15 à 20 % des cancers Humains sont d’origine Virale

Qu’est ce qu’un virus

Le mot virus

est issu du latin virus, i qui signifie « poison ».

Photo Lausanne

Verrue Condylome acuminé

Hippocrate 460-370 av JC

Myrmécia

Moyen-âge Quelques descripions

Puis Importation de la syphilis

Verrues génitaleGonorrhéeSyphilis

Attribuées Au même

Agent ?

Daniel Turner (1712) Poison Vénérien (Lié à la syphilis)

Benjamin Bell 1780 1Verrue est une entité clinique2 Condilome acuminé Carcinome

Le siècles des lumières

Lien entre cancer et maladie sexuellement transmissible

Domenico Rigoni-Stern 1810 Médecin chef de l’hôpital de Vérone constatedans une étude épidémiologique

analysant les certificats de décès deschez les femmes mortes de Cancer du col que : :

1 les décès par cancer du col était rare chez les vierges et chez les nones

2 les décès par cancer du col était plus fréquent chez les femmes mariées et les veuves

Démonstration de la transmission

C Licht 1894Autoinnoculation

Gaston Variot Pédiatre Français

Transmission interhumaine

1907 Cuffio Ultra filtrat

Souris transgénique Tax

Infection des cellules non permissives à la réplication virale par

un virus oncogène

Infection des cellules non permissives à la réplication virale par

un virus oncogène

Le pouvoir transformant

Apparition de clonesde cellules transformées

Apparition de clonesde cellules transformées

Le pouvoir transformant

Pouvoir transformant

Poulet atteintde Sarcome

Poulet atteintde Sarcome

BroyageBroyage UltrafiltrationUltrafiltration

Injection à un poulet sain

Injection à un poulet sainApparition

d'une tumeurApparition

d'une tumeur

Peyton Rous 1911

Virus du sarcome de RousVirus du sarcome de RousVirus de la leucose aviaireVirus de la leucose aviaire

Onc +Onc +

Tranf - Tranf +

GagGag PolPol EnvEnv

GagGag PolPol EnvEnv OncOnc

Virus des leucoses aviairesVirus des leucoses aviaires

Virus du sarcome de RousVirus du sarcome de Rous

LTRLTRLTRLTR

LTRLTRLTRLTR

Rétrovirus Protéines responsable du pouvoir transformant.

Virus des leucoses aviairesVirus des leucoses aviaires Virus du sarcome de RousVirus du sarcome de Rous

GagGag PolPol EnvEnv GagGag PolPol EnvEnv OncOnc

Activation d'un gènecellulaire par un promoteur viral

Activation d'un gènecellulaire par un promoteur viral

Mutagénèse insertionnelleMutagénèse insertionnelle

Intégrationd'un oncogène

activé

Intégrationd'un oncogène

activé

Rétrovirus Mécanisme de d’induction du cancer

Démontrer qu’un virus associé à un cancer Humain

Suspicion Clinico-épidémiologique

Suspecter un virus

Démontrer un pouvoir oncogène

Démontrer un pouvoir transformant

Thérapeutique ou vaccination préviens le cancer

Virus et Cancer

Les virus des hépatites HBV/HCVHépatocarcinome

Les papillomavirus HPVCancer UtérusCancer ORL

Le virus HTLVLeucémie aiguë à cellules T de l’adulte (ATL)

Le virus Epstein Barr EBVLymphome/Carcinome nasopharyngé

L’HHV8 Maladie Kaposi

HTLV1

- Absence d’oncogène.

- Pas de mise en évidence de mutagénèse insertionnelle.

- Hypothèse du mécanisme de cancérisation :

- Protéine transactivant les transcriptions cellulaires interagissant avec des proteines cellulaires

HTLV1 Mécanisme de d’induction du cancer chez l’homme

LTRLTR LTRLTR

gaggag polpol envenv

propro taxtax

rexrex

Tax

Rex

Stabilisation des transcrits ?

Activation transcriptionnelle

Proto-oncogènecellulaire (fos, PDGF)IL-2, IL-2 recepteur...

Virus et cancer Oncogénèse et HTLV

HTLV1

Les virus oncogènes à ADN

Ils expriment des proteines d’origine strictement virales qui agissent directement comme des oncogènes.

