debray hépatite virale b et c du16
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Hépatite B et C chez l’enfant :Histoire naturelle et Traitement
Dominique DebrayHépatologie Pédiatrique
Hôpital Necker
Janvier 2016
Virus de l’Hépatite C
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Virus de l’Hépatite B
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Virus de l’Hépatite B
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
En France chez l’enfant:Enfants nés et/ou adoptés de l’étranger
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Hépatite B chez l’enfantTransmission
• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant- Exceptionnellement: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème trimestre)-Le plus souvent: Mère Ag HBs + Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)
•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..•INTRA-FAMILIALE
Transmission de la mère à l’enfant :
90% si mère est Ag Hbe +20% si mère est Ag Hbe -
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +2% si sujet est Ag Hbe -
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20164
Hépatite chronique Hépatite aigue
90%
90%
10% 10%
Transmission mère-enfant (verticale)
Autres mode de transmission
Elisofon, 2006Chang 2008
Hépatite B : risques pour l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 20165
Hépatite aiguë rarement symtomatique
cytolyse de découverte fortuite ou dépistage
Ictère rarement
Hépatite fulminante
Manifestations extra hépatiques
Acrodermatite de Gianotti-Crosti(rare)
Hépatite B: présentation clinique
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Hépatite B : risques pour l’enfantHépatite B chez l’enfant
Durand et al., J Pediatr 2001
1986- 2000IHA grave NRS < 1 an
Hépatite aigue B : incidence , USA 1990-2004
Hépatite chronique
Le plus souvent asymptomatique Manifestations extra hépatiques
- Rénales : Glomérulonéphrite EM Polyarthrite noueuse
Risques :- Cirrhose- HEPATOCARCINOME- Surinfection Delta
Hépatite B : présentation clinique
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201610
Hépatite B : risques pour l’enfantHépatite chronique B chez l’enfant
Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBeADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Tolérance« immune tolerant »
Active« immune
clearance »
Inactive« inactive carrier »
Réactivation
ALAT NAgHBe+ADN+Peu/pas de fibrose
Hépatite chronique B : 3 phases chronologiques
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
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Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBeADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Réactivation
ALAT augmentéesADN faibleHCA +-Fibrose
Fibrose
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Hépatite chronique B : phases de la maladie
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Tolérance« immune tolerant »
Active« immune
clearance »
Inactive« inactive carrier »
Ag HBs
Ac anti-HBc
Ag HBeADN
Ac anti-HBe
ALAT
ADN
ALAT
Réactivation
Ac Hbe+ADN (PCR) faibleALAT NSéquelles: fibrose, cirrhose
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Hépatite chronique B : phases de la maladie
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Tolérance« immune tolerant »
Active« immune
clearance »
Inactive« inactive carrier »
Enfant: Histoire naturelle
Asian (n=75)
Other ethnic groups
Marx G , J Infect Dis 2002
Canada, 174 enfants Ag HBs+, AgHBe+Age au diag: moy 2 ans
Génotype A ou D
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Japon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ansJapon, 205 enfants AgHBs +; age au diag moy 4 ans85% génotype C85% génotype C
Immuno tolerant Immune clearance inactive
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53AgHBe+
53AgHBe +
94 Ac Hbe +(46%)(2 AgHBs -)
102AgHBe+
95 (90 AgHBe+)
8Ac antiHBe+
Suivi 0,9 – 37 ans (med 8,2 ans)
Hépatite chronique B: Histoire naturelle
Kamutsu et al. JPGN 2014
3 HCC(13, 15 et 21 ans)
17% : négativation AgHBs (adulte)
Etude longitudinale sur 29 ans
Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006
Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs
Principalement contamination horizontale
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
( délai 5.2 + 4 a)
Régression cirrhose (adulte)
Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6
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Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible
