actualités dans les hépatites chroniques b et c. introduction prof. patrick marcellin hôpital...

Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C

Introduction

Prof. Patrick MarcellinHôpital Beaujon

Clichy

Comment Améliorer la Prise en Charge de L’Hépatite B Chronique?

Dr Yves BenhamouGroupe Hospitalier Pitié-Salpétrière

Paris

Objectifs du Traitement

• Le but du traitement de l’hépatite B chronique est:− d’éradiquer ou inhiber la réplication virale− de prévenir la progression de la maladie hépatique

• L’objectif principal est de maintenir la charge virale de façon durable à un niveau le plus bas possible afin d’améliorer les lésions hépatiques

• Chez les patients AgHBe positif, la négativation de l’AgHBe et la

séroconversion HBe sont des objectifs supplémentaires

Adapted from Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539Marcellin P et al. J Viral Hepatitis. 2005;12:333−345

.

Le Contrôle Précoce de la Réplication Virale Favorise le Succès du Traitement à Long Terme

↓Précoce et profonde

de la réplication

virale

Long termeCourt terme

Amélioration histologique

Séroconversion AgHBe†

Prévention de la cirrhose

Amélioration de la survie

Moyen terme

†Pour les patients AgHBe+

Fontana RJ. Semin Liver Dis. 2003;23:89–100; Gauthier J et al. J Infect Dis. 1999;180:1757–1762Niederau C et al. N Engl J Med. 1996;334:1422–1427; Yuen MF et al. Hepatology. 2001;34(4 part 1):785–791 Mommeja-Marin H et al. Hepatology. 2003;37:1309–1319; Liaw Y-F et al. N Engl J Med. 2004;351:1521–1531

Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489; Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962

Critères de Jugement de L’Efficacité des Antiviraux Oraux

AgHBe positif AgHBe négatif

Séroconversion AgHBe Inhibition de la réplication virale (au niveau le plus bas possible)

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936–962; Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507–539 de Franchis R et al. J Hepatol. 2003;39:S3–S25; Liaw YF et al. Liver Int. 2005;25:472–489

Fung SK et al. J Viral Hepat. 2004;11:432–438; Hadziyannis SJ et al. Hepatology. 2006;44:231A

Arrêt du traitement envisageable

6–12 mois après séroconversion AgHBe chez les patients ayant

un ADN VHB indétectable

Arrêt du traitement

Taux de rechute élevés si le traitement est arrêté dès que l’ADN le virus de l’hépatite B (VHB) devient indétectable

?

ImmunomodulateursAnalogues

Nucléos(t)idiques

• Interféron (IFN) α-2a1

• Interféron α-2b2

• Interféron pegylé (IFN PEG) α-2a3

• Lamivudine (LAM)4

• Adéfovir dipivoxil (ADV)5

• Entécavir (ETV)6

• Telbivudine (LdT)7

• Ténofovir DF (TDF)8

Traitements Actuels de L’Hépatite B Chronique

1. RoferonA® (interferon a-2a) SmPC 20072. IntronA® (interferon a-2b) SmPC 2008

3. Pegasys® (pegylated interferon a-2a) SmPC 20074. Zeffix® (lamivudine) SmPC 2007

5. Hepsera® (adefovir dipivoxil) SmPC 20076. Baraclude® (entecavir) SmPC 2007

7. Sebivo® (telbivudine) SmPC 20088. Viread® (Tenofovir DF) SmPC 2008

La Comparaison des Différentes Molécules est Rendue Difficile par L’Hétérogénéité des Études D’Enregistrement

Entécavir

ITT vs. LAM jusqu’à 2 ans de traitementTelbivudine

Ténofovir

AnalysesSchèma de l’étudeMolécule étudiée

ITT jusqu’à 2 ans de traitement

Données manquantes= échec pour les critères

principaux

ITT à 1 anRéponse ‘cumulée’ au

delà d’1 an;200/650 patients étudiés à

la recherche de résistance à 2 ans

ITT vs. LAM jusqu’à 1 an

Suivi >1 an limité àcertains sous groupes

ITT vs. ADV jusqu’à 1 an

S48 S72

Tous les patientstraités par TDF

Ajout de FTC en cas de PCR+

ITT à 1 an

Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588; Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6);

Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)

ITT = intention de traiter

A 1 An, les Nouvelles Molécules Semblent avoir une Puissance Antivirale Similaire

AgHBe+ AgHBe−

LAM2ADV1 ETV3 LdT2 TDF4 LAM2ADV5 ETV6 LdT2 TDF7

21%

51%

40%

71%67%

90%

60%

88%

73%

93%

0

20

40

60

80

100

Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)

Données d’études non comparatives. Schéma et critères d’inclusion pouvant différer.

1. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808−816; 2. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−25883. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010; 4. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A

(Abstract LB6); 5. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807; 6. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020; 7. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):290A−291A (Abstract LB2)

PC

R n

égat

if (

%)

IFN PEGα-2a1

ETV4LdT3 LAM3 TDF5

27%

21%

23%22%

12%

0

10

20

30

40

Sér

oco

nve

rsio

n A

gH

Be

à 1

an (

%)

ADV6

A 1 An, la Plupart des Antiviraux Entraînent un Taux de Séroconversion AgHBe Comparable

25%

IFN PEGα-2b2

21%

1. Lau GKK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682–26952. Janssen HLA et al. Lancet. 2005;365:123–129

3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007; 357:2576–2588 4. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001–1010

5. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6)

6. Marcellin P et al. N Engl J Med. 2003;348:808–814


Le Choix Thérapeutique peut S’Avérer Difficile

• Le choix du traitement devient complexe avec un arsenal thérapeutique qui s’étoffe:

− la comparaison des données des études d’enregistrement est difficile particulièrement si l’on se place après 1 an

− les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité

• Comment choisir la meilleure stratégie thérapeutique initiale?

− y a-t-il des critères pronostiques à l’inclusion prédisant de manière fiable la réponse antivirale?

− quelle est la surveillance permettant d’obtenir une efficacité optimale à long terme?

Comment Optimiser les Résultats des Traitements?

Profil des Patients Atteints D’Hépatite B ChroniqueMéthodologie de l’observatoire Synovate

• Les données de 2023 patients ont été recueillies et analysées entre Juillet et Octobre 2006

− caractéristiques épidémiologiques incluant âge, sexe, origine géographique, mode de contamination, et date du diagnostique

− caractéristiques de la maladie incluant l’existence d’une co-infection, l’évaluation histologique, l’existence d’un CHC, les marqueurs biochimiques et virologiques

• 200 médecins ont participé à cette analyse− dans quatre pays européens (France, Allemagne, Italie,

et Espagne)− 72% d’entre eux sont hépatologues ou gastro-entérologues

Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

ALAT ≥2 N et ADN VHB <9 Log10 Copies/mL chez 71% des Patients AgHBe Positifs

Taux d’ALAT

ADN VHB (copies/mL)

<2 N 2–5 N ≥5 N Total

≤5 log10 2% 3% 1% 6%

5–6 log10 8% 20% 2% 29%

6–7 log10 9% 21% 8% 38%

7–8 log10 6% 7% 3% 16%

8–9 log10 2% 4% 2% 8%

≥9 log10 1% 2% 1% 3%

Total 27% 56% 17% 100%

Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=317)


ADN VHB <7 Log10 Copies/mL chez 81% des Patients AgHBe Négatifs

Taux d’ALAT

ADN VHB (copies/mL)

<2 N 2–5 N ≥5 N Total

≤5 log10 8% 6% 1% 15%

5–6 log10 10% 20% 6% 36%

6–7 log10 8% 16% 6% 30%

7–8 log10 6% 5% 2% 13%

8–9 log10 1% 2% 1% 4%

≥9 log10 1% 1% 0% 2%

Total 34% 49% 17% 100%


Taux d’ALAT et d’ADN VHB au début du traitement (n=559)

Les Patients des Essais Cliniques ne Reflètent pas ceux Traités en Pratique Clinique en Europe

1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576–25882. Benhamou Y et al. AFEF. 2008; Poster CA-97

71% des patients AgHBe positifs ont un ADN VHB

<9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N en début de traitement en Europe

Patients AgHBe positifs ADN VHB moyen = 9,5 log10 copies/mL

Taux d’ALAT moyen = 146,4 UI/Là l’inclusion dans l’étude GLOBE

Essais cliniques1 Pratique clinique2

81% des patients AgHBe négatifs ont un ADN VHB

<7 log10 copies/mL en début de traitement en Europe

Patients AgHBe négatifs ADN VHB moyen = 7,7 log10 copies/mL

Taux d’ALAT moyen = 137 UI/L à l’inclusion dans l’étude GLOBE

Les Recommandations Reconnaissent L’Importance de la Surveillance de la Réponse sous Traitement

1. The EASL Jury. J Hepatol. 2003;38:533–540; 2. Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472–489;3. Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962; 4. Lok A, McMahon B. Hepatology. 2007;45:507−539;

5. Sherman M et al. Can J Gastroenterol. 2007;21(suppl C):5C−24C; 6. Cornberg M et al. Z Gastroenterol. 2007;45:1281−1328; 7. Daruich J et al. Acta Gastroenterol Latinoam. 2007;37:168−177; 8. The AEEH Jury.