- Ag Grand T du SV40- Ag T du polyoma virus- Proteine E6 et E7 du papilloma virus- E1A et E1B de l’adénovirus- LMP1 du virus Epstein Barr

Le mécanisme d’action des oncogènes dans ces cas est l’inactivation de produits de gènes suppresseurs de tumeurs

- Ag Grand T du SV40- Proteine E7 du papilloma virus- E1A de l’adénovirus

- Proteine E6 du papilloma virus- E1B de l’adénovirus

Proteine RbProteine p53

Mais les mécanisme ne sont pas aussi simple qu’on pourrait l’imaginer pourquoi le BK virus et l’adénovirus inactive Rb et P53 ne sont jamais associé à des tumeurs chez l’homme alors que les papillomavirus le sont.Il doit exister des sytèmes différent de régulations de ces mécanismes chez l’homme et dans le cas présent chez les cellules de rongeurs.

Virus et Cancer

Les papillomavirus HPVCancer UtérusCancer ORL

PAPILLOMAVIRUS

DNA en minichromosome

Virus nus, résistants

Cancérigènes chez l’animal

Et, pour certains génotypes chez l’homme

Le génomeLe génome

1000

2000

30004000

5000

6000

7000

7904/1

L1

L2

E6

E1

E2

E5

E7

E4

URR

région précoce

EProtéines

de régulatio

n

région tardive

Protéines structural

es

:Fonctions de la région de régulation et des protéines des HPV

URR/LCR - amplificateur (enhancer) transcriptionnel constitutif, cible de

facteurs de transcription cellulaires ou viraux (ex : E2)

- contient l’origine de réplication

E1

E2

E4

E5

E6

E7

- réplication virale

- transactivateur ou répresseur (E6/E7) transcriptionnel - rôle auxiliaire dans la réplication virale

- maturation et relarguage des particules virales

- localisation dans les endomembranes cellulaires - liaison avec la sous-unité de 16 kDa de l’ATPase H+ vacuolaire

et avec le récepteur du facteur de croissance PDGF* ()

- rôle oncogène potentiel

- rôle dans la transformation cellulaire - liaison à p53 et ciblage vers la dégradation (protéasome)

- rôle dans la transformation cellulaire - liaison à pRB et d’autres protéines du cycle cellulaire

L1

L2

protéine majeure de capside, liaison au récepteur

protéine mineure de capside

PAPILLOMAVIRUS HUMAIN (HPV) Réplication dans les épithéliums malpighiensen // avec la différenciation des kératinocytes

Verrues/peauCondylomes/muqueuses > 120 génotypes dont HPV 16, 18 et 31 = associés au cancer du col utérin

← protéines précoces anti-apoptiques + cofacteur(s)

HPV- Verrue plantaire

HPV – Condylome acuminé

Répartition de différents génotypes d’HPV

en fonction de leur potentiel oncogène

à bas risque 6, 11, 26, 34, 40, 42 à 44, 53 à 55, 62, 66

à haut risque 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,

59, 68

HPV – Principaux génotypes infectieux humains

60-70% des infections génitales liés au génotypes 16 (puis 18, 45, 31, 35….)80-90% des condylomes liés aux génotypes 6-11.

Diff

éren

ciat

ion

cellu

laire

Cycle viral étroitement lié à la différenciation cellulaire +++

Membrane basale

Tropisme pour les épithéliums malpighiens spécificité transcriptionnelle

Cycle viral (1)Cycle viral (1)

HPV

La multiplication des HPV est liée à la différenciation de la cellule hôte,

c’est-à-dire à la kératinisation

1. INFECTION DE LA COUCHE BASALE

2. ETABLISSEMENT & MAINTIEN

Infection PRODUCTIVEInfection PRODUCTIVE Infection LATENTEInfection LATENTE

E

L

E

Cycle viral (3)Cycle viral (3)

3. Amplification du génome viral

4. Synthèse des protéines tardives et

assemblage

5. Libération des virions

HPV

E6 E7

Multiplication du Virus

Le Virus

Cellule prête à se multiplier

STOP

Policier 53 (P53)

Contrôle Technique

Cellule prête à se multiplier

La cellule Normale

HPV

E6 E7Multiplication du Virus

p53

Col Col normalnormal

CancerCancerinvasifinvasif

Echappement immunitaire

Clairance de l’infectionClairance de l’infection Infection persistanteInfection persistante

