epidémiologie et facteurs de risque des cancers biliaires · 2007-03-18 · epidémiologie et...
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Epidémiologie et facteurs de risqueEpidémiologie et facteurs de risquedes cancers biliairesdes cancers biliaires
Olivier Olivier RosmorducRosmorducService dService d’’HépatologieHépatologie
INSERM U 680INSERM U 680Hôpital Saint-AntoineHôpital Saint-Antoine
UPMC, ParisUPMC, Paris
Incidence des cancers digestifsIncidence des cancers digestifsen Franceen France
Bouvier, Bouvier, GastroentérolGastroentérol Clin Clin BiolBiol, 2001, 2001
CholangiocarcinomeCholangiocarcinome
20 - 25 %
50 - 60 %
20 - 25 %
5 %
Cancer de la vésiculeCancer de la vésicule
•• 80 à 95 %80 à 95 % des tumeurs des VB• Incidence élevée en Amérique centrale et en
Pologne•• Lithiase vésiculaireLithiase vésiculaire (70 -100 %) (0,02 %/an > 50
ans)Séquence dysplasie > cancer en 15 ans
FR = > 3 cm ou vésicule porcelaine *Infection chronique par S. Typhi ou
Hélicobacter•• Malformation de la jonction Malformation de la jonction biliobilio-pancréatique-pancréatique * *•• Polype vrai de la vésicule *Polype vrai de la vésicule * (unique, sessile, > 10
mm)* cholecystectomie
Cancer de la vésicule biliaireCancer de la vésicule biliaire
D'après D'après WistubaWistuba, Nature , Nature RevRev, 2004, 2004
Cancer de la vésiculeCancer de la vésicule
CholangiocarcinomeCholangiocarcinome VBIH et VBEH VBIH et VBEH
- - 5 à 30 %5 à 30 % des cancers primitifs du foie des cancers primitifs du foie
- 95 % sont des - 95 % sont des adénocarcinomesadénocarcinomes
- - prevalenceprevalence : 0.01 à 0,5 % des autopsies : 0.01 à 0,5 % des autopsies
- - incidence annuelle : 0,5 à 1,5 pour10incidence annuelle : 0,5 à 1,5 pour1055
- - 80 % pas de facteur80 % pas de facteur favorisant favorisant
- - SexSex ratio : discrète prédominance masculine ratio : discrète prédominance masculine
- Âge : - Âge : 50 à 70 ans50 à 70 ans (séries occidentales) (séries occidentales)
BergquistBergquist, J , J HepatolHepatol 2002 2002
BurakBurak, Am J , Am J GastroGastro 2004 2004
CholangiocarcinomeCholangiocarcinomeFacteurs de risque (I)Facteurs de risque (I)
•• Maladies acquises des voies biliaires.Maladies acquises des voies biliaires.
–– CholangiteCholangite sclérosante primitive (CSP). sclérosante primitive (CSP).
–– Lithiase intra-hépatiqueLithiase intra-hépatique (Asie; calculs bruns) (Asie; calculs bruns)
•• Angiocholite récidivante (37 % à 5 ans)Angiocholite récidivante (37 % à 5 ans)
•• cholangiocarcinomecholangiocarcinome : 5,8 à 16 % des patients : 5,8 à 16 % des patients
–– PapillomatosePapillomatose biliaire. biliaire.
De De GroenGroen, N , N EnglEngl J Med 1999 J Med 1999
KornfeldKornfeld, , ScandScand J J GastroenterolGastroenterol 1997 1997
Chapman, Ann Chapman, Ann OncolOncol 1999 1999
Liu, World J Liu, World J SurgSurg 1998 1998
CholangiocarcinomeCholangiocarcinome sur sur cholangitecholangitesclérosantesclérosante
Lithiase biliaire Lithiase biliaire intrahépatiqueintrahépatique
CholangiocarcinomeCholangiocarcinomeFacteurs de risque (II)Facteurs de risque (II)
•• Malformations kystiques de la plaque Malformations kystiques de la plaque ductaleductale
–– Kyste du cholédoque :Kyste du cholédoque :
•• type I : RR X 20type I : RR X 20
•• Prévalence: 1 % (enfant) à 14 % (adulte)Prévalence: 1 % (enfant) à 14 % (adulte)
–– Syndrome de Syndrome de CaroliCaroli : 7 à 10 %: 7 à 10 %
–– Complexes de Complexes de vonvon MeyenbourgMeyenbourg et FHC : et FHC : <1 %<1 %
de Vries, J de Vries, J PediatrPediatr SurgSurg 2002 2002
Chapman, Ann Chapman, Ann OncolOncol 1999 1999
Kystes du cholédoqueKystes du cholédoque
Kyste du cholédoqueKyste du cholédoque
Maladie de Maladie de CaroliCaroli
Fibrose hépatique congénitaleFibrose hépatique congénitale
CholangiocarcinomeCholangiocarcinome et complexes et complexesde Von de Von MeyenburgMeyenburg
CholangiocarcinomeCholangiocarcinomeFacteurs de risque (III)Facteurs de risque (III)
•• Infections parasitairesInfections parasitaires : (RR x 25 à 50) : (RR x 25 à 50)
–– ClonorchisClonorchis sinensissinensis et et OpisthorchisOpisthorchis viverriniviverrini..