Gastroenterol y Hepatol. 2006;29(suppl 2); 9. Carosi G, Rizzetto M. Dig Liver Dis. 40;603−617

Région Association Fréquence de surveillance recommandée

Europe EASL1

Asie-Pacifique APASL2

USA US Algorithm3

USA AASLD4

Canada CASL5

Allemagne DGVS6

Amérique latine ALEH7

Espagne AEEH8

Italie AISF/SIMIT/SIMAST9

Tous les 3−6 mois

Ajout d’un autre traitement sans résistance croisée

surveillance/3 mois

Switch/ajout d’un autre traitement ou

surveillance/3 mois

Poursuite de la surveillance/6 mois

Algorithme de Traitement Basé sur la Réponse Virologique à 24 Semaines

Réponse inadéquate>4 log10 copies/mL

Réponse complète<300 log10

copies/mL

Réponse partielle300 à 4 log10

copies/mL

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−897

S 12: Détermination de la non réponse primaire

Début de traitement

S 24: Facteurs prédictifs précoces d’efficacité

Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Négatif

24ème semaine95% de

réponse complète† <300 copies/mL

(n=86/91)


négativité persistantede la PCR

(n=78/86)

TelbivudineChez les patients AgHBe négatif avec un ADN VHB <7 log10

(n=91)

†Vs. 81% de patients traités par lamivudine, (P<0,05)‡Resistance définie par l’augmentation persistante de l’ADN du VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées

83% normalisation ALAT

2% résistance‡

Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681AButi M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263

Telbivudine est une Option en Première Ligne chez les Patients AgHBe Positif

Telbivudine chez les patients avec un ADN VHB <9 log10 copies/mL et des ALAT ≥2 N

à l’inclusion (n=80)


séroconversion AgHBe‡

(n=25/48)

89% PCR négative

81% normalisation des ALAT

1,8% résistance§

†Vs. 54% de patients traités par lamivudine(P<0,05)‡Vs. 46% de patients traités par lamivudine§Resistance définie par l’augmentation persistante de l’ADN du VHB d’1 log > nadir avec des mutations de résistance confirmées

Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):681AButi M et al. Gastroenterol Hepatol. 2008:31:258−263


réponse complète† <300 copies/mL

(n=57/80)

Patients (%) Telbivudine (n=680) Lamivudine (n=687)

Patients ayant rapporté un effet indésirable (EI) 81,0 77,0

Infection respiratoire haute 17,5 16,2

Rhinopharyngite 15,0 13,1

Fatigue 13,4 12,1

Céphalées 11,6 13,4

Augmentation des CPK 12,4 7,4

Grippe 6,8 8,3

Douleurs après réalisation d’un examen 7,2 6,6

Douleurs abdominale haute 6,3 7,0

Toux 6,8 5,8

Diarrhée 6,6 5,7

Nausées 6,0 5,4

Vertiges 4,7 5,7

Arthralgies 5,0 4,9

Douleurs pharyngolaryngées 5,1 4,2

Dyspepsie 3,5 5,4

Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif)Effets indésirables, de l’inclusion à la 104ème semaine

• La plupart des EI étaient peu ou modérémment sévères et non attribués à un traitement de l’étude • 56 (8,2%) des patients sous telbivudine et 88 (12,8%) des patients sous lamivudine ont arrêté le traitement• Les arrêts de traitements pour EI, progression clinique ou manque d’efficacité étaient de

11 (1,6%) pour la telbivudine et 28 (4,1%) pour la lamivudine

Han SH et al. Gastroenterology.

2007;132:A765

Evénements survenant chez ≥5% des patients dans l’un des groupes, sans tenir compte de la relation de causalité avec le traitement de l'étude

Étude GLOBE (Patients AgHBe Positif et Négatif) Anomalies biologiques de grade 3−4 jusqu’à 104 semaines

Patients (%) Telbivudine(n=680)

Lamivudine(n=687)

CPK ≥7N (%) 12,9 4,1

ALAT >3 x inclusion (%) 6,3 11,6

AST >3 x inclusion (%) 6,0 8,9

Lipase >2,5 N (%) 2,5 4,7

Neutropénie (valeur absolue des PNN <750/mm3) 2,1 2,0

• De la même manière qu’avec d’autres traitements de cette classe médicamenteuse, des cas de myopathie ont été rapportés avec la telbivudine, plusieurs semaines/mois après le début du traitement