Régression

2-3 ans2-3 ans 10-15 ans10-15 ans

Instabilité génomique

Augmentation de l’expression des Augmentation de l’expression des oncoprotéines E6/E7oncoprotéines E6/E7

Oncogenèse du cancer du col utérinOncogenèse du cancer du col utérin

Intégration du génome viralIntégration du génome viral

CIN 1CIN 1 CIN 2CIN 2 CINCIN 33

Immortalisation Invasion

Cofacteurs

D’après Steenbergen et al, 2005

InfectionInfectionHPV oncogèneHPV oncogène

Cin:cervical Intraepithelial Neoplasia

PAPILLOMAVIRUS - HPV

et Cancer ORL

Papilloma virus et Cancer ORL

Carcinomes des voies aéro digestives

Etiologie

Intoxication alcoolo-tabagique

Cancer chez des sujets n’ayant pas d’antécédentsAlcolo-Tabagique

mais ayant un nombre important

de partenaires sexuels

Recherche d’un virusoncogène associé àune MST :HPV

Augmentation de la prévalence des Cancersalors que l’Intoxication

alcoolo-tabagiqueest en régression

5ème Cancer chez l’homme en France

2ème Cancer au monde

Cancer epidermoïdes

dAns 95 % des casde pronostic sévère

Papilloma virus et Cancer ORL

Paricularité

- Atteignent des patients plus jeunes-Seraient moins différentiées-Localisation préférentielles oropharyngées-Plus radio-sensibles et plus chimio-sensibles-Meilleur pronostic-Survie sans récidive et survie globale méliorée (-60% de la mortalité à 5 ans)

Détection des HPV et une meilleure connaissance de leur rôle serait donc Susceptible d’avoir des implications dans le futur pour le diagnostic, le pronostic et le traitement des tumeurs

Vaccin

Gardasil 6, 11, 16, 18 Merck

Cervarix 16 18 GSK GlaxoSmithKline

16 et 18 Cancer du Col

6 11 Verrues Génitales+ Papillome laryngé

Virus et Cancer

Le virus Epstein Barr EBVLymphome/Carcinome nasopharyngé

Le virus Epstein Barr

Découverte La primo-infection Le site de latence

Burkitt montra par des études épidémiologiques que la survenue de lymphomes B chez l’enfant etaient très localisée géographiquement.

EBV Epidémiologie

Le carcinome nasopharyngé

Chine du Sud-Est30 à 80</100 000/an

Pourtour méditérranéen8 à 12 /100 000/an

Virus Epstein Barr

Lymphome T

Lymphome de l’immunodéprimé Lymphome de Burkitt

Carcinome du nasopharynx

Leiomyosarcome

Lymphoproliférations post-transplantation

Risque de développer une lymphoprolifération après greffe x 20 à 120 fois

Varie avec l’intensité de l’immunosuppression, le type de greffe

Le plus souvent de type B, associée à l’EBV, extra nodale, pouvant régresser avec la diminution de l’immunosuppression

Fréquence et délai des lymphoproliférations en fonction de l ’organe greffé

Organe greffé

Fréquence Adulte Enfant

Délai

Rein 1% 4% 12 mois Foie 0,8% 4% 7 mois Moelle 0,2% 20% 2 mois Coeur 1 - 2 % 4,4 mois Cœur poumon, poumon

2- 4% 19,5% 2,2 mois

• 30.882 heart transplantations

1% of PTLD at 1 year(29% of all cancers)

• 3.339 lung transplantations

2,3% of PTLD at 1 year(53% of all cancers)

18th annual report of the international society For heart and lung transplantation

A long termeA long terme

• Foie = 5% à 15 ans1

• Intestin = 10 à 15%2

• coeur = 15% à 13 ans3

• Allogreffe de moelle = 1% à10 ans4

1 Kremers,Am J Transplant 2006

2 Grant, Lancet 1996

3 Gao, J Heart Lung Transplant 2003

4 Curtis, Blood 1999

Facteurs de risque : greffe organe

Organes riches en lymphocytes B (intestin)

Rejets multiples Donneur EBV+/ receveur EBV- Traitement par OKT3, SAL Réactivation CMV ?

