Quelle surveillance après éradication virale C ?

T.Fontanges

Le contexte

• Patient traité et guéri de son affection virale C par les traitements comportant de l’IFN ou depuis quelques années des Antiviraux Directs

• 2 problématiques :

Le risque d’une possible ré-infection

Le risque des conséquences d’une fibrose hépatique après souvent de nombreuses années exposition au VHC

la qualité de vie après élimination virale?

• Amélioration de nombreux paramètres (appréciation par le questionnaire SF36) en particulier l’asthénie, le sommeil

• Amélioration progressive des troubles cognitifs

4

4,5

5

5,5

6

6,5

7

S4 Fin detraitement

12 sem.suivi

24 sem.suivi

Sc

ore

CL

DQ

-VH

C

• Évaluation chez des patients non cirrhotiques, cirrhotiques compensés et décompensés• 1 701 patients inclus dans les études de phase III ASTRAL 1 à 4

• 4 questionnaires de qualité de vie validés : SF 36, CLDQ-HCV,FACIT-F, WPAI:SHP

➜ Amélioration des scores de qualité de vie pendant et après le traitement plus marquée chez les cirrhotiques décompensés

➜ RBV associée à une moindre amélioration pendant le traitement

Évolution de la qualité de vie après traitement BV

AASLD 2016 - D’après Younossi ZM et al., abstr. 23, actualisé

Évolution du score CLDQ*-HCV pendant et après le traitement

SOF/VELSOF/VEL + RBV

4

4,5

5

5,5

6

6,5

7

S4 Fin detraitement

12 sem.suivi

24 sem.suivi

Sc

ore

CL

DQ

-VH

C

Pas de cirrhoseCirrhose compenséeCirrhose décompensée

Préthérapeutique, non cirrhotiquePréthérapeutique, cirrhose compenséePréthérapeutique, cirrhose décompensée* Chronic Liver Disease questionnaire.

48,5

49,0

49,5

50,0

50,5

51,0

51,5

52,0

52,5

53,0

0 24 48 72 96 120 144

Sc

ore

de

qu

ali

té d

e v

ie

Semaines

• Évaluation à long terme de la qualité de vie après RVS chez 3 486 patients issus des études basés sur le sofosbuvir

• Évaluation par SF36 toutes les 24 semaines

➜ Les patients présentant avant le traitement une dépression, de la fatigue, des insomnies, un diabète ou une cirrhose ont une amélioration plus importante de la qualité de vie après traitement

➜ L’amélioration de la qualité de vie observée après RVS est maintenue à long terme

L’amélioration de la qualité de vie obtenue après RVS est durable dans le temps !vie obtenue après RVS est durable dans le temps

AASLD 2017 - D’après Younossi ZM et al., abstr. 64, actualisé

0 2 4 6 8 10

Fonctionnement physique

Rôle physique

Douleur

Santé générale

Vitalité

Vie sociale

Émotion

Santé mentale

Registre S144

p < 0,0005

Changements depuis le début du traitement

Entrée dans le registre

RVS12

Fin du traitement

PhysiqueMental

NA—VHC—RMR—111—oct17—NR—A—DLU oct18

• Incidence cumulée de réinfection en fonction du type de clairance et de l’UDIV

• Facteurs associés à la réinfection • Clairance spontanée – HR = 2,71(2,0-3,68)

• Co-infection VIH – HR = 2,25 (1,78-2,85)

• UDIV – HR = 1,53 (1,21-1,92)

• Impact des traitements substitutifs sur la réinfection : HR : 0,73 (0,54-0,98)

Réinfection VHC chez les usagers de drogue : impact de l’usage de drogue et de la substitution

AASLD 2015 - D’après Islam N et al., abstr. 60, actualisé

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0 5 10 15 20

Inc

ide

nc

e c

um

ulé

e

Suivi (années)

Incidence cumulée en fonction de la clairance

Clairance spontanéeRVS

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0 5 10 15 20

Inc

ide

nc

e c

um

ulé

e

Suivi (années)

Incidence cumulée en fonction de l’UDIV

UDINonOui

• Le taux d’incidence de la réinfection après clairance spontanée :

2,8 /100 personnes.année dans la population générale et de 3,53 (3,29-3,79) chez les usagers de drogue. L’incidence cumulée était de 9 % à 5ans, 14 % à 10 ans et 19 % à 15 ans.