• Les symptômes musculaires persistants non expliqués doivent être rapidement explorés• L’administration concomitante d’Interféron pegylé α-2a et de telbivudine augmente le risque de

neuropathie périphérique

Han SH et al. Gastroenterology. 2007;132:A765

Conclusion

• Les objectifs reconnus du traitement sont la suppression virale et la séroconversion AgHBe chez les patients AgHBe positif dans le but d’améliorer l’évolution à long terme

• Les analogues nucleos(t)idiques ont une efficacité à 1 an différente, mais les nouvelles molécules tendent à démontrer une meilleure efficacité

• L’étude GLOBE, grâce à des données robustes en ITT à 2 ans, permet d’étudier l’efficacité en fonction des caractéristiques à l’inclusion

− ces données montrent que la telbivudine est efficace chez les patients que l’on rencontre dans la pratique courante en Europe et que l’évaluation de la réponse virale pendant le traitement peut aider à améliorer les résultats

• La combinaison des facteurs prédictifs de réponse en début et sous traitement peut permettre d’améliorer l’efficacité thérapeutique

Les Limites de la Prise en Charge de L’Hépatite C Chronique

Prof. Stanislas PolHôpital Cochin

Paris

Une Forte Proportion de Patients N’Accède pas au Traitement

Falck-Ytter Y et al. Ann Intern Med. 2002;136:288−292

Patients avec HCCPatients avec HCC

Non traitésNon traités

TraitésTraités

• Non présentation aux consultations

• Traitement non proposé

• Co-morbidités (VIH etc.)

• Abus d’alcool ou autres substances

• Inquiétude vis à vis des EIs

• Maladie minime

• Troubles psychiatriques

VIH = virus de immunodéficience humaine

Raisons pour ne pas Traiter?

Kanwal F et al. Hepatology. 2007;46:1741−1749

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0

0,73 (0,66, 0,89) Insuffisance hépatocellulaire

0,23 (0,17, 0,30)

0,73 (0,59, 0,89) ALAT normales

0,78 (0,71, 0,86) Gt 1

0,77 (0,67, 0,88) Célibataire

0,81 (0,66, 0,98) AA avec Gt 1

0,70 (0,60, 0,89) Hémoglobine bas

Risque relatif (IC 95%)

0,78 (0,71, 0,86) Gt 1

0,70 (0,60, 0,89) Taux d’hémoglobine bas

0,23 (0,17, 0,30) Expérience du médecin insuffisante

0,55 (0,45, 0,67) Patient âge >60 ans0,55 (0,45, 0,67)0,55 (0,45, 0,67) Patient âge >60 ans0,55 (0,45, 0,67) Âge >60 ans

AA = Afro-Américain; IC = intervalle de confiance; Gt = génotype

Facteurs limitant l’observance

• Paramètres pré-thérapeutiques− Consommation excessive d’alcool

− Syndrome dépressif

− absence de logement

− Isolement social, familial

• Préparation insuffisante au traitement− Intérêt de la déclinaison du traitement en étapes successives grâce

à la valeur prédictive de la réponse virologique précoce

• Paramètres sous traitement− Effets indésirables

− Prise en compte insuffisante par le médecin des effets indésirables (fatigue, troubles du sommeil, syndrome dépressif)

Wartelle-Bladou et al. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt 2):S96-S108S Pol, P Marcellin. Prise en charge de l’hépatite C en 2008. Gastroenterol Clin Biol. 2008 Mar;32(3 Pt 2):S71-S73

Comment Augmenter le Nombre de Patients Éligibles à un Traitement?

• Améliorer la formation des médecins

− MG: dépistage et orientation vers un spécialiste

− spécialiste: prise en charge des populations difficiles (co-infection VIH/virus de l’hépatite C [VHC], troubles psychiatriques)

• Mieux sensibiliser les patients

• Améliorer la prise en charge thérapeutique des génotypes 1 et l’observance

29

Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite Chronique C

• Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer l’observance

• Mieux traiter:

− nouvelles molécules spécifiques du VHC

− les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes d’administration plus simple et mieux tolérés

Étude prospective, randomisée de l’IFN PEG α-2b 1,5 vs. 3,0 µg/kg/semaine(associé à de la ribavirine [RBV] en fonction du poids) chez les patients ayant une

hépatite C chronique non répondeurs à une bithérapie standard par IFN/RBV

Gross J et al. Hepatology. 2005;42(4 suppl 1):219A−220A (Abstract 60)