Etude histologique chez 292 enfants
Ag HBs+ avec > ALAT
Bortolotti F et al, J Pediatr1986
Active Modérée
(43%)
Persistante(34%)
ActiveSévère(13%)
Cirrhose
Lobulaire
3%
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CirrhoseCHC
4% 2%
Etude longitudinale sur 29ans chez 99 enfants AgHBs+
Bortolotti F et al, Hepatology 2006
Transmission « horizontale »
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Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible
Pokorska-Śpiewak M, et al. World J Gastroenterol 2015; 21(: 12141
• 665 enfants 8 CHC (1,2%)• le plus jeune : 3 ans• Cirrhose inconstante: 5/8
• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)• sur cirrhose• 11 et 12,5 ans
• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)• sur cirrhose• 9 et 16 ans
Bicêtre
Wen 2004
Bortolotti 1998
Hépatite chronique B : risque de CHC
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201620
• 136 CHC • 96 avec cirrhose; 39 sans cirrhose• 82 AgHBe -
Taiwan
Hépatite chronique B : particularités enfant
Transmission verticaleMajorité des enfants« immune tolerant »Phase prolongée:10 à 30 ansAsymptomatique
Séroconversion e 60 - 95% - Taux annuel de 25-30%Pic d’ALT pdt 6 à 12mois suivant la séroconversionClearance de l’AgHBs rare
Cirrhose chez l’enfant: < 7% HCC chez l’enfant: < 1,5 %
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Qui, Quand, Comment?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 22
Hépatite chronique B : traitement de l’enfant
interféron
Faut-il traiter ?
Bortolotti et al , Gut 2000Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201623
Clearance de l’Ag HBe
Clearance de l’Ag HBeFaut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Untreated
IFN or lamivudine
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Clearance de l’Ag HBsFaut-il traiter ?
Marx G et al , 2002Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Untreated
IFN or lamivudine
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Faut-il traiter ?
Komatsu et al , JPGN 2014Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016
Japon, 192 enfants (1980-2012)78% transmission verticale
85% génotype C
N=149
N=43
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Clearance de l’Ag HBe
Justification chez l’enfant ?
• Hâter l’arrêt de la replication virale dans les formes les plus graves
• Tenir compte du génotype ?• Quel traitement proposé ?
Faut-il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201627
Comment traiter en 2016 en France ????Faut il traiter?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 28
Comment traiter en 2016 en France ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201629
Sokal E et al; J Hepatol 2013
Recommandations actuelles chez l’enfantJonas MM et al , Hepatology 2010
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201630
Sokal et al. J Hepatol 2013ESPGHAN Guidelines
Enquête familiale et vaccination de l’entourage Dépistage du CHC : AFP + Echo /6- 12 mois Vacciner contre l’hépatite A
Quelque soit la décision ……
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 31
Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs Vaccination universelle Vaccination de l’entourage familial
Le meilleur traitement est la prévention de la contamination par le virus B
Traitement de l’hépatite B
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 32
Virus de l’Hépatite C
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201633
Gerner P et al. J Infect 2006
0,8% (16 / 2000) HCV + 0,05% (1/16) ARN +
2000 enfants: 0.5 -18 a
Etats-UnisEtats-Unis
Alter MJ et al. N Engl J Med 1999
5000 pts: 6-19A 0,3% HCV +
0,07% ARN +
AllemagneAllemagne
`Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
TransfusionParentéraleVerticale mère-enfantIntra familialeAutre
Hépatite C chez l’enfant
Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie
Bortolotti F e al. J Hepatol 2007
< 1990 1991-1994 1995-1999 2000-2004
Modes de transmission
Transmission quasi exclusivement VERTICALE PERINATALE
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201635
Transmission PERINATALE du VHC
Risque faible : 3% globalement ≈ 0% si ARN – ≈ 5% si ARN+ (HIV-)
Co-infection HIV
- +
Allaitement maternel
- + - +
Césarienne
Gibb et al; Lancet 2000
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201636
Seules les mères virémiques (ARN +) exposent leur enfant à une contamination