• le taux d’incidence de la réinfection après eradication VHC :

1,00 /100 personnes.année dans la population générale et de 2,11(1,66-2,65) chez les usagers de drogue. L’incidence cumulée chez lesusagers de drogues intraveineuse (UDIV) était de 9 % à 5 ans, 16 % à 10ans et 24 % à 15 ans.

Comment suivre le patient guéri?

Education thérapeutique

Après RVS, les patients qui ont des PRATIQUES À RISQUE

(usagers de drogues actifs, comportements sexuels à risque)

doivent être informés du RISQUE DE RÉINFECTION et

bénéficier d’une recherche au moins ANNUELLE d’ARN viral C

Risque de réinfection 1-5% par an

Recommandations AFEF Mars 2017

Le suivi de la maladie hépatique

• Etudes consensuelles montrant une amélioration lente mais certaine de la fibrose , amélioration dépendant de la sévérité de la fibrose qui conditionne le risque d’apparition du CHC

Il est essentiel lors de la prise initiale du patient (ou à la fin du traitement):

- de définir la sévérité de la fibrose

- d’apprécier à ce moment puis au cours du suivi le poids des co-morbiditésdans l’hépatopathie virale guérie

Bilan précis lors de la prise en charge du patient• Interrogatoire :consommation d’ alcool, de cannabis , BMI, activité physique ,

pathologies métaboliques associées (diabète ++, dyslipémie)

• Evaluer la fibrose :quels moyens utiliser ?

« idéal » Fibroscan® couplé ou non à un test sanguin (VCTE®, Actitest-Fibrotest®)

• …. Penser aussi au Fib 4 !

Age (année) x ASAT________

Plaquettes (109/l) x ALT(UI)

• Nécessité d’une certaine pertinence pour être sûr d’avoir une évaluation fiable (IQR pour le Fibroscan ®, piège des tests biologiques..)

• 56 280 patients issus de la cohorte des Vétérans (Fib4 < 3,25 ; n = 15 054)

Impact de la RVS sur la survie et sur le risque de CHC

AASLD 2017 - D’après Backus LI et al., abstr. 78, actualisé

20

40

60

80

100

0 0,5 1 1,5 2

Ta

ux

de

su

rvie

(%

)

Temps depuis la fin du traitement (années)

Survie globale

RVSÉchec du traitement

Log rankp < 0,001

1 06713 992

92312 939

6509 521

3265 437

1051875

70

80

90

100

0 0,5 1 1,5 2

Ta

ux

de

su

rvie

sa

ns

CH

C (

%)

Temps depuis la fin du traitement (années)

Survie sans carcinome hépatocellulaire

RVSÉchec du traitement

Log rankp < 0,001

87113 153

84413 070

65010 759

4257 482

1813 588

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12

Sa

ns

cir

rho

se

(%

)

Suivi (années)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12

Sa

ns

cir

rho

se

(%

)

Suivi (années)

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12

Sa

ns

cir

rho

se

(%

)

Suivi (années)

• Étude rétrospective à partir d’une cohorte barcelonaise de 3 726 patients VHC

• 998 patients, fibrose F0-F2à la biopsie hépatique (NT 207, NR 269, RVS 522)

• Appariement selon l'âge de 370 patients avec RVS et de 370 patients NR et NT

EASL 2017 - D’après Puigvehi M et al., abstr. FRI-191, actualisé

Impact de la RVS sur la morbidité et la survie Impact de la RVS sur la morbidité et la survie chez les patients avec fibrose minime ou modérée

Probabilité de survie sans cirrhose en fonction de la SVR

Fibrose modérée F2 (n = 120)

Absence de fibrose ou fibrose minime F0-1 (n = 620)

Délai médian avant la cirrhose : 5,5 ans si F2Survie en fonction de la SVR

Log rank : p < 0,001

0

20

40

60

80

100

0 3 6 9 12

Sa

ns

cir

rho

se

(%

)

Suivi (années)

RVSNT/NR

RVSNT/NR

Log rank : p < 0,001

Log rank : p = 0,001 Log rank : p < 0,001

NT : non traités ; NR : non répondeurs.

