(%)

SP(%)

PPV(%)

NPV(%)

qHBs 0.764(0.698-0.831)

75.0 65.9 74.3 66.7

GqHBsQ 0.822(0.765-0.879)

78.6 74.1 80.0 72.4

FIB-4 0.736(0.667-0.805)

70.5 63.5 71.8 62.1

APRI 0.748(0.680-0.816)

81.2 52.9 69.5 68.2

Parmi les données cliniques, biologiques et virologiques seuls AgHBs et GGT étaient indépendamment associés au stade de fibrose

Xun et al. J Gastroenterol Hepatol in press.

Comparaison des performances de 4 tests non-invasifs pour le diagnostique de fibrose chez des sujets AgHBe positif

Performances de 4 modèles

Prédiction cirrhose et CHC

Chen et al. JAMA 2006;295:65 Yang et al. The Lancet Oncology 2011;12:568.

Zhou et al. Virology Journal 2012;9:19 Yuen et al Gaastroenterology 2008:135:1192

Incidence CHC en fonction du titre ADN VHBIncidence cumulée du CHC

en fonction de l’âge de la perte de AgHBs

Étude R.E.V.A.L.-HBV: 23 820 sujets recrutés entre 1991-1992 et suivi jusqu’à 2004 à Taiwan, 3 342 AgHBs positif génotype B ou C à l’inclusion; 327 cirrhoses et 164 HCC au cours du suivi.

0

0,05

0,1

0,15

% de CHC

ADN VHB <104 104-1<05 105 - <106 >106

Prédiction cirrhose et CHC

Lee et al. Hepatology 2013;58:546.

Incidence à baseline

OR (95%CI) pADN VHB

<100100-999≥ 1000

12.74 (2.06-3.64)6.33 (4.83-8.29)

<0.0001

AgHBs<100100-999≥ 1000

11.96 (1.32-2.90)3.60 (2.54-5.10) <0.0001

ADN VHB<100100-999≥ 1000

13.27 (2.09-5.12)9.92 (6.60-14.9)

<0.0001

AgHBs<100100-999≥ 1000

13.20 (1.68-6. 09)5.44 (3.00-9.87) <0.0001

OR (95%CI) pCirrhoseAgHBs

<100100-999≥ 1000

11.68 (1.12-2.54)2.20 (1.48-3.27)

<0.0001

CHCAgHBs

<100100-999≥ 1000

12.83 (1.55-5.18)4.06 (2.24-7.36)

<0.0001

Patients AgHBe négatif ADN VHB <106 copies/ml

Incidence cumulée cirrhose et CHCen fonction de titre AgHBs

Étude R.E.V.A.L.-HBV: 23 820 sujets recrutés entre 1991-1992 et suivi jusqu’à 2004 à Taiwan, 3 342 AgHBs positif génotype B ou C à l’inclusion; 327 cirrhoses et 164 HCC au cours du suivi.

Score de Risque

Minimum 0: e(-), AgHBs <100 UI/ml, ADN VHB <104 copies/ml Maximum 3.37: e(+), ADN VHB ≥106 copies/ml, génotype C

Prédiction du CHC

Cum

ulat

ive

inci

denc

e of

HC

C (%

)C

umul

ativ

e in

cide

nce

of H

CC

(%)

ADN <2000 Ul/ml

ADN ≥2000 UI/ml

Facteurs associés avec CHC2688 patients génotypes B+C ,15 ans de suivi

Âge >60 ans ALT >N Génotype C AgHBe positif ADN VHB >2000 UI/ml AgHBs non

Patients AgHBe négatif (n=2165) Âge >60 ans Homme ALT >N HBsAg ADN VHB non

Patients AgHBe négatif

Tseng TC Gastroenterology 2012;142:1140 Tseng TC Hepatology 2013;57:441

CHC risque minimal AgHBs <1000 UI/ml et ADN <2000 UI/ml

ERADICATE-B (Elucidation des facteurs pour le contrôle ou la progression l’hépatite B)

Algorithme de suivi pour l’évaluation des risques

de progression de la maladie hépatique

Résumé (2)


Conclusions Le titre de l’AgHBs décroît au cours de l’histoire naturelle VHB

Patients AgHBe positif Titre AgHBs permet identification patients F(0-1) de F(2-4)

Patients AgHBe négatif: titre AgHBs <1000 IU/mL prédiction Perte AgHBs

Porteur inactif

Risque de réactivation

Risque de Cirrhose ou CHC

Importance de diminuer le titre de l’AgHBs

Perspectives

La quantification de l’AgHBs, chez les patients AgHBe négatif avec ADN VHB < 2000 IU/mL(10 000 copies/ml), pourrait être intégrée dans les futures recommandations pour:

Meilleure prise en charge des patients avec risque élevé de réactivation

Amélioration de la prédiction du CHC

Traitement Interféron pégylé

(IFN-PEG)

Pourquoi quantifier AgHBs?

