Réseau de santé Paris NordRéseau de santé Paris Nord

Hépatite chronique CHépatite chronique CTraitement Traitement

Marie-Pierre RipaultMarie-Pierre Ripault

Service d’HépatologieService d’HépatologieHôpital Beaujon,Hôpital Beaujon,

ClichyClichy

Décision de traiter

SYMPTOMES EFFETS SECONDAIRES

EFFICACITE TOLERANCE

VOLONTE COUT

FIBROSE 2-4 FIBROSE 0-1

POUR CONTRE

Asselah T, Boyer N, Marcellin P. Traitement de l’hépatite C. EMC 2003.

Schémas de traitement par bi-thérapie pégylée

IFNpegα2b 1,5μg/kg/semaine SC

+ ribavirine 800mg/jour si poids < 65 kg

1000mg/jour entre 65 et 85 Kg

1200mg/jour si > 85 Kg

OU

IFNpegα2a 180μg/semaine SC

+ ribavirine

Génotypes 2 ou 3 : 800mg/jour

Génotypes 1,4 : 1000mg/jour si poids < 75Kg

1200mg/jour si > 75 Kg

Durée du traitement

• 24 semaines pour les génotypes 2 et 3

• 48 semaines pour les génotypes 1 et 4

Quel bilan effectué avant le traitement ? (1)

Bilan biologique– Hémogramme, TP– ASAT, ALAT, PA, γGT, bilirubine– Glycémie (HbA1C), créatininémie, uricémie,

cholestérol, triglycérides– TSH, Ac anti-thyroïdiens– Ferritinémie, CSS– Ac anti-tissus– βHCG– Charge virale C (génotypes 1 et 4)– AgHBs, AcHBc, AcHBs, HIV

Quel bilan effectué avant le traitement ? (2)

• Bilan cardiologique– Si ATCD personnel cardiaque, ou diabète– Systématique après 50 ans

• Bilan ophtalmologique– Si diabète ou HTA

• En cas de cirrhose– Echographie hépatique + AFP– FOGD : HTP ?

Quelle surveillance au cours du traitement ?

• Clinique• Biologique

– Hémogramme J14, J28 puis toutes les 4 semaines– ASAT, ALAT, créatinine, uricémie, βHCG– Glycémie, TSH– ARN viral C

• Echographie hépatique, AFP (cirrhose)

Effets 2° thérapeutiques (1)

Effets secondaires cliniques

– Syndrome pseudo-grippal– Digestifs– Psychiques– Dermatologiques– Respiratoires– Endocriniens– Oculaires

Effets 2° thérapeutiques (2)

Effets secondaires biologiques

– Anémie hémolytique– Neutropénie– Thrombopénie– Hyperuricémie– Dysthyroïdie

Recommandations de modification de posologie de la

bithérapie pégylée α2aRBV 600mg

Arrêt RBV

IFN 135/90/45

Arrêt IFN

Arrêt IFN + RBV

PNN <750 <500

Plaq 25000-50000

<25000

Hb (1) 8,5-10 <8,5

Hb(2) 2g(4sem)

<12

Recommandations de modification de posologie de la

bithérapie pégylée α2bTest de labo

RBV 600 50% IFN arrêt

Hb (1) <10 <8,5

Hb (2) 2g <12

GB <1500 <1000

PNN <750 <500

Pla <50000 <25000

Quelle surveillance après l’arrêt du traitement ?

• Hémogramme à S+4, TSH à S+12

• Chez les répondeurs– ALAT/mois jusqu’à S+24– ARN VHC QUALITATIF à S+12 et S+24

• Chez les non-répondeurs– ALAT/mois jusqu’à S+24

Hépatite chronique CHépatite chronique C

Comment traiter un non-répondeur ?Comment traiter un non-répondeur ?