➜Les patients F2 évoluent vers la cirrhose en l’absence de traitement

➜Cette progression a un impact sur la mortalité après 6 ans de suivi

➡

Incidence de CHC de novo après RVS Facteurs de risque de CHC en analyse multi variée

➔ Dans une large cohorte de patients suivis 135 semaines après RVS, le CHC de novo était rare

➔ La cirrhose, le génotype 3, l’âge > 60 ans, l’albumine et les plaquettes étaient indépendamment associés à l’apparition d’un CHC de novo

Variable Comparaison HR (IC 95 %) p

Age, années > vs < 60 2,4 (1,5-3,7) < 0,001

Sexe Homme vs femme 1,9 (1,1-3,2) 0,02

Classe Child-Pugh A vs sans cirrhose 7,8 (3,3-18,4) < 0,001

B vs sans cirrhose 15,9 (5,8-44,2) < 0,001

C vs sans cirrhose 9,7 (2,2-42,9) 0,003

B/C vs sans cirrhose 12,4 (4,0-38,3) < 0,001

Génotype VHC 3 vs autres 2,3 (1,4-3,9) 0,002

Traitement VHC En échec vs naïf 2,0 (1,2-3,3) 0,01

Plaquettes avant traitement, x 103/µl < vs > 150 1,8 (1,0-3,2) 0,01

Albumine avant traitement, g/dl < 3,5 vs > 3,5 2,3 (1,3-3,9) 0,004

Reddy KR, Etats Unis, AASLD 2018, Abs. 635 actualisé

Nahon et al. Gastroenterology 2017

0

2

4

6

8

10

0 90 80 270 360 450 540

Suivi (jours à partir du traitement par AVD)

F3

Child-Pugh A

Child-Pugh B

0

IncidenceF3 0,23 % patients.année ; IC95 : 0,01-1,27C-P A 1,64 % patients.année ; IC95 : 1,14-2,28C-P B 2,92 % patients.année ; IC95 : 1,07-6,36

• Étude prospective de la base de données italienne NAVIGATORE (3 075 patients) • Analyse de l’incidence du CHC après traitement par AVD

• Recherche de facteurs prédictifs

• Caractéristiques phénotypiques : délai de survenue et critères d’agressivité

• 63 % d’hommes, âge moyen 58 ans, 62 % G1, 17 % G3, 28 % F3 et 72 % F4

CHC après Incidence de CHC fonction de la gravité de la cirrhose après RVS : pas plus fréquents mais peut-être plus agressifs (1)

AASLD 2016 - D’après Romano A et al., abstr. 19, actualisé

Incidence du CHC après traitement : 1,6 %/an

Bénéfices de l’éradication virale C en cas d’HTP

Nahon et al. Gastroenterology 2017 Thabut et al. EASL 2016

Quels patients VHC surveiller pour le CHC après viro-suppresion ?

* Recommandations AFEF, 2016 Comme n’importe quelle ccirrhose !

Attention à ce type de situation la plus délicate !!

Petta et al, Gastroenterology 2015

Bénéfice de la RVS sur la maladie cardiovasculaire :méta-analyse

Bénéfices cliniques survie

Nahon et al. Gastroenterology 2017

Rechute de la vascularite à cryoglobuline après éradication du VHC par AAD

• 1 019 patients VHC+ avec cryoglobulinémie symptomatique issus de 2 centres égyptiens, un centre français et un centre italien étaient traités par AVD. 100 % des malades ont présenté une RVS

• Après un suivi de 24 mois, 116 patients (11,38 %) ont présenté une rechute clinique et sérologique à cryoglobuline

Hegazy MT, Egypte, AASLD 2019, Abs. 1557 actualisé

Manifestations cliniques (n = 116) n (%)

Purpura 102 (87,9)

Néphropathie 98 (84,4)

Neuropathie périphérique 88 (75,8)

Arthralgie/arthrite 8 (6,9)

Lymphome 3 (2,5)

Ulcère cutané 3 (2,5)

31

Conclusions

Van der Meer AJ.J Hepatol 2016

Chang. J Antimicrob Chemother 2012

Après guérison virologique d’une hépatite C parvenue ou non au stade de cirrhose compensée : •↘ complications hépatiques •décompensation •progression de l’HTP •CHC •↘ évènements extra hépatiques •cardio-vasculaire •↘ mortalité(s) globale, spécifique liée au foie et non spécifique

Le bénéfice de l’éradication virale C n’est pas significativement différent en fonction de la nature du traitement anti-viral→ Pas de surisque de CHC « de novo » après traitement par AAD (EBM IIb)

Take Home Message

• Savoir rester attentif lors de la prise en charge initiale du patient car c’est à ce moment là que tout se décide !!!

