hépatite virale b · 2019-02-26 · phase d’immunotolérance •caractérisée par: –la...
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Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg / Ac anti HBe +
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactive Phase de réactivation
Phase d’immunotolérance• caractérisée par:
– la présence de l’Ag HBe, – une charge virale élevée (habituellement > à 107 UI/mL)– une activité normale des transaminases
• peut durer plusieurs années (à plus de 30 ans)
Liaw YF et al. Lancet 2009; 373: 582-92Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: 395-401EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227-42
Phase d’immunotolérance
1. On considère théoriquement que cette situation ne s’accompagne pas de fibrose
2. Risque CHC (et fibrose) avec le temps >30ans
Absence de fibrose en phase d’immuno-tolérance
Auteurs, année n Age moyen (ans)
(extrêmes)
Ag HBe
Positif %
ALAT (UI/L)médiane
(extr.)
Stade de fibrose
Hui et al., 2007 57 31 (18-41) 100 30 (4-42) 19 F0/ 38 F1
Andreani et al., 2007
40 29,2 (17-59)
100 21 (9-35) 20 F0/ 20 F1
Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: 395-401Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-41
Noter l’âge jeune des patients, et la stricte normalité des ALAT
Evolution chez les malades immunotolérants,à 5 ans
Hui CK et al. Hepatology 2007; 46: 395-401
mois
Pour
cent
age
de p
atie
nts
dans
la
phas
e d’
imm
unot
olér
ance
(%)
Stade de
fibroseBiopsie initiale
Biopsie en fin de
suivip
F0 15 16 0,58
F1 33 31
F2 0 1
57 malades immunotolérantsâge moyen 31 ansélévation des ALAT chez 9 malades
(Evaluation histologique chez 48 maladesrestant en phase d’immunotolérance)
Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg / Ac anti HBe +
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactive Phase de réactivation
Traitement non indiqué,Sauf…
Immunotolérance
L’intégration du VHB dans le génome de l’hôte peut favoriser l’oncogenèse et le développement d’un CHC
Evolution de l’immunotolérance:perte de tolérance
• Evolution fréquente vers une hépatite chronique active,
• Repérer la perte de tolérance ! Surveillance age
• Phase d’observation avec contrôles biologiques rapprochés envisageable
• Période difficile pour l’hépatologue….., mais transitoire
Andreani T et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 636-41
Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg / Ac anti HBe +
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactive Phase de réactivation
2 possibilités évolutives
Transmission périnatale
Phase d’immunotolérance
Phase de réactivité immune
Ag HBe +Transmission
horizontale
Hépatite chronique Ag Hbe +
• Transaminases élevées, fluctuantes• Charge virale haute • Fibrose en cours de constitution à évaluer
Hépatite chronique Ag Hbe +
• Fibrose en cours de constitution à évaluer
– PBH– Marqueurs biologiques– Elastométrie
• Sous estimation/ PBH
Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg / Ac anti HBe +
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactive Phase de réactivation
Traitement indiquéTraitement non indiqué
Hépatite chronique Ag Hbe +
• Quand traiter? (Guetter séroconversion HBe spontanée)
• Phase d’observation avec contrôles biologiques rapprochés envisageable avant de décider d’instaurer un traitement anti-viral.
Hépatite chronique Ag Hbe +
• Tenir compte de :• L’ âge, le sexe, l’état général, les antécédents familiaux
de cirrhose ou de CHC, les capacités d’observance, la probabilité de réponse et les manifestations extra-hépatiques
• Quel traitement : choix PEG-IFN ou AVD
Comment traiter ?
Points forts
Durée limitée (48 semaines) modulable selon la réponse et la cinétique de l’Ag HBsPas de risque de résistanceContrôle immunologique possible de la maladie :
• Séroconversion HBe• Réponse durable • Perte de l’Ag HBs possible si
ADN VHB indétectable
Points faibles
Mode d’administration SCEffets indésirablesEfficacité complète dans un nombre limité de cas Contre indiqué si• Cirrhose décompensée• Grossesse
Interféronpégylé
23
Comment traiter ?