–– Asie du Sud-Est +++ Asie du Sud-Est +++
•• Drainage biliaire endoscopique (SE) :Drainage biliaire endoscopique (SE) :
–– Pas dPas d’’augmentation du risque de cancer (< 1 %)augmentation du risque de cancer (< 1 %)
•• Drainage biliaire chirurgical :Drainage biliaire chirurgical :
–– 5,5 % à 10 ans5,5 % à 10 ans
–– Si angiocholites récidivantes +++Si angiocholites récidivantes +++
Van Van KaickKaick, , RadiatRadiat ResRes 1999 1999TocchiTocchi, Ann , Ann SurgSurg 2001 2001Karlson, Karlson, BrBr J J SurgSurg 1997 1997BoytchevBoytchev, , GastroenteroGastroentero Clin Clin BiolBiol 2000 2000
Autres facteurs de risque deAutres facteurs de risque decholangiocarcinomecholangiocarcinome
ShaibShaib, , GastroenterologyGastroenterology 2005 2005
Cirrhose
VHCVIH
Diabète
Canal biliairenormal
Cholangite/hyperplasie
Dysplasie
Carcinomein situ
Carcinogenèse biliaireCarcinogenèse biliaire
Carcinomeinvasif
Surexpression de: IL-6iNOS (IL-6)Cox-2 (oxysterols, AB)HER-2c-Met
Surexpression de EGF-R (AB)Mutations K-rasCox-2
Mutation p53Mutation E-CadhérineTélomérase (hTERT)
TomonoriTomonori J J HepatobiliaryHepatobiliary PancreatPancreat SurgSurg, 2000, 2000
CholangiteCholangite sclérosante sclérosante
Cytokines inflammatoiresCytokines inflammatoires(IL1, IL6, TNF, TGF)(IL1, IL6, TNF, TGF)
Stress oxydatifStress oxydatif
Lésions de lLésions de l’’ADNADN
iNOSiNOS
NONO
ApoptoseApoptose AngiogenèseAngiogenèseMutagenèseMutagenèse RéparationRéparationde lde l’’ADNADN
+
+-
+-
JaiswalJaiswal, , GastroenterologyGastroenterology 2001 2001
-
CHOLANGIOCARCINOMECHOLANGIOCARCINOME
Gènes surexprimés dans leGènes surexprimés dans lecholangiocarcinomecholangiocarcinome
Initiation / PromotionInitiation / Promotion
•• iNOSiNOS (NO (NO synthasesynthase inductible) inductible)
•• COX-2COX-2 ((CycloCyclo-oxygénase de type 2)-oxygénase de type 2) ~ 80 % ~ 80 %
Promotion / ProgressionPromotion / Progression
•• C-erB2C-erB2 / HER-2 / / HER-2 / neuneu ~ 60 %~ 60 %
•• Activation continue de Activation continue de EGFREGFR
•• C-Met et HGFC-Met et HGF ~ 70 % ~ 70 %
•• Cycline D1Cycline D1
Synthèse des ProstaglandinesSynthèse des Prostaglandines
Phospholipides membranaires
Acide arachidonique
PLA2
PGH2
COX-1 et COX-2
Prostaglandines D2, E2,F2α, I2 Thromboxane A2
PG synthases
Expression de COX-2 dans lesExpression de COX-2 dans lestumeurs primitives du foietumeurs primitives du foie
Cholangiocarcinome Carcinome hépatocellulaire
Foie normal Contrôle négatif
72 72 kDakDaCOX-2COX-2
ββ-actine-actine
HepG2 Hep3B SG231
LengLeng HepatologyHepatology, 2003, 2003
Voies dVoies d’’activation de la proliférationactivation de la proliférationet de la survie dépendant du R-EGFet de la survie dépendant du R-EGF
R-EGF
Expression de EGFR et erbB2 au cours de laExpression de EGFR et erbB2 au cours de lalithiase lithiase intrahépatiqueintrahépatique et du et du cholangiocarcinomecholangiocarcinome
TeradaTerada, , HistopathologyHistopathology 1998 1998Yan, Ann Yan, Ann SurgSurg 2004 2004Kim, Kim, KoreanKorean J J GastroenterolGastroenterol 2005 2005Yeh, Yeh, HepatologyHepatology 2005 2005
25-70 %25-70 %0-75 %0-75 %0 %0 %erbBerbB-2 +-2 +
25-47 %25-47 %79 %79 %0 %0 %EGFR +EGFR +
CCKCCKLithiaseLithiaseTémoinTémoin
Cholangiocarcinome
EGFREGFR
erbBerbB-2-2
Cibles thérapeutiques potentielles duCibles thérapeutiques potentielles ducholangiocarcinomecholangiocarcinome
SiricaSirica, , HepatologyHepatology 2005 2005
CholangiocarcinomeCholangiocarcinomesur sur cholangitecholangite sclérosante sclérosante
CholangiocarcinomeCholangiocarcinome dans les séries dans les sériesmédicales de CSPmédicales de CSP
Groupes Nbre
patients
Suivi
(années)
Date de
début de
suivi
Cholangio-
carcinome
Critères
diagnostiques
Mayo clinic 174 moy=6 diagnostic
à la Mayo
6 % Histologie*
King’s
College
126 med=5,8 1e r signe
compatible
6 % ?