• Quelle belle aventure depuis la bithérapie pégylée ! …mais attention on connait beaucoup moins nos patients : moins de fidélisation

• Le partenariat avec celui-ci est donc absolument nécessaire (« éducation thérapeutique ») pour bien expliquer la rigueur à suivre !

Le traitement par AAD améliore la survie des patients ayant une cirrhose décompensée

• Cohorte prospective HEPATHER (2012-2015)

• 699 patients avec ATCD de décompensation : 571 traités par AAD, 128 non traités pour le VHC

• Suivi médian 37 mois

• RVS : 86 % (84 % chez les patients CP-C et/ou MELD > 20)

Pageaux GP , France, AASLD 2019, Abs. 1524 actualisé

➔ Le traitement par AAD diminue le risque de mortalité (HR ajustée = 0,44 ; IC 95 % : 0,26-0,74) mais ne réduit pas de façon significative le risque de CHC ou de transplantation hépatique

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Pro

bab

ilité

de

su

rvie

Mois

Sans AAD

AAD+

541571

241545

145507

99475

67439

54391

45343

31284

21165

1567

0 20 40 60

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inci

de

nce

cu

mu

lée

Sans AAD

AAD+

Gray’s test p = 0,0003

Décès Incidence cumulée événements

22

La guérison du VHC réduit le risque de rupture de VO (1)• Etude rétrospective de cohorte des vétérans aux Etats-Unis

• 33 582 patients traités par AAD entre 2013-2015

Moon AM, Etats-Unis, AASLD 2019, Abs. 149 actualisé

1,26 /100 patient-année

0,46 /100 patient-année

3,2 %

1,4 %3,1 ans

2,5 ans

+AAD/sans RVSn = 3 584 (11 %)

+AAD/RVSn = 29 998 (89 %)

Rupture de VO (%)

0 0,5 1,0

0,66 (0,52-0,83)

REF

Odds ratio ajusté

23

La guérison du VHC réduit le risque de rupture de VO (2)

Moon AM, Etats-Unis, AASLD 2019, Abs. 149 actualisé

➔ La guérison du VHC est associée à une réduction du risque du rupture de VO chez les patients avec ou sans cirrhose

Incidence cumulée de rupture de VO

0 1 2 3 4

0,00

0,04

0,08

0,12

Année depuis le début de traitement

Sans RVS

RVS

Cirrhose

Risque ratio ajusté = 0,73 (IC 95 % : 0,57-0,93)Risque ratio ajusté = 0,33 (IC 95 % : 0,17-0,65)

0 1 2 3 4

0,00

0,04

0,08

0,12Sans RVS

RVS

Sans cirrhose

Année depuis le début de traitement

24

Les AAD améliorent la survie des patients ayant présenté une réponse complète après traitement d’un CHC (4)• Parmi les patients traités par AAD, les patients avec RVS avaient une mortalité plus faible par rapport aux patients sans RVS : HR = 0,27 (IC 95 % : 0,13-0,57)

• Les patients traités par AAD avaient une mortalité abaissée par rapport aux patients non traités par AAD : HR = 0,29 (IC 95 % : 0,18-0,47)

• Il n’existait pas de modification du risque de mortalité chez les patients traités par AAD sans RVS : HR = 1,13 (IC 95 % : 0,55-2,33)

➔ Un traitement par AAD doit être systématiquement proposé aux patients ayant un CHC traité efficacement

➔ Cette étude démontre que le bénéfice des AAD est lié à l’éradication du virus

➔ Ce travail apporte des arguments supplémentaires pour mettre un terme à cette controverse bien inutile sur l’utilisation des AAD chez les patients ayant développé un CHC

Singal AG, Etats-Unis, AASLD 2019, Abs. 199 actualisé

29