Augmentation des Doses D’IFN PEG: RENEW

0

10

20

30

Pat

ien

ts (

%)

IFN PEG α-2b 1,5 µg/kg/sem + RBV (n=352)†

IFN PEG α-2b 3,0 µg/kg/sem + RBV (n=352)‡

12

17*

RVS

40

*P=0,03 †91% des patients Gt 1‡92% des patients Gt 1RVS = réponse virologique soutenue

Augmentation des Doses et des Durées: REPEAT

Jensen DM et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):291A−292A (Abstract LB4)

Doses élevées d’induction vs. dose standard pour une durée de traitement plus longue vs. durée standard chez les patients non répondeurs à l’IFN PEG α-2b†

IFN PEG α-2a 360 μg/sem (12 sem)+ 180 μg/sem

IFN PEG α-2a 180 μg/sem

0

10

20

30

40

72 sem (n=317)

48 sem(n=156)

72 sem(n=156)

48 sem(n=313)

Pat

ien

ts a

vec

RV

S (

%)

16

7

149

RVS dans les bras combinés 72- vs. 48-sem: 16% vs. 8% (P<0,001)†Tous les patients recevaient RBV 1000−1200 mg/d en combinaison avec l’IFN PEGα-2a; 91% des patients Gt 1

véronique

vérifier

Helen Marshall

Prime Medica have verified this data against abstract LB4 and it is correct.

La ribavirine doit être maintenue pendant toute la durée du traitement

Bronowicki JP et al. Gastroenterology. 2006;131:1040–1048

Patients avec ARN VHC négatif à S24 étaient randomisés à S26 pour recevoir jusqu’à S48

• IFN PEG α-2a + ribavirine ou

• IFN PEG α-2a

0

20

40

60

80

100

IFN PEG α-2a +ribavirine

IFN PEG α-2a

Tau

x d

e ré

spo

nse

vi

rolo

giq

ue

sou

ten

ue

(%)

68,2%

52,8%

P=0.004

Maintenir les Doses de Ribavirine

Les chances d’obtenir une RVS diminuent parallèlement à la dose cumulée de RBV

Reddy KR et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:124−129

Total(n=427)

>80−97(n=81)

>60−80(n=68)

RV

S (

%)

0

20

40

60

80

Dose cumulée de RBV (%)†

62* 6257

33

0−60(n=33)

>97(n=245)

67

*P<0,001 dose cumulée de RBV vs. RVS†Quelque soit la dose d’IFN

*

*P<0,05 vs. G1 et G2RVP = réponse virologique précoce

36 4027 24

1 2 3

8

% Rechute

45

% RVP

Shiffman ML et al. Hepatology. 2007;46:371−379

Augmenter les Doses de Ribavirine

RFT 48% 46% 55%RVP 27% 24% 45%

Dim Max Hb 4,1 3,6 3,8Dose moyennes RBV 1027 1088 1227Réduction de dose (%) 36% 13% 27%

(1) (2) (3)

Améliorer les Taux de Réponse dans L’Hépatite Chronique C

• Bien traiter (doses, durées) avec la bithérapie et améliorer l’observance

• Mieux traiter:

− nouvelles molécules spécifiques du VHC

− les nouveaux IFN pourraient réduire la mauvaise réponse au traitement grâce à des modes d’administration plus simple et mieux tolérés

PR48(n=82)

T12/PR24(n=81)

T12/PR12(n=82)

T12/P12(n=78)

TVR + IFN PEG α-2a

Placebo + IFN PEG α-2a + RBV

IFN PEG α-2a + RBVTVR + IFN PEG α-2a + RBV

TVR + IFN PEG α-2a + RBV

RVS12RVS24

RVS24

RVS24

Réponse virologique après arrêt du traitement Rechute (%)

0

20

40

60

80

PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)

48

%

6862

36

39/82 55/81 51/82 28/78

NS*

P=0,01* P=0,08*

RVS 24

0

10

20

30

50

PR48 T12/PR24 T12/PR12 T12/P12(pas de RBV)

20

%

14

29

48

9/45 8/56 18/63 22/46

40RVS 12

72604824120

Analyseintermédiaire

Dusheiko GM et al. J Hepatol. 2008;48:S26 (Abstract 58)