Traitement courte durée:48 semaines, 33% réponse virologique soutenue

Corrélation décroissance AgHBs pendant letraitement et réponse virologique soutenue rapportéespar des études indépendantes

Amélioration monitorage des patients

Moucari et al. Hepatology 2009;49:1151 Brunetto et al., Hepatology 2009;49:1141

RVSRVS

Rechuteurs

Rechuteurs

Prédiction de la réponseCinétique pendant le traitement: patients AgHBe négatif

Moucari et al. Hepatology 2009;49:1151 Brunetto et al., Hepatology 2009;49:114

ADN VHB AgHBs

Prédiction de la réponse

Piratvisuth et al.,(Neptune APASL 2010 Lau G. et al. EASL 2009; S333 Gane et al. EASL 2011 A69

< 1500 1500-20.000 > 20.000 IU/ml

57%

17%

32%

* séroconversion AgHBe 24 semaines post-traitement

* sér

ocon

vers

ion

AgH

Be

Cinétique pendant le traitement: patients AgHBe positif (étude NEPTUNE)

AgHBs semaine 12

54%

26%15%

< 1500 1500-20.000 > 20.000 IU/ml

AgHBs semaine 24

<10 IU/ml

10-100 IU/ml

100-1000 IU/ml

1000-5000 IU/ml

>5000 IU/ml

80%*

36%*

23%17%

0%

Brunetto et al., Hepatology 2009;49:1141

Prédiction fin de traitement

* À 3 ans AgHBs: <10 IU/ml 52% perte AgHBs; > 10 UI/ml ≤2% perte AgHBs

Rép

onse

viro

logi

que

sout

enue

Titre AgHBs fin de traitement: Prédiction RVS et perte de AgHBs

Titre HBsAg fin traitement

Prédiction de la réponse et génotype

Décroissance AgHBs différente selon le génotype

Décroissance plus importante chez les patients avec SVR

Le titre de l’AgHBs à 24 semaine de traitement est prédictif de la réponse, indépendamment du génotype

Sonneveld MJ, et al. Hepatlogy 2012 in press.

Peg-IFN

A(n = 103)

B(n = 205)

C(n = 386)

D(n = 110)

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

AgH

Bs

décr

oiss

ance

(log

IU/m

L)

Analyse de 3 études randomisées (N = 803) patients AgHBe positif(Phase III study of PegIFN, HBV 99-01 study, Neptune study).

Semaine 12 Génotype Régle d’Arrêt VPN

A No decline 100%B >20 000 UI/ml 92%

C >20 000 UI/ml 98%

D No decline 97%Semaine 24 A >20 000 UI/ml 96%

B >20 000 UI/ml 100%

C >20 000 UI/ml 100%

D >20 000 UI/ml 100%

Résumé (IFN-PEG)Auteurs AgHBe AgHBs Semaine 12

VPNSemaine 24

VPN

Chan (2010) Positif < 1 log décroissance na 85%

Lau (2009) Positif < 1500 IU/ml décroissance 72% 76%

Gane (2011) Positif > 20 000 IU/ml 84% na

Sonneveld (2010) Positif Pas de décroissance 97% na

Piratvisuth (2010) Positif Pas de décroissance 82% na

Liaw (2011) Positif < 1500 IU/ml décroissance> 20 000 IU/ml

84%100%

85%100%

Ma (2010 ) Positif < 1500 IU/ml décroissance 91% na

Rijckborst (2012) Négatif Pas de décroissance 100% na

Moucari (2009) Négatif <0.5 log décroissance 90% 97%

Résumé e+ / e- Pas de décroissance 72-100% 76-100%

Martinot-Peignoux et al. Liver International 2013;33 supplement1:125

Synthèse (IFN-PEG)

“Règle d’arrêt à 12 semaines”“Week 12 stopping rule”

absence de décroissance à 12 semaines

prédiction de non-réponse “arrêt du traitement ou switch”

décroissance à 12 ou 24 semaines

prédiction de réponse “48 semaines de traitement”

AgHBs peut être utilisé comme marqueur “suppléant” pour le monitorage du traitement

TraitementNucléosi(ti)des Analogues

(NAs)


AASLD Guidelines Hepatology 2009 APASL Hepatol Int 2012 EASL Guidelines Journal of Hepatol 2012

Nouvelle génération NAs «first line» traitement

Grande efficacité 95% RVS à 5 ans. Pas de résistance <1%. Excellent profil de sécurité. Traitement (très) long. Mesure d’efficacité: ADN VHB rapidement non détectable.

Quantification AgHBs pourrait offrir une information diagnostique complémentaire?


AgHBs (Baseline) 4.1 log UI/ml 3.4 log UI/ml

Décroissance (log UI/an) 0.11 (0.004-0.34) 0.007 (0.001-0.18)

Durée* (1log décroissance) 6.6 (1.7-17.5) 8.0 (0.5-14.9)

Durée* (perte AgHBs) 36.4 (9.6-93.) 38.9 (1.3-89.5)

*ans

Traitement avec NAs


Zoutendijk et al. JID 2011; 204:415 Chevaliez et al. J Hepatol 2013 on line

Boglione et al. Liver Intern 2013;on line.

