Pharmacocinétique et pharmacodynamie des agents anesthésiques intra veineux

Dr H BraudCH Dieppe

26 Novembre 2007

Définitions

! Pharmacocinétique = influence de l’organisme sur le devenir du médicament

! Pharmacodynamie = modifications que le médicament induit sur l’organisme

Généralités

!Agents :"Barbituriques : Thiopental (Pentothal®)"Non barbituriques :

"propofol (Diprivan®)"étomidate (Hypnomidate®)"kétamine (Kétalar®)"gamma hydroxybutyrate de Na (gamma OH®)"Benzodiazépines"Neuroleptiques : Dropéridol (Droleptan®)

THIOPENTAL (1)

Physicochimie :" Barbiturique" pKa=7,6 : non ionisé au pH physiologique: forme active" Forte liposolubilité

" Fixation protéique importante (90%, albumine), et dépendante de la concentration sanguine → + de forme libre si injection rapide (effet bolus)

" Attention nécrose tissulaire si injection extra vasculaire (solution alcaline)

" Risque d’accumulation ++: non utilisé pour l’entretien de l’anesthésie.

THIOPENTAL (2)Pharmacocinétique" Distribution :

- phase de distribution rapide T1/2 : 2 à 4 min (cerveau).- phase de distribution lente T1/2: 45 à 60 min (tissus périph.).

A = sangB = tissus bien vascularisésC = muscleD = graisse

THIOPENTAL (2)

Pharmacocinétique" Distribution :

- phase de distribution rapide T1/2 : 2 à 4 min (cerveau).- phase de distribution lente T1/2: 45 à 60 min (tissus périph.).

" Délai d’action = 20-40 sec" Effet maximal = 60 sec" Durée d’action = 5 min

Nné et insuffisant rénal/hépatique : + sensible (! fraction libre par " liaison protéique).Hypovolémie : ! fraction libre au site d’actionpar redistribution du dbt sanguin vers les organes nobles, not. Cerveau.

THIOPENTAL (4)

"Elimination→ siège du métabolisme : cyt P450

(acide thiobarbiturique inactif et pentobarbital 3%)→ élimination urinaire→ demi-vie d’élimination T1/2 = 10 à 12 h

THIOPENTAL (5)

---Obésité-↑↑Alcoolisme--↑Cirrhose↑↓↑Ins rénale↑-↑Grossesse↑↑-Nveau né↓6-Enfant

8 - 1233 – 6Adulte

Demi vie(h)

Clair.(ml/min)

Vdss(l/kg)

Terrain

Thiopental

1/ SNC (activation syst. GABA-A):! EEG : activation initiale puis dépression. Parfois ondes

lentes alternées avec silence électrique (« burstsuppression »).

! # conso O2, # DSC, V/C, # Vol sg cérébral, # PIC.! Anticonvulsivant.! Aucun effet analgésique.

THIOPENTAL (6)

2/ Syst cardio-vasculaire(selon dose, vitesse d’injection et état hémodynamique)" ↓ PA (10 à 25 %)" ↓ Qc par effet inotrope négatif, ↓ précharge et ↓ tonus sympathique

" Tachycardie (donc ↑ conso card en O2)

Peut être très mal toléré en cas d’hypovolémie, d’ins. cardiaque ou d’ins.coronarienne.

THIOPENTAL (7)

3/ Système respiratoire :" Hyperpnée, apnée transitoire puis dépression

respiratoire" Réflexes laryngés et trachéobronchiques maintenus

en partie : ne permet pas l’intubation sans curares.