PROVE 2

La Bithérapie Restera Nécessaire Malgré les Progrès Thérapeutiques

IFNs en Cours de Développment

• Albinterferon (Human Genome Sciences, Novartis): phase III

− demi vie longue; administration toutes les 2 semaines

• BLX883/Loctéron (Biolex, Octoplus): phase II

− nouveau mode de libération; administration toutes les 2 semaines

• Omega IFN (Biomedicines): phase II

− pompe implantable; administration trimestrielle

• Belerofon (Nautilus Biotech): phase I

− voie orale/sous cutanée; administration hebdomadaire

Pharmacocinétique de la Double Injection D’Alb IFN: Patients Naïfs, Génotype 1 (Étude phase II)

1

10

100

Durée (jours)

Alb

IFN

C

on

cen

trat

ion

sér

iqu

e (n

g/m

L)

0 7 14 21 28 35 42 49

200 µg450 µg670 µg900 µg1200 µg

Bain VG et al. J Hepatol. 2006;44:671−678Alb IFN = albinterferon α-2b

Zeuzem S et al. Hepatology. 2008. Sous presse

RVR4 (<Seuil de

quantification)

Fin de traitement(<Seuil de détection)

S 12

Rép

on

se (

%)

0

25

50

75

100

26 25

34

18

66 69

75

53

IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine (n=114)Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines (n=118)Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines (n=110)Alb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines (n=116)

RVS

5855

51

58

73

80

70

79

Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II) Réponse Virologique

(<Seuil de quantification)

Seuil de détection (<10 UI/mL); seuil de quantitation (<43 UI/mL) RVR4, réponse virologique rapide à S4.

Alb IFN: Patients Non-Répondeurs (Phase II) Réponse Virologique Soutenue

• Taux de RVS globale: 17,4% (20/115)• Gt 1, non-répondeurs (NR) à la RBV + IFN PEG α, taux de RVS: 10,7% (8/75)

Les bras 1500- et 1800-µg toutes les 2 semaines comportaient la plus grande proportion de patients en échec de trois protocoles de traitements, ayant une fibrose F3−4 et une charge virale plus élevée comparativement aux autres groupes

Tau

x d

e R

VS

( %

)

25

15

30

1513 13

97 6

9

0

10

20

30

40

Toutes Gt 1 IFN PEG + RBV NR

Alb IFN 900 µg toutes les 2 semainesAlb IFN 1200 µg toutes les 4 semaines

Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines Alb IFN 1500 µg toutes les 2 semainesAlb IFN 1800 µg toutes les 2 semaines

(n=24) (n=23) (n=24) (n=22) (n=22) (n=13) (n=13) (n=16) (n=15) (n=18)

Nelson DR et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):256A (Abstract 51)

Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II) Jours D’Incapacité

Pianko S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):822A (Abstract 1315)

IFN PEG α-2a 180 µg une fois par semaine Alb IFN 900 µg toutes les 2 semaines

Alb IFN 1200 µg toutes les 2 semaines


Semaine 8−120

5

10

15

20

25

30

Semaine 20−24

n=66 n=62n=76n=69

13,6

17,7

5,3‡

20,3

Pat

ien

ts t

rava

illan

t≥7

jou

rs d

’ab

sen

ce a

u t

rava

il (%

)

n=72 n=72n=62n=72

4,2†

18,1

11,1

14,5

n=64 n=62n=61n=66

4,5*

21,9

11,313,1

Semaine 0−4

(n)

*P=0,002†P=0,006‡P=0,005 vs. IFN PEG α-2a

EIG ≥2% quelque soit le groupe de traitement

IFN PEG α-2a 180 µg une fois

par semaine(n=114)

Alb IFN 900 µg toutes les

2 semaines (n=118)


(n=110)


(n=116)

Fatigue 4 (3,5%) 7 (5,9%) 7 (6,4%) 3 (2,6%)

Céphalées 4 (3,5%) 7 (5,9%) 5 (4,5%) 6 (5,2%)

Arthralgie 2 (1,8%) 1 (0,8%) 3 (2,7%) 5 (4,3%)

Asthénie 2 (1,8%) 3 (2,5%) 4 (3,6%) 1 (0,9%)

Myalgie 1 (0,9%) 3 (2,5%) 4 (3,6%) 3 (2,6%)

Rhume 1 (0,9%) 1 (0,8%) 5 (4,5%) 2 (1,7%)

Dépression 2 (1,8%) 1 (0,8%) 3 (2,7%) 1 (0,9%)

Alopécie — 2 (1,7%) 4 (3,6%) —

Insomnie 2 (1,8%) — 1 (0,9%) 3 (2,6%)

Nausées — 1 (0,8%) 3 (2,7%) 2 (1,7%)

Prurit 1 (0,9%) 1 (0,8%) — 3 (2,6%)