Points fortsInhibition complète et durable de la réplication chez pratiquement tous les patients.Forte barrière génétique (ETV et TDF), apparition de mutations de résistances exceptionnellesSeule option si échec au Peg-IFNTrès bonne toléranceAdministration: 1 cp /jourAssociation possible si réponse virologique partielleEchec, échappement exceptionnel
Points faibles
Traitement au long coursNécessité d’une prise régulière (observance)Séroconversion HBe non constante après l’arrêt du traitementPerte de l’AgHBs rareRechute fréquente à l’arrêt (60 à 80%) : arrêt difficile
Analoguesnucléos(t)idiquesde2ème générationEntécavirouTénofovir
24
0102030405060708090
100
0 100 200 300 400
Weeks
TDF-TDF
ADV-TDF
• Observed response 98%
• ITT* response: 58%
Taux d’indétectabilité à 8 ansHBeAg+ Patients
‡
*Missing/addition of FTC = failure (LTE-TDF)Marcellin, AASLD, 2014, Oral #229
Perte de HBsAg chez HBeAg+ Patients
• Baseline predictors for HBsAg loss (multivariate)1
– Caucasian race, genotype A or D, ≤4 years of HBV infection, HBsAg level (log10 IU/mL)
1. Marcellin P, et al. J Hepatol. 2014 :61;1228-1237
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
0 48 96 144 192 240 288 336 384Weeks on Study
Cum
ulat
ive
Prob
abilit
y Fu
nctio
n Es
timat
e
12.9% (n=28)(Kaplan-Meier-ITT analysis)TDF-TDF
Year 1 2 3 4 5 6 7 8
ADV-TDF
‡
Marcellin, AASLD, 2014, Oral #193
Regression de la fibrose hépatique après 5 années de Traitement par TDF
• Patients with Ishak score ≥4: 38% (133/348) at baseline, (42/348) 12% at Year 5• Patients with cirrhosis (Ishak score ≥5): 28% (96/348) at baseline, 7% (25/348) at Year 5
Marcellin P et al. Lancet 2013;381:468–75 TDF: tenofovir disoproxil fumarate©2014 with permission from Elsevier
Ishak fibrosisscores
0102030405060708090
100
Baseline Year 1 Year 5
P<0.001
6
5
4
3
2
1
0
P<0.001
Prédiction du CHC par score de risque vs. cas observés
HBeAg+ and HBeAg- patients treated with TDF for up to 8 years
‡
Kim, EASL, 2015, P0644
All four risk scores predicted similar number of patients experiencing HCC at the end of 5 years, which was higher than what was observed
in TDF-treated patients
*While 5-year projections are available for the CU-HCC, GAG-HCC, and PAGE-B scores, yearly incidence data were available for calculations of REACH-B as well as actual observed HCC incidence data through 8 years in Studies 102 and 103.
Cum
ulat
ive
No.
HC
C C
ases
00 1 2 3 4 5 6 7 8
5
101520253035 Observed
REACH-BCU-HCCGAG-HCCPAGE-B
Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg / Ac anti HBe +
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactive Phase de réactivation
Traitement indiqué
Transmission périnatale
Phase d’immunotolérance
Phase de réactivité immune
Ag HBe +Transmission
horizontale
Séroconversion HBe
Portage inactif du VHB
Clairance de l’Ag HBs
Portage inactif du VHB
• Critères :– absence d’Ag HBe– charge virale basse < à 104 UI/mL– activité constamment normale des
transaminases
EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2009; 50: 227-42
Portage inactif du VHBEvolution naturelle:
• Risque de survenue d’une cirrhose (< 0,1/100 personnes/années)
• Risque de survenue d’un hépatocarcinome (< 0,02/100 personnes /années)
• Séroconversion HBs : 1 à 2 %/an (Caucasiens, après CV indétectable plusieurs années)
Portage inactif du VHB
• Traitement non indiqué (sauf ATCD fam. de CHC, de manifestations extra hépatiques)
• Surveillance nécessaire: – ALAT, charge VHB/3 mois pendant 1 an– Puis tous les 6 mois
Portage inactif du VHB
• 3 difficultés:
– Distinguer les porteurs inactifs des H. chroniques Ag Hbe nég.
– Convaincre ces patients de la nécessité de la surveillance
– Considérer les autres facteurs de risque
Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg / Ac anti HBe +
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactive Phase de réactivation
Traitement indiquéTraitement non indiqué Traitement non indiqué
Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg / Ac anti HBe +
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactivePhase de réactivation
Transmission périnatale
Phase d’immunotolérance
Phase de réactivité immune
Ag HBe +Transmission
horizontale
Séroconversion HBe
Portage inactif du VHB
Phase de réactivité immune Ag Hbe -
Clairance de l’Ag HBs
Hépatite chronique Ag Hbe -
• Transaminases élevées• Charge virale modérément haute• Fibrose en cours de constitution à évaluer:
– PBH– Fibroscan– Marqueurs biologiques
Hépatite chronique Ag HBe -
• Traitement par AVD seulement
• Objectif thérapeutique:
– Charge virale, fibrose, risque de CHC
0102030405060708090
100
0 50 100 150 200 250 300 350 400
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s, %
Weeks
TDF-TDF
ADV-TDF
• Observed response: 99.6%
• ITT* response: 75%
Taux d’indétectabilité à 8 ansHBeAg- Patients
Marcellin, AASLD, 2014, Oral #229
Ag HBe +
ADN VHB > 107 UI/mL(109-1012)
ALAT
< 104 UI/mL > 104 UI/mL
Ag HBe neg
Immunotolérance Phase de réactivité immune
Phase inactive Phase de réactivation
Traitement indiquéTraitement non indiqué Traitement non indiquéTraitement indiqué Traitement
indiqué
Infection par le VHBSituations particulières
• Prévention de la transmission materno-fœtale
– Sérovaccination
– Cas des femmes enceintes AgHBs +, à charge virale élevée• Intérêt d’un traitement AVD démontré• Le TENOFOVIR doit être retenu
Infection par le VHBSituations particulières
• Indication chez les travailleurs dans le domaine de la santé (pas d‘exclusion professionnelle)
• Chez les patients infectés par le VIH
• Manifestations extra-hépatiques (GNA…)
Infection par le VHBSituations particulières
• Traitements pré-emptifs en prévision ou en situation d’immuno-suppression
PATIENTS TRAITÉS PAR CHIMIOTHÉRAPIE
* 33 à 67% de risque de réactivation
* Facteurs de risque de réactivation VHB:
– Charge virale élevée avant la chimiothérapie– ALAT élevées– Sexe masculin
Marcucci F, Haematologica 2006; 91: 554–7.