Marie-Pierre RipaultMarie-Pierre Ripault

Service d’HépatologieService d’HépatologieHôpital Beaujon,Hôpital Beaujon,

ClichyClichy

94 %94 %84 %84 %

59 %59 %45 %45 %

IFN 6mIFN 6m19891989

IFN 12mIFN 12m19941994

IFN+RibaIFN+Riba19981998

IFN-PEG+Riba IFN-PEG+Riba 2001 2001

Non répondeursNon répondeurs

COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

Deux stratégies

COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

Deux stratégies

- Eradication virale

- Traitement d’entretien

ERADICATION VIRALE

La probabilité d’éradication (RVP)dépend de:

- Type de non réponse

La probabilité d’éradication (RVP)dépend de:

- Type de non réponse

- Type de traitement antérieur

La probabilité d’éradication (RVP)dépend de:

- Type de non réponse

- Type de traitement antérieur

- Causes de non réponse

- Type de non réponse

- Type de traitement antérieur

- Causes de non réponse

COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

Type de réponses

• Réponse prolongée (RVP)– ARN VHC indétectable 6 mois après l’arrêt

du traitement (guérison)

• Rechute (RR)– ARN VHC indétectable en fin de traitement

et détectable après l’arrêt du traitement

• Non-réponse (NR)– ARN VHC détectable en fin de traitement

00 11 22 3311

22

33

44

55

66

77

77 1414 2121 2828

Limite de détection

JOURSJOURS

AR

N V

HC

sér

iqu

e 11èreère phase phase

22èmeème phase phase

Répondeur partielRépondeur partiel

Répondeur lentRépondeur lent

Répondeur rapideRépondeur rapide

Vrai non répondeurVrai non répondeur

Neumann et al. 2000

Type de non réponse virologique

- Type de non réponse

- Type de traitement antérieur

- Causes de non réponse

COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

Type de traitement antérieur

- Interferon standard

- Bithérapie standard

- Bithérapie pegylée

HALT-CRVP en fonction du traitement antérieur

28%

12%

0

10

20

30

40

50

%

IFN (n=219)

IFN + RBV (n=385)

p<0.0001

Schiffman. Gastroenterology 2005

BEAUJONRVP en fonction du traitement antérieur

35%

10%

0

10

20

30

40

50

%

IFN (n=49)

IFN + RBV (n=50)

Ripault. DDW 2003

RVP en fonction du génotype

0%

37%

0

10

20

30

40

50

SVR

%

Genotype 2-3 Genotype 1

Ripault. IASL 2004

RVP en fonction de l’histologie

0%

32%

0

10

20

30

40

50

SVR

%

Pas de cirrhose Cirrhose

Marrache. J Viral Hepatitis 2005

RETRAITEMENT POUR ERADICATION

Réponse partielle Non réponse

Génotype 2-3 Génotype 1

Pas de cirrhose Cirrhose

POUR CONTRE

PROBABILITÉ (P) DE RVP

P = P2 - P1

Probabilité avec P2 = IFN PEG + RBV:

IFN NR G1: P = 45% - 10% = 35%IFN+RBV NR G2: P = 90% - 55% = 35%

- Type de non réponse

- Type de traitement antérieur

- Causes de non réponse

COMMENT TRAITER UN NON RÉPONDEUR?

Cause(s) de non réponseliées au malade:

traiter avant

- Alcool: arrêter - Excès pondéral: maigrir- Surcharge en fer: saigner- Psychologiques: préparer

Cause(s) de non réponseliées à une diminution de posologie:

traiter pendant

- Anémie: EPO- Neutropénie: GCSF- Dépression: anti-dépresseurs

PERSPECTIVES

- Optimiser la bithérapie pegylée

- Nouveaux médicaments

PERSPECTIVES

- Optimiser la bithérapie pegylée

- Nouveaux médicaments

Etude REPEATRéponse Virologique à S12

Pat

ien

ts (

%)