Fièvre 3 (2,6%) — 2 (1,8%) 1 (0,9%)

Toux — 3 (2,5%) 2 (1,8%) —

Diarrhée — 3 (2,5%) 1 (0,9%) 1 (0,9%)

Idées suicidaires — — 3 (2,7%) —

Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Résumé des Effets Indésirables Graves

Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180)

IFN PEG α-2a 180 μg une fois par

semaine(n=114)

Alb IFN900 μg toutes

les 2 semaines

(n=118)

Alb IFN1200 μg toutes les 2 semaines

(n=110)

Alb IFN 1200 μg toutes les

4 semaines (n=116)

Valeur absolue de PNN ≤750/mm3* ≤500/mm3 23 (20,2%)

2 (1,8%) 28 (23,7%)

4 (3,4%)25 (22,7%)

5 (4,5%)12 (10,3%)

1 (0,9%)

Hémoglobine<10 g/dL† 22 (19,3%) 25 (21,2%) 31 (28,2%) 14 (12,1%)

Plaquettes≤50 000/mm3 4 (3,5%) 2 (1,7%) 3 (2,7%) 1 (0,9%)

Apparition d’auto anticorps‡ 24/114 (21,1%) 1/117 (0,9%) 4/108 (3,7%) 4 /115 (3,5%)

Alb IFN: Patients Naïfs, Génotypes 1 (Phase II): Paramètres Sanguins et Immunologiques

Zeuzem S et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):317A−318A (Abstract 180) Data on file, Human Genome Sciences

P comparaison du traitement vs. IFN PEG α-2a: *P=0,03; †P=0,02; ‡‡P<0,001

Caractéristiques Générales du Loctéron

• Une forme d’interféron à libération contrôlée• Un interféron α-2b non glycosylé produit par une

plante (Lemna), et encapsulé dans des microsphères poly(ether-ester) biodégradables

• Les interféron α-2b dérivés du système Lemna et d’E coli ont des propriétés pharmacodynamiques comparables

• Après injection sous cutanée, la molécule est libérée à un taux continu sur un intervalle de doses de 2 semaines

Loctéron – Étude de Phase IIaCinétique virale

ARN VHC moyen (UI/mL)

Groupe de dose

160 mg(n=8)

320 mg(n=8)

480 mg(n=8)

640 mg(n=8)

Inclusion 5 780 525 16 463 250 12 962 750 5 123 750

4 semaines 802 463 130 152 241 511 34,234

8 semaines 896 443 85 810 75 044 410

12 semaines 961 226 79 275 13 656 97

Herrmann E et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S318 (Abstract 848)

0 14 28 42 56 70 84

0

−2

−4

−6

Réd

uct

ion

du

tau

x d

'AR

N d

u V

HC

par

ra

pp

ort

à l'

incl

usi

on

(l

og

10 c

op

ies/

mL

))

Durée (jours)

160 µg320 µg480 µg640 µg

−1,8

−4,5−4,2

−4,7−5

−4

−3

−2

−1

0

Dim

inu

tio

n m

oye

nn

e d

e l’

AR

N

VH

C/i

nc

lusi

on

(lo

g1

0 U

I/m

L)

CRR IFN α-2b 160 μg

/RBV(n=8)


/RBV(n=8)


/RBV (n=8)

CRR IFN α-2b640 μg

/RBV(n=8)

Dzyublyk I et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):863A−864A (Abstract LB10)

Loctéron – Étude de Recherche de Dose Diminution de L’ARN VHC à 12 Semaines

CRR = controlled-release recombinant

Caractéristiques Générales de L’Interféron α-2b à Libération Prolongée (IFN α-XL)

• Une formulation à libération contrôlée constituée par un interféron α-2b en suspension dans un polymère de polyglutamate/vitamine E

• Le polymère s’autoassemble dans l’eau pour produire des nanoparticules

• Le profil de libération dépend du rapport polymère/ protéine et de la concentration

IFN α-2b-XL: Diminution de la Charge Virale chez les Génotypes 1 sur 2 Intervalles de Dose

Trepo C et al. J Hepatol. 2008;48(suppl 2):S28 (Abstract 62)

Étude de phase Ib randomisée, controlée

0,2

0,0

−0,2

−0,4

−0,6

−0,8

−1,0

−1,2Durée (jours)

Réd

uct

ion

de

la c

ha

rge

vira

le

(lo

g1

0 c

op

ies/

mL

)

P=0,042

IFN α-XL18 MIU (n=10)

IFN α-XL27 MIU (n=9)