QUI TRAITER?
• AgHBs + quelque soit ADN VHB
• Ac antiHBc isolé
• Ac antiHBs + Ac antiHBc + sous RITUXIMAB
Savoir reconnaitre une réactivation:
Apparition ou Augmentation d’une charge virale > 1 log
Séro-réversion HBs (AgHBe + ou -)
Messages (1)
• Immunotolérant– Surveillance
• Perte de tolérance– Période d’observation– Évolution possible vers la séroconversion HBe spontanée – En cas d’hépatite chronique Ag Hbe + ou - : traitement
Messages (2)
• Porteur inactif
– Pas de traitement– Critères stricts– Surveillance ALAT, charge virale– Risque de réactivation spontanée et surtout en cas
d’immuno-suppression
Infection par le VHBDépistage échographique du CHC
• Cirrhose
• Infection chronique: ATCD familial de CHC
• Hépatite chronique, avec traitement long cours
Risque de réactivation…………………………….classe……………..
Elevé >10% Ritux, ofatumumabcorticoïdes >20 mg, 4 s
doxorubicine épirubicine
Modéré 1- 10 % biothérapies
Faible <10% corticoïdes < 20 mg; 4 joursAZA 6MP MTX
MortalitéglobaleaprèsséroconversionHBscomparéeàcelledelapopulationgénéraleJaponaise
Variable Nbdepts Nbdedécès Totalpatients-année
TauxIncidence/1000p-a RR(IC95%) p
Cohorteentière 550 20 4199,0 4,8 0,81(0,38-1,73) 0,585
Hommes 400 13 3036,2 4,3 0,62(0,25-1,54) 0,297
Femmes 150 7 1162,8 6,0 1,21(0,39-3,78) 0,740
Hosaka T,Japon,AASLD2018,Abs.213actualisé
0 5 10 15 20
0
10
20
30
40
Tauxcum
uléde
décès(%
)
25
CohorteVHB
Populationgénérale(ajustéesurâge,sexe,)
TempsaprèsseroconversionHBs (année)
Facteurs prédictifs de CHC chez les patients VHB après clairance de l’antigène
HBs (3)
59
Conséquences cliniques et traitement de l’infection par le virus de l’hépatite B(Coordonnateur: Fabien Zoulim, Lyon)
Objectifs thérapeutiques• Une virosuppression prolongée permet d’améliorer la survie et la qualité de vie
des patients en prévenant la progression vers la cirrhose ou le CHC et le décès.
• Mais :
– L’éradication complète du VHB est impossible, en raison de la persistance d’ADNccc
– L’intégration du VHB dans le génome de l’hôte peut favoriser l’oncogenèse et le développement d’un CHC
• L’objectifdutraitementestl’obtentiond’uneréponsebiochimique(normalisationdesALAT)etd’uneréponsevirologique(ADNduVHBindétectable)persistantdansletemps:objectifsatisfaisant
• Lapertedel’AgHBs avecséroconversionHBs estassociéeàunerémissiondéfinitivemaisestrarementobtenueaveclestraitementsactuels:objectifidéal
Qui traiter et qui ne pas traiter ?