Physiopathogénie: rôle de l ’EBV

EBNA2: régulation de gènes viraux et cellulaires

LMP1

- Inhibition de l’apoptose

- activation de NF kappa-B LMP2A: simule le recepteur B et active

la cellule B

Ag

EBV and cell programmation

LMP1

TRAFFLMP2A

syk

lynEBNA2

RBP-Jk

NF-kBSTAT1

CD40

TRAFF

syk

lyn

RBP-Jk

CD40L

NF-kBSTAT1

B lymphocyte B lymphocyteinfected by EBV

BCR

notch-IC

Obtention des lignées à partir d’un lymphome de Burkitt EBV +

Lignées BL (Burkitt Like)

Mise en culture de la tumeur

Obtention des lignées à partir de la transformation de lymphocytes B

Lignées LCLLymphoblastoid Cell Line

Prélèvement de lymphocytes

+

EBV

Obtention des lignées à partir des lymphocytes d’un sujet immunocompétent EBV +

Prélèvement de lymphocytes

Lignées LCLLymphoblastoid Cell Line

Obtention des lignées à partir des lymphocytes d’un sujet immunodéprimé EBV +

Prélèvement de lymphocytes

Lignées LCLLymphoblastoid Cell Line

Lignées productrices de virus

Lymphocytes B de cordon ombilical

Lignées non productrices de virus

Lymphocytes B de cordon ombilical

Gènes précoces immédiats

Gènes précoces immédiats Gènes

tardifsGènestardifs

Gènes précocesGènes

précoces

Cycle lytiqueCycle lytique

LatenceLatence

EBNA 1EBNA2EBNA3AEBNA3BEBNALPEBNA3CLMP1LMP2ALMP2BEBER

EBNA 1EBNA2EBNA3AEBNA3BEBNALPEBNA3CLMP1LMP2ALMP2BEBER

Lymphocytes Bquiescents

Expansion polyclonale

de lymphoblastes infectés de façon latente

Programme de prolifération

cellulaire

EBNA1-6LMP-1 LMP-2A –B

Ss contrôle de EBNA2

EBV in vitro

Programme d’activation du cycle lytique

Dans les lignées productricesdans un petit

nombre de cellules

Lymphocytes Bnaïfs quiescents

Amygdales

Lymphocytes B mémoires

(quiescents)circulants

Programme de latence Aucune expression protéique

EBV in vivo infection primaire

Programme de prolifération cellulaire

et d’activation du cycle lytique

Restreint organes lymphoïdes secondaires

Amygdales

LB quiescents

Programme de latence Aucune expression protéique

EBV in vivo chez les porteurs sains EBV +

Persistance à long terme des cellules mémoires B EBV+

Chez les immunodéprimés,le nombre de cellules mémoires EBV+ est

50 fois supérieur à celui trouvé chez les

immunocompétents

Programme de prolifération cellulaire

et d’activation du cycle lytique restreint

organes lymphoïdes secondairesAmygdales

Diffusion du virus dans la population

LB quiescents

Lymphocyte B

Nouveau néadolescent

Vie adulteLocalisation dans

un état de dormance

dans les lymphocytes B

Prolifération des cellules

transformées

Réponse De l’organisme

Immunodéprimé

Constat

Que ce soit après ou durant la primo-infection (clinique ou inapparente)

ou chez les immunodéprimés,le programme de prolifération ne s’exprime pas

au niveau du sang circulant et les cellules infectées restent dans un état quiescent

B Naïf B MémoireB Blast

Stimulation par un Agdans le cadre de la réponse

immune humorale

Différentiationplasmocytes

B Naïf B MémoireB Blast

Stimulation par un Agdans le cadre de la réponse

immune humorale

Gènes viraux EBV procurent les signaux requis pour la transition cellules B naÏves vers B mémoires

Defaut programme

Programme prolifération

ProgrammeEBNA 1 Seul

DifférentiationPlasmocytesCycle lytique

EBV

B NaïfB cell Blast

T CellHelper

MemoryB cell

Virus

Survival Signals

Antigène

Defaut programme

Programme prolifération

ProgrammeEBNA 1 seul

ProgrammeLatence

Circulationpériphérique

Tissu amygdalien

Programme de prolifération

cellulaire(Latence 3)