PEG-Intron (n=9)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

IFN Omega – Étude de Phase II

6054

17

8478

36

0

25

50

75

100

RVP ARN VHC12ème semaine

RVP

Pat

ien

ts (

%)

6

36

RVS

P=0,01

P=0,001

IFN Omega + RBV (n=67)IFN Omega (n=35)

Novozhenov V et al. J Hepatol. 2007;46:8A (Abstract 11)

• Étude de phase II en ouvert chez des patients génotypes 1, naïfs d’IFN• Patients randomisés pour recevoir IFN Omega 25 µg/j par injection avec ou sans RBV

1000/1200 mg

Seuil de détection <600 UI/mL

Membranesemiperméable

Substance active

Moteur osmotique

Piston

Réservoir

Taille actuelle: 4 x 45 mm

• Minipompe implantable osmotique

• Libération continue jusqu’à 12 mois

• Administration trimestrielle (quatre implantations/an)

• Insertion/ablation en 10 à 15-min selon protocole

Intarcia Therapeutics

IFN Omega + Dispositif DUROS®

Conclusions

• Les médecins et les patients doivent être mieux informés afin d’optimiser le nombre de patients traités et l’observance

• Alors que les nouveaux antiviraux devraient améliorer les taux de RVS, l’observance, les résistances, et les profils de tolérance plus complexes vont engendrer de nouveaux défis thérapeutiques

• Les nouveaux IFNs, bénéficiant d’un meilleur profil de tolérance et d’un mode d’administration simplifié, pourraient améliorer les taux de guérison et/ou la qualité de vie

Actualités dans les Hépatites Chroniques B et C

Questions/Réponses

Actualités dans les hépatites chroniques B et C

Conclusion

Prof Patrick Marcellin

Sébivo 600 mg disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008

• Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’hépatite B chronique.

• Adultes− La dose recommandée de Sebivo est de 600 mg (1 comprimé)

1 fois par jour, à prendre par voie orale, pendant ou en dehors des repas.

• Produit disponible en pharmacie de ville fin Octobre 2008




AgHBe+ AgHBe−


–3,52 log

–5 log

–6,9 log

–5

–4

–3

–2

–1

0


Réd

uct

ion

de

la c

ha

rge

vira

le

par

rap

po

rt à

l’i

ncl

usi

on

(lo

g1

0)

–6

–7 –6,4 log

–3,9 log

–4,5 log

–5 log–5,2 log–5 log

–6,4 log


AgHBe+ AgHBe−


21%

51%

40%

71%67%

90%

60%

88%

73%

93%

0

20

40

60

80

100

Seuils de l’ADN VHB: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)




PC

R n

égat

if (

%)

4

2529 30

2

1220

60

9

24

4145

5 6

5056

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

< LQ LQ - 3 3 à 4 > 4 <LQ LQ –3 3 à 4 >4

Pat

ien

ts a

vec

rési

stan

ce à

S10

4 (%

)

Une meilleure inhibition virale précoce est associée à un taux de résistance plus bas à 2 ans Population en ITT

Taux d’ADN VHB à 24 semaines

n=

TelbivudineLamivudine

Patients AgHBe Positifs Patients AgHBe Négatifs

203 57 83 115146 63 79 175 178 18 16 10157 20 24 23

Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe+ avec ALAT ≥2 x LSN et ADN VHB <9 log à l’inclusionPCR négative à S24

71%Des patients traités par LdT

sont PCR négatifs à 24 semaines(n=57/80)

89%PCR Négative

S104(n=51/57)

52% Séroconversion HBe

S104(n=25/48)

AgHBe+ALAT ≥2 x LSN

ADN VHB <9 log10 à l’inclusion(n=80)

81%Normalisation des ALAT

S104(n=46/57)

1,8%Résistance

S104(n=1/57)

Samuel AFEF 2008 Poster CA-103COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL

Résumé de l’efficacité à 2 ans chez les patients AgHBe- avec

ADN VHB <7 log à l’inclusion PCR négative à S24

95% Des patients traités par LdT

sont PCR négatifs à 24 semaines(n=86/91)

91%PCR Négative

S104(n=78/86)

AgHBe-ADN VHB <7 log10 à l’inclusion

(n=91)

83%Normalisation des ALAT

S104(n=71/86)

2%Résistance

S104(n=2/86)

Samuel AFEF 2008 Poster CA-103COBAS AMPLICOR® PCR assay, LQ = 300 copies/mL

actualités dans les hépatites chroniques b et c. introduction prof. patrick marcellin hôpital...

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