Le traitement est indiqué si :• ADN VHB > 2000 UI/ml ou ALAT > LSN*• Et atteinte hépatique : A ≥ 2 et /ou F ≥ 2 (score METAVIR)
Si ALAT > 2 x LSN* et ADN VHB > 20 000 UI/ml : traitement possible sans évaluation histologique (mais importance du dépistage de la cirrhose pour le suivi)
• L’indicationthérapeutiquereposesur:l’ADNduVHB,letauxdesALATetlasévéritédelamaladiehépatique
• IndicationsidentiqueschezlespatientsAgHBe +ouAgHBe -• Elledoittenircomptede:
• L’ âge,lesexe,l’étatgénéral,lesantécédentsfamiliauxdecirrhoseoudeCHC,lescapacitésd’observance,laprobabilitéderéponseetlesmanifestationsextra-hépatiques
60*LimiteSupérieuredelaNormale
Situations particulières
Porteurs inactifs :• Pas de traitement mais surveillance rigoureuse et prolongée
• Si ADN VHB < 2000 UI/ml : ALAT et ADN VHB tous les 3 à 4 mois pendant au moins 1 an puis au moins tous les 6 mois (suivi plus rapproché si ADN VHB > 2000 UI/ml)
• Traitement préemptif en cas de situation d’immunodépressionImmunotolérants :
• Surveillance : ALAT / 3 à 6 mois• Biopsie +/- traitement après 30 ans ou si atcd familiaux de cirrhose ou de CHC
Cirrhose • compensée :
• Traitement si ADN VHB détectable (ALAT normales ou non)• Si ADN indétectable : ALAT et ADN VHB / 3 à 6 mois
• décompensée :• Indication de traitement urgente (PEG IFN contre indiqué)
Dépistage du CHC par échographie tous les 6 mois pour :• Patients atteints de cirrhose• Porteurs de l’AgHBs : d’origine africaine > 20 ans, d’origine asiatique > 40 ans ou ayant des
antécédents familiaux de CHC
61
TDF(n = 64)
TDF/FTC(n = 62) p
n/N (%) n/N (%)Objectif principalADN VHB < 69 UI/ml 35/64 (55) 47/62 (76) 0,016Objectifs secondairesPerte AgHBe 4/63 (6) 1/62 (2) 0,365Séroconversion HBe 3/63 (5) 0/62 (0) 0,244Perte AgHBs 0 0Séroconversion HBs 0 0
è Cette étude ne permet pas de conclure sur l’intérêt et l’inocuité du traitement chez l’immunotolérant
VHB : étude 101chez l’immunotolérantRéponse virologique et sérologique
Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé
110
Traiter ? Etude chez immunotolérant
100
80
60
40
20
00 16 48 80 112 144 17632 64 96 128 160 192
FTC+TDF 76 %
TDF 55 %
Semaines
Patie
nts
(%)
Truvada vs viread Proportion de patients avec un ADN VHB < 69 UI/ml à S192
Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé
108
Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml ? (3)
HsuYC,Taiwan,AASLD2017,Abs.25actualisé
è LeTDFfreinelaprogressiondelafibroseà3ans
Biopsiehépatiqueà3ans
Diminutionduscoreinflammatoire Progressiondelafibrose
0
20
40
60
80
100
Tenofovir Placebo
Patie
nts(%)
n=31(54,4%)
n=24(42,1%)
PasdediminutionDiminution
p=0,19pourunediminutiondel’inflammation
0
20
40
60
80
100
Tenofovir Placebo
Patie
nts(%)
n=14(24,6%) n=25
(43,9%)
ProgressionPasdeprogression
p=0,03pouruneprogressiondustadedefibroseRR=0,42(IC95%:0,19-0,93)
71
Hépatite chronique B : faut-il traiter les « transaminites » ? (1)• Etude randomisée multicentrique taiwanaise, tenofovir (n = 65) versus placebo (n
= 67) pendant 3 ans• Patients avec transaminases à 1-2 fois la limite supérieure de la normale
HsuYC,Taiwan,AASLD2018,Abs.264actualisé
Scoredefibroseà3ans
p=0,05pourcirrhose(Ishak 5ou6)OR=0,2;IC95%:0,42-0,99
p=0,01pourprogressiondetoutstadedefibroseOR=0,37;IC95%:0,17-0,78
0
20
40
60
80
100
Tenofovir
%
Placebo
0 1 2 3 4 5 6
n=9(13,4%)
n=2(3,1%)
Progressiondelafibrose
Nonprogression Progression
0
20
40
60
80
100
Tenofovir
%
Placebo
n=15(23,1%)
n=30(44,8%)
53
0102030405060708090
100
0 100 200 300 400
Prop
ortio
n of
Sub
ject
s, %
0102030405060708090
100
0 100 200 300 400
Weeks Weeks
TDF-TDF
ADV-TDF TDF-TDF
ADV-TDF
• Observed response: 99.6%
• ITT* response: 75%
• Observed response 98%
• ITT* response: 58%
Studies 102/103
Taux d’indétectabilité à 8 ans
HBeAg- Patients HBeAg+ Patients
‡
*Missing/addition of FTC = failure (LTE-TDF)
Marcellin, AASLD, 2014, Oral #229