Programme de prolifération

cellulaire(Latence 3)

Contrôle de la prolifération

par les CTL

Infection directe

Cellules B

Transcytose

Programme de latence (Latency programme)

(Latence 0)

Lymphocytes B mémoires

Programmepar défault(Latence 2)

Cellule B naives

Programme de croissancecellulaire

Cellules B du centre germinatif

Programme dedifférentiation

cellulaire

B cell

Lymphoblastes activés

Division de B mémoires

B mémoires quiescentes

Programme « EBNA-1 only »

Programme de latence

Burkitt

Hodgkin

CTL

Immunodépression PTLD

Virus et Cancer

Les virus des hépatites HBV/HCVHépatocarcinome

Zeus fit saisir Prométhée par ses

serviteurs qui le transportèrent

dans les monts du Caucase et

l'enchaînèrent à un rocher. Il lui

envoya un vautour qui lui détruisait le

foie durant la journée et

recommençait chaque jour à le

torturer.

Zeus fit saisir Prométhée par ses serviteurs qui le transportèrent dans les monts du

Caucase et l'enchaînèrent à un rocher. Il lui envoya un vautour qui lui détruisait le foie durant la journée et recommençait

chaque jour à le torturer.

Incidence du CHC : année 2000Incidence du CHC : année 2000

Poumon(1.239.000)

Sein(1.050.000)

Colo-rectum(943.000)

Estomac(875.000)

Foie(566.000)

[Parkin et al., Int J Cancer 2001]

Etiologies du CHC : année 2001Etiologies du CHC : année 2001

[Parkin [Parkin et al., Int J Canceret al., Int J Cancer 2001] 2001]

VHB(53%)

VHC(25%)

Autres(22%)

8%:8%: High High

2-7%:2-7%: Intermediate Intermediate

< 2%:< 2%: LowLow

• 350 million chronically infected people350 million chronically infected people

HBV infectionHBV infection

VHBVHB HCAHCA cirrhose cirrhose CHCCHC

30-50 ans30-50 ansGuérison Guérison

Lee, N Engl J Med 1997; Lok, Hepatology 2001Lee, N Engl J Med 1997; Lok, Hepatology 2001

Histoire naturelle de l’infection par le VHBHistoire naturelle de l’infection par le VHB

U.S.A. 3-4 M

AMERICAS12-15 M

AFRICA 30-40 M

EAST EUROPE

10 M

SOUTH EAST ASIA30-35 M

AUSTRALIA0.2 M

WEST EUROPE

5 M

FAR EAST ASIA60 M

WHO 1999: 170-200 million chronically infected people

HCV infectionHCV infection

VHCVHC HCAHCA cirrhose cirrhose CHCCHC

30-50 ans30-50 ansGuérison Guérison

Histoire naturelle de l’infection par le VHCHistoire naturelle de l’infection par le VHC

[Block et al., Oncogene 2003]

Contamination par le HCV

Eradication Virale Spontanée

Eradication Virale Spontanée

Hépatite Chronique

Cirrhose

Carcinome hépatocellulaire 5 ans après le diagnostic de

la cirrhose

60-90%

1-3% par an

Window Switcher.lnk

92

10-30%

10-40%10-40%

Anticorps de guérison

Réponse cellulaire efficace - Nature ?

- Spécificité ?

Virus et cancer Oncogénèse et HBV/HCV

Destruction du foie

ProliférationRégénération

Emergence d’un clone de cellule

cancéreuses

Hépatite Aigue

Hépatite chronique

Cirrhose

Cancer

HBV Le pouvoir oncogène chez l’animal.

Modèles expérimentaux avec des Hepdnavirus animaux :WHV (Woodchuck hépatitis virus)GSHV (Ground squirrel Hepatitis virus)

DHV (Duck Hepatitis virus)

Le WHV entraîne une hépatite chronique qui dans 100% des cas évolue vers un hépatocarcinome cellulaire.

Le pouvoir transformant

HBV Thérapeutique ou vaccination

Analyse des résultats de l’effet de la vaccination Hépatite B sur l’incidence du carcinome hépato-cellulaire, en particulier dans

les pays à forte endémie a été un élément important pour apprécierle rôle de ce virus dans l’apparition de ces tumeurs et a été le premier

exemple de prévention d’un cancer par un vaccin.