<600 UI/mL <50 UI/mL≥2-log10

25

42

13

20

45

62

p<0.0001 IFN PEG alfa-2a 180 g + RBV (n = 469)IFN PEG alfa-2a 360 g + RBV (n = 473)

Marcellin et al. AASLD 2005

0

10

20

30

40

50

60

70

p<0.0001

p=0.003

PERSPECTIVES

- Optimiser la bithérapie pegylée

- Nouveaux médicaments

NOUVEAUX MÉDICAMENTS

• Nouveaux types d’IFN: • Albuferon

• Nouvelles “ribavirines”:• Levovirine

• Merimepodib

• Viramidine

• Inhibiteurs enzymatiques:• Anti-polymerase

• Anti-protease

Merimepodib (VX 497) chez les non répondeurs (IFN+RBV)

Semaines

2

3

4

5

6

7

8

0 4 8 12 16 20 24

Med

ian

e A

RN

VH

C (

log

10

)

PEG IFN + Riba PEG IFN + Riba + 25 mg VX 497

PEG IFN + Riba + 50 mg VX 497

Marcellin et al. EASL 2004

Viramidine Phase 2Anemie

Viramidine

Hemoglobine <10 g/dL

%

%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

400 mg 600 mg 800 mg

Ribavirine1000/1200 mg

0%2%

11%

27%

Viramidine Phase 2 RVP

Viramidine Ribavirine

23%

44% 29%

37%

.

100%

75%

50%

25%

0%

%

%

400 mg 600 mg 800 mg 1000-1200 mg

INHIBITEURS ENZYMATIQUES

• Anti-polymerase• NM 283 (Idenix/Novartis)

• Anti-protease• VX 950 (Vertex)

• Schering 503034

SCH 503034 ± IFN PEG α2b 1.5g/kg HCV-1, IFN Non-Répondeurs

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0 1 2 3 5 7 8 9 10 12 13 Jours

HC

V R

NA

Le

vel

s C

han

ge

IFN PEG IFN PEG +200 mg SCH IFN PEG + 400 mg SCH )

TRAITEMENT D’ENTRETIEN

Nishigushi. Lancet 2001

Traitement IFN et CHC

Imazeki. Hepatology 2003

RVPRVP

NRNR

Non traitésNon traités

N = 459

Traitement IFN et survie

- La probabilité de RVP dépend du traitement antérieur, du profil de «non réponse», des caractéristiques du malade (génotype, cirrhose…)

- L’éradication virale est rarement obtenue (10%) avec une bithérapie pegylée chez des NR à une bithérapie standard optimale

- L’éradication virale est peut être obtenue avec une bithérapie pegylée chez des NR à une bithérapie standard sub-optimale

TRAITEMENT DES NON REPONDEURS

- L’efficacité des nouvelles molécules (anti-protease, anti-polymerase…) reste à démontrer

- Chez les malades avec maladie sévère, le traitement d’entretien est justifié s’il entraine au moins une réponse biochimique (ALT < 2N)

- Ses modalités restent à déterminer

TRAITEMENT DES NON REPONDEURS

EN PRATIQUE

Non Répondeur

Non Répondeur

Faux non Répondeur

Non Répondeur

Faux non Répondeur

Cause de non réponse?

Non Répondeur

Faux non Répondeur

Cause de non réponse?

Traiter la cause

ReTX

Non Répondeur

Faux non Répondeur

Cause de non réponse?

Traiter la cause

ReTX

Réponse

Eradication

Non Répondeur

Faux non Répondeur

Cause de non réponse?

Traiter la cause

ReTX

Réponse

Traitement d’entretien- si F3 ou F4- si rép. biochimique- si tolérance OK

Eradication

Non réponse

Non Répondeur

Faux non Répondeur Vrai non Répondeur

Cause de non réponse?

Traiter la cause

ReTX

Réponse

Traitement d’entretien- si F3 ou F4- si rép. biochimique- si tolérance OK

Eradication

Non réponse