Oslo 77 moy=6 1e r signe
compatible
14 % ?
Suède 305 moy=5,2 Cholangio-
graphie
typique
8 %(16 % si
suivi > 5
ans)
Histologie*
* autopsie ou transplantation* autopsie ou transplantationMayo : 12 autopsies, 5 Mayo : 12 autopsies, 5 cholangiocarcinomescholangiocarcinomes (42 %) (42 %)
Découverte dDécouverte d’’un cancer des voies biliairesun cancer des voies biliairesà là l’’examen des pièces de THexamen des pièces de TH
Etudes Nombre
de patients
Cancer des voies
biliaires
Mayo + Pittsburgh 216 5 %
Los Angeles 127 11 %
Hannovre 47 19 %
San Francisco 37 0 %
Villejuif 28 4 %
Londres 22 9 %
Brisbane 11 36 %
Incidence du Incidence du cholangiocarcinomecholangiocarcinome au aucours de la CSPcours de la CSP
n = 125
KornfeldKornfeld et al, et al, ScandScand J J GastroenterolGastroenterol 1997 1997BergquistBergquist, J , J HepatolHepatol, 2002 *, 2002 *BurakBurak, Am J , Am J GastroenterolGastroenterol 2004** 2004**
30,7 % dans la 1ere année après le diagnostic de CSP *30,7 % dans la 1ere année après le diagnostic de CSP *Incidence CCK = 0,6 * à 1,5 ** % par anIncidence CCK = 0,6 * à 1,5 ** % par an
Risque de cancerRisque de canceraprès le diagnostic de CSPaprès le diagnostic de CSP
Site du cancer
RR 95%IC
Tous sites 6,1 (4,9 - 7,5)
Oesophage 0,0 (0 – 30,5)
Estomac 2,2 (0,1 – 12,5)
Grêle 0,0 (0 – 50,5)
Colon / rectum 6,8 (2,7 – 14,0)
Voies biliaires * 160,6 (120,3 – 210,1)
Pancréas 14,3 (4,7 – 33,4)
BergquistBergquist, J , J HepatolHepatol, 2002, 2002
Facteurs prédictifs duFacteurs prédictifs ducholangiocarcinomecholangiocarcinome au cours de la CSP au cours de la CSP
–– Âge (RR : 1,04), consommation de tabac (RR : 0,63)Âge (RR : 1,04), consommation de tabac (RR : 0,63)
–– Association à colite inflammatoire (RR : 5,16)Association à colite inflammatoire (RR : 5,16)
–– Ancienneté de la colite inflammatoire,Ancienneté de la colite inflammatoire,
–– Dysplasie ou cancer colique,Dysplasie ou cancer colique,
–– Cirrhose ? Dysplasie biliaire sur la PBH ?Cirrhose ? Dysplasie biliaire sur la PBH ?
–– BilirubinémieBilirubinémie lors du diagnostic de CSP (RR : 0,989) lors du diagnostic de CSP (RR : 0,989)
–– Score de gravité (RR : 1,76)Score de gravité (RR : 1,76)
–– Hémorragie digestive par rupture de VO (RR : 24,2)Hémorragie digestive par rupture de VO (RR : 24,2)
–– Mutations K-ras dans bile.Mutations K-ras dans bile.
BurakBurak, Am J , Am J GastroenterolGastroenterol 2004 2004
?
Propositions de surveillance pour la CSPPropositions de surveillance pour la CSP
•• Tous les 6 moisTous les 6 mois : : examen clinique et tests examen clinique et tests
hépatiques simples (marqueurs tumoraux ?)hépatiques simples (marqueurs tumoraux ?)
•• Tous les ansTous les ans : : imagerie des voies biliairesimagerie des voies biliaires
(échographie par un expert ou (échographie par un expert ou bilibili-IRM)-IRM)
•• Tous les 4 ans :Tous les 4 ans : ponction biopsie hépatiqueponction biopsie hépatique
•• Au stade de cirrhose :Au stade de cirrhose : surveillance habituelle surveillance habituelle