" 4/ autres" ↓ débit sanguin rénal" Traversée placenta, redistribution rapide (pas de

dépression néonatale)." ↓ pression intra oculaire

THIOPENTAL (8)

Indications" AG asa 1 et 2 sauf ambulatoire" État de mal convulsif" AG lors d’une césarienne en urgence" AG estomac plein

Contre-indications" Porphyrie" État de mal asthmatique" Allergie" Défaillance cardiocirculatoire" Anémie non compensée

THIOPENTAL (9)

15-30 mg/kg/24hProtection cérébrale

4-5 mg/kg puis15-30 mg/kg/24h

Etat de mal épileptique

A: 3-5 mg/kgE 1 à 3 ans:8-10 mg/kg

4-10 ans: 5-6 mg/kg

Induction

PosologiesIndications

Pas de dose d�entretien�

PROPOFOL (1)

Physicochimie" Composé phénolique, actions sur récepteurs glutamatergiques" Liposoluble" Liaison protéique importante (98%). pKa : 11 " Solution à 1% ou 2%" Solution stable dans son conditionnement, mais attention au

risque septique 6 h après ouverture

PROPOFOL (2)

Pharmacocinétique" Délai d’action = 30-40 sec" Durée d’action = 5 à 10 min" Bolus unique T1/2α = 2 minutes, T1/2β = 30 minutes" Perfusion continue possible, pas d’accumulation" Demi-vie contextuelle : « tps de demi décroissance durée

dépendant »: temps que met la concentration pr diminuer de moitié après arrêt de la perfusion : < 20 mn même pr 1 perf > 8h." Peu d’intérêt en pratique clinique" Permet de classer les agents entre eux : plus le temps de décroissance

est long, plus la ½ vie contextuelle est importante.

PROPOFOL (3)

Elimination" Métabolisme hépatique (cyt P450)

" Etapes : glucuro et sulfuroconjugaison

" Clairance > débit hépatique → autre voie de métabolisation, encore non élucidée.

" Pas de métabolite actif

" Excrétion rénale

PROPOFOL (4)

Pharmacodynamie1/SNC (activation syst. GABA-A)" Hypnotique, faiblement analgésique

délai: 20 secdurée: 5 à 10 min" Dépression centres respiratoires et vasomoteurs" ↓ DSC, ↓ PIC, ↓ ConsoO2 cérébrale." EEG : burst suppression à fortes doses" Potentiels somatosensitifs et auditifs peu altérés" Mouvements anormaux par libération sous-corticale" Réveil rapide

PROPOFOL (5)

2/ Syst cardiovasculaire" ↓ PAS dose dépendante (15-35 %)" ↓ modérée Fc, (diminution de la sensibilité des baroréflexes)." Dépression myocardique modérée, Qc peu ↓" ↓ Q sanguin coronaire et consommation en O2" ↓ résistances vasculaires périphériques (artérielles et veineuses). " D’autant plus marqué si hypovolémie, dysfonction VG ou sujet âgé." Effet accentué si association à opiacé et pas de stim.

adrénergique." En entretien de l’AG : pas de modif. de la TA lors modif. des

concentrations

PROPOFOL (6)

3/ Syst Respiratoire" ↓ VC pendant 15 min, ↑ Fr, puis apnée" ↓ réponse au CO2 jusqu’à 15 min après le réveil" ↓ réponse à l’hypoxie, mais vasoconstriction

pulmonaire hypoxique conservée" bronchodilatateur" Relaxation muscles laryngés (masque laryngé, IOT

sans curare)

PROPOFOL (7)

4/ Autres" ↓ pression intra oculaire" Anti émétique direct" Pas d’altération hépatique" Pas de modification rénale ni corticosurrénale" Pas d’histaminolibération" Traverse barrière placentaire" Synergie avec NO, midazolam, opiacés.

PROPOFOL (8)

Indications" Anesthésie de courte durée, ambulatoire" Risque d’hyperthermie maligne" Myopathie, porphyrie" Réanimation : sédation courte (< 24h)." Anti émétique

Contre indications" Hypersensibilité, allergie soja et œuf" Choc hypovolémique

PROPOFOL (9)

• Effets indésirables" Hypotension, troubles du rythme" Céphalées, confusion, clonies, opistotonos" Douleur à l’injection, désinhibition, douleur abdominale" Apnée, hoquet

• AIVOC: Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration :SAP avec logiciel permettant d’estimer la concentration sanguinecible (puis concentration au site d’action) selon le terrain.