Evolution du profil sérologique des NN non infectés de mère HCV+
Transmission PERINATALE : Diagnostic
Gibb DM et al, Lancet 2000
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201637
Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA)Hépatite chronique quais toujours asymptomatique Dépistage : Sérologie après 18 mois +++
ARN viral après 1 mois
Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique
Evolution114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans
ARN VHC ALAT ENFANTS
< 0 N 20 (17%)
> 0 N 36 (31%)
> 0 1-2 x N 42 (37%)
> 0 > 2 x N 16 (14%)
Transmission PERINATALE du VHC
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201638
94 ARN VHC +
Clairance spontanée du virus chez 332 enfants selon le génotype viral
Bortolotti 2008
Clairance spontanée du virus C
30%
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 39
504 enfants(périnatale et post transfusionnelle)
7,5%
40
Pokorska-Śpiewak M, et al. World J Gastroenterol 2015; 21: 12141
Hépatite chronique C: risque de cirrhose faible
Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)
121 enfants (94 mère-enfant)Âge moyen: 10 ansIMC > 95%: 1 sur 4ALAT normale: 1 sur 3
Inflammation (Ishak) Fibrose (métavir)0-1 2-4
4.7 / 18 114 enf 7 enf 11-16 ans tous obèses
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 41
Hépatite C chez l’enfant
Evolution comparée enfants-adultes
Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005
Modes de contaminationAdultes:-Toxicomanie 52%-Piercing, tattoos 12%-Transfusion 33% Enfants:-Transfusion 48%-Mère-enfant 48%-? 1 cas
Hépatite chronique C de l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 42
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201643
•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas avant l’âge de 2-3 ans
Ne parler d’ hépatite chronique qu’après l’âge de 2-3 ans
Hépatite C chez l’enfantConclusion
• Cirrhose < 2 % dans l’enfance• CHC: 2 cas (cirrhose)
Maladie peu sévère sur le plan histologique
Mack CL, et al. JPGN 2012
•Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3
Faut-il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201644
Mack CL, et al, JPGN 2012
Faut-il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201645
Peg IFN+ribaverin/ Evènements indésirables
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Abdel-Hady M, et al, 2014
Faut-il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201646
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverin (48s G 1 et 4; 24s G2 et 3) résultats à 2 ans
84% transmission verticale; 76%
52%
(n=60)
13%
Abdel-Hady M, et al, 2014
Faut-il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201647
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverinEvènements indésirables
76%
Abdel-Hady M, et al, 2014
Faut-il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 201648
UK, 75 enfants traités Peg IFN+ribaverinCroissance staturo-pondérale
• « There is no clear indication for antiviral therapy in the majority of children with HCV infection ». Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012
• « Treatment cannot be recommended as standard of care until more effective treatment options will become available for genotype 1 patients ».
Wirth S. World J Gastroenterol 2012• « Detailed indications and guidelines are needed,
preferably tailored to the characteristics of each subgroup of pediatric patients infected with HCV.
Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2016 49
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus de l‘Hépatite C ?
*Mère: anti VHC +, ARN VHC+*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT
Sérologie + Sérologie +ARN <0 ARN >0ALAT: N ALAT variable
Guérison? Hépatite chronique
ARN VHC à recontôler ALAT / anà 3 ans
. Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2016 50
En pratique …Transmission périnatale du virus C
Virémie persistante
Transaminases normales Transaminases augmentées
ALAT > 3N > 3 ans
Ne pas traiter
Rechercher autre cause de cytolyse
Co-infection VHB ou VIHGénotype Ia
> 3 ans
ALAT FluctuanteALAT < 3N
Biopsie non indispensable, Fibroscan?
Génotype 1,4,6> 7 ans
Génotype 2,3> 5 ans
TRAITEMENT ?
Envisager biopsie de foie
Hépatite Chronique C.. en 2012
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Mais ….
Mais quel traitement chez l’enfant en 2016 ?
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Dans tous les cas….
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