AgHBs en fonction du traitement

Patients AgHBe négatif génotype D: décroissance de AgHBs après 2 ans de traitement

0

0,5

1

PEG-IFN HBe+ Entecavir HBe+

PEG-IFN HBe- Entecavir HBe-

Prédiction pendant le traitement

0

1

2

3 perte HBe Tjs HBe positif

Patients AgHBe + /- 48 semaines IFN-PEG ou Entécavir

0 12 24 48 semaines

Reijinders JGP et al. J Hepatol 2011;54:449

IFN-PEG Entécavir tous

HBeAg positive patientsHBsAg at 48 weeks of therapy

n 21 40 3 30 24 70

Décroissance AgHBs équivalente chez les patients avec perte AgHBs

Déc

rois

sanc

e A

gHB

s %

Log UI/ml

-150000

-50000

HBsAg loss (n=16) All (n=266)

Prédiction pendant le traitement48 semaines ADV+ 96 semaines TDV ou 144 semaines TDV

0 12 24 48 72 96 mois

Heathcote et al. J Hepatol 2009:50:S331 Marcellin et al.N Engl J Med 2008;359:2442Heathcote et al. Gastroenterology 2011;140:132 Marcellin et al. Lancet 2012 on line

-9

-7

-5

-3

-1

All (n=266) HBsAg loss (n=16)

0 12 24 48 72 96 mois

Cinétique ADN VHBCinétique AgHBs

0 0IU/mL Log IU/mL

Décroissance Ag HBs >2.41 log IU/mL à 24 semaines était associée à une perte de l’ AgHBschez 3%, 6% 8% à 1, 2 3 ans, seulement chez HBe positif

Décroissance plus rapide chez patients recevant ETV + IFN-PEGSVR 3.78 (95%CI: 1.2-10.7) chez patients recevant « add on therapy »

-2

-1,5

-1

-0,5

0

24 36 48Weeks

HB

V D

NA

Dec

line

(log

IU/m

L)

-1

-0,5

0

24 36 48Weeks

HB

eAg

Dec

line

(log

IU/m

L)

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

24 36 48

Weeks

HB

sAg

Dec

line

(log

IU/m

L)

ETV

ETV+IFN-PEG

P<0.001

ETV

ETV+ IFN-PEG

P<0.001

ETV

ETV+ IFN-PEG

P<0.001

Prédiction et “Add on therapy”Patients AgHBe positif 48 semaines ETV ou ETV + IFN-PEG

ADN VHB AgHBe AgHBs

Marcellin et al. J Hepatol 2012; 54:449 Sonnevelg et al. Hepatology 2012;56(Suppl);199A

P<0.001

Cinétiques pendant le traitement

Prédiction et “Add on therapy”

Wedemeyer N Eng J Med 2011;364:322

Patients Hépatite AgHBe +/-48 semaines: ADV ou ADV + IFN-PEG ou IFN-PEG

0

1

2

3

4

5 Absence séroconversion AgHBs

Séroconversion AgHBs

Seto et al., Hepatology 2013;on line

Prédiction fin de traitement

Titre AgHBs inclusion prédictif de la perte de l’AgHBs

Titr

e A

gHB

s lo

g U

I/ml

Patients ayant reçu 10 ans traitement par NA(s)

Inclusion 5 ans 10 ans

Limite de détection

p<0.001

Paramètres AUC p 95% CI

Initiation Titre AgHBs 0.880 0.004 74%Décroissance AgHBs>0.166 log UI/ml/an 0.794 0.018 61%

Prédiction à l’arrêt du traitement

Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 6 12 18 24

AgHBs ≤ 2log IU/ml fin de traitement

AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement

Ag HBs >3 log IU/ml fin traitement

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 6 12 18 24

ADN VHB non- détectable à 112 semaines

ADN VHB détectable à 24 semaines

p=0,034

p=0,01

Prédiction de l’évolution après arrêt du traitement avec NAs(2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL)

mois mois

Probabilité cumulée de la rechute

AgHBs ≤ 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d’une réponse soutenue

Résumé NAs

AgHBe positif AgHBe négatifDécroissance rapide

Forte probabilité de perte AgHBsDécroissance lentePas de perte AgHBs

Peut on arrêter le traitement? QUAND?AgHBs<2 log IU/ml 2 mesures AgHBe ou ADN VHB négatives

Nécessite confirmation

Conclusions

Quantification AgHBs outil important pour le monitorage despatients avec hépatite chronique B

Inclusion identification : Poratge inactif, Sévérité de la maladie, Probabilité CHC Probabilité perte AgHBs

Cinétique Évolution spontanée Prédiction de la réponse au traitement

Conclusions

PerspectivesAlgorithmes décisionnels basés sur cinétiques AgHBs et ADN VHB sont

nécessaires pour permettre un traitement avec « réponse guidée »

IFN-PEG Semaines 12 ou 24 « stopping rule » Adapter la durée du traitement (96 semaines)?

NAs Définir des seuils optimaux d’AgHBs associés avec un contrôle immunitaire

permettant l’arrêt du traitement (stopping rule) sans risque de rechute

michelle martinot-peignoux et tarik...

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