Objectif : 3-6 µg/mlOuverture des yeux à 1-2 µg/ml

PROPOFOL (11)

bolus de 10 mgAntiémétique

1 à 4 mg/kg/hSédation en réanimation(CI E < 15 ans)

A: 6 à 15 mg/kg/hE: 10 à 20 mg/kg/h

Entretien

A: 2-3 mg/kgE: 2,5-4 mg/kg

Induction

PosologiesIndications

ETOMIDATE (1)Physicochimie" Dérivé imidazole carboxylé" Liposoluble. pKa : 4,26. " Liaison protéique (albumine+) à 75%

PharmacocinétiqueT1/2α = 2 à 3 min T1/2β = 4 heures

" Délai d’action = 30 sec" Durée d’action = 5-15 min" ! fraction libre chez cirrhotique et insuffisant rénal.

Elimination" Métabolisme par estérases hépatiques et plasmatiques" Elimination urinaire (90%) et fécale (10%)" ½ vie d’élimination : 3-5h. Pas d’accumulation.

ETOMIDATE (3)

Pharmacodynamie1/ SNC (activateur syst GABA-A)" Hypnotique sans effet analgésique" Maintien réflexes photomoteurs, cornéens" Maintien réflexes pharyngolaryngés et de déglutition" ↓ DSC, ↓ consoO2 cérébrale, ↓ PIC" EEG: plat si [conc] > 1 µg/ml." Myoclonies par désinhibition activité motrice sous-

corticale" Adjonction BZD/opiacés : supprime phase d’excitation

précoce.

ETOMIDATE (3)

2/ Syst cardiovasculaire" ↓ modérée PA," Peu de modification Fc, Qc, pression de remplissage" Ne prévient pas la réponse sympathique à l’intubation." Maintien perfusion coronaire et conso O2 cardiaque

inchangée." Pas de modification de l’inotropisme cardiaque. " Pas d’action sur les barorécepteurs ni le sys.nx sympathique.

3/Syst respiratoire" ↓ Vc et ↑ Fr = dépression respiratoire modérée" Non histaminolibérateur (pas de spasme)" Hoquet et toux possibles

ETOMIDATE (4)

4/ Autres" Modifications hormonales = inhibition de la synthèse

des stéroïdes ( ↓ cortisol, ↑ précurseur, ↓ sécrétion aldostérone, ↑ ACTH), dure 4 à 6 heures après induction$ Risque d’insuffisance surrénalienne aigue en perfusion continue (en injection unique?)

" ↓ pression intra oculaire." Très peu d’allergie." NVPO ds 30-40 % cas." Thrombophlébite (solvant).

ETOMIDATE (5)

IndicationsHémodynamique instable (déshydratation, choc, anémie)Terrain fragile

Contre indications" Insuffisance surrénalienne" Epilepsie non équilibrée

Posologie = 0,3 mg/kg

KETAMINE (1)Physicochimie" Dérivé de phencycline. pKa = 7,5" Faible liaison protéique = 10%" Très liposoluble

Pharmacocinétique :" Délai d’action : 15 à 60 s ; Durée d’action : 5 à 10 mn." T ½ : 7-11 mn (effet anesthésique); T ½ : 1-2 heures (phénomènes

tardifs, hallucinations)

Elimination :" Cytochrome P450" Elimination urinaire (90 %) et fécale

KETAMINE (3)

Pharmacodynamie1/ SNC (action sur récepteur NMDA)" Anesthésie dissociative = état cataleptique (anesthésie

de surface et sommeil superficiel)" Amnésie postopératoire" ↑ PIC, ↑ DSC et CMRO2" Réflexes laryngés et de déglutition + ou – conservés" Hallucinations

2/ Syst cardiovasculaire = stimulation Σ↑ PAS, Fc, Qc, Q coronaire.

KETAMINE (4)

3/ Syst respiratoire" Faible dépresseur, ↓ réponse hypoxie et CO2" Bradypnée et ↑ amplitude respiratoire" Bronchodilatateur (asthme ++)" Laryngospasme

4/ autres" Obstétrique: pas d’atonie utérine, pas de dépression

fœtale" ↑ pression intra oculaire

KETAMINE (5)

Indications (peu utilisé comme hypnotique seul)" État de choc" Pansement de brûlés" Asthme" Utilisation analgésique

Contre indications" Porphyrie" HTA, état coronarien instable, éclampsie" HTIC

Posologie : 2 à 3 mg/kg IV8 à 10 mg/kg IM

Analgésie : 0. 15-0.5 mg/kg

GAMMA-OH (1)

Physicochimie" Métabolite naturel du GABA" Pas de fixation protéique

Pharmacocinétique" Métabolisme hépatique, cycle de Krebs" Élimination urinaire (25%) et respiratoire (75%)" Délai d’action = 4 à 10 min" Durée d’action = 90 min

GAMMA-OH (2)

Pharmacodynamie1/SNC" Sommeil proche du sommeil physiologique" Pas d’analgésie" ↓ réflexes pharyngé et laryngé" ↓ PIC, QSC et CMRO2" EEG = rythme thêta, puis tracé plat" ↓ seuil épileptogène

GAMMA-OH (3)

2/ syst cardio vasculaire" Relative stabilité hémodynamique (petite ↓ Fc)

3/ syst respiratoire" Bradypnée avec ↑ VC

4/ autres" Mydriase, ↓ Pression intra oculaire" ↑ tonus utérin" Rentrée K + intra cellulaire% Hypokaliémie

GAMMA-OH (4)

Indications(peu utilisé en routine)" Anesthésie de longue durée (> 1 h 30)" Sédation (réa, transport)" Hyperkaliémie" Etat de choc" Insuffisant rénal, hépatique, respiratoire

Contre indications" Bradycardie, hypokaliémie" Epilepsie non traitée" HTA sévère

Posologie = 50 – 100 mg/kg

HYPNOVEL (1)Physicochimie = benzodiazépines" Faible PM, très liposoluble. pKa : 6.15" Forte fixation protéique (97%)

Pharmacocinétique" Métabolisme hépatique, oxydation et glucuroconjug. Effet de

premier passage hépatique : 50 %." Délai d’action long (plrs mn) et effet prolongé (risque

d’accumulation)." Élimination urinaire " Délai d’action = 2 min" Durée d’action = 10 à 20 min (narcose)

1 à 2 h (sédation)" Variabilité interindividuelle

HYPNOVEL (2)

Pharmacodynamie1/SNC" Amnésie antérograde" Anxiolytique" Action anticonvulsivante" Diminution de la PIC, du DSC, de la PPC. Effet

protecteur contre l’hypoxie." Modification EEG: disparition rythme alpha,

apparition rythme bêta

HYPNOVEL (3)2/ syst cardio vasculaire" Relative stabilité hémodynamique (petite ↓ PA), mais peut être

mal toléré en cas d’hypovolémie." ! FC modérée (dépression baroréflexe).

3/ syst respiratoire" Dépression des centres respiratoires d’origine centrale. Apnée

possible.

4/ autres" Action myorelaxante" Diminution pression intra oculaire" Réaction paradoxale possible" Accoutumance si administration prolongée

HYPNOVEL (4)

Indications" Prémédication (0.3 à.4 mg/kg PO ou IR)" Sédation d’AL ou d’ALR, d’endoscopie (titration)

Contre indications" Myasthénie" Insuffisance respiratoire grave" ! si insuffisance hépatique" Attention au risque de somnolence résiduelle et apnée

obstructive (d’autant plus si utilisé en ambulatoire…)

Antidote = flumazénil (Anexate®):1 à 0.2 mg ± SAP

Conclusion

Propofol : Induction et entretien

HypotenseurPeu d�accumulation

Relaxation des m.pharyngés

Gamma OH :Bonne stabilité hémodynamique

conservation d�une VS.

Etomidate : ! insuffisance surrénalienne:

jamais en entretien.Agent à préférer

dans états de choc.

Kétamine : analgésique,

maintien HDM correcte.& PIC

Benzodiazépines :½ vie longue, accumulation

Potentialisation avec opiacésNon utilisé pour l�AG

Pentothal:Hypotenseur

Protecteur cérébralCrush induction (césarienne)

Jamais en entretien