stratégies de réplication virale virus à adn

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Stratégies de réplication viral Virus à ADN

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Stratégies de réplication virale Virus à ADN. Classification de virus (David Baltimore). +ADN. rétrovirus. +ARN. -ADN. ±ADN. +ARN. -ARN. ±ARN. +ARNm. -ARN. Génomes et multiplication des virus à ADN. Virus à l’ADN. Familles de virus à ADN humains et animaux. - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Stratégies de réplication viraleVirus à ADN

Page 2: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Classification de virus (David Baltimore)

+ARNm+ARN

-ARN

±ARN-ARN

+ARN -ADN ±ADN

+ADN

rétrovirus

Page 3: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Génomes et multiplication des virus à ADN

Stratégies de la réplication et de la transcription

- Réplication de l'ADN dans le noyau- Polymérases- L'origine de la réplication

Poxvirus dans le cytoplasme- ADN polymérases, l'enzyme de la réparationHépadna – transcriptase inverse

Cycle de réplication : Phase précoce et tardive

Cascade transcriptionelle : activateursDeux programmes : lytiques

latent

- L'expression du génome- l'épissage alternatif

>70 unités transcriptionelles chez HSV

Poxvirus dans le cytoplasme– ARN polymérase ADN dépendante (>6 sous- unités) -

dans le virion

Page 4: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Virus à l’ADNADN circulaire Les ADN bicaténaires ADN circulaire par liaisons covalentes (sans

extrémité libre, en forme de super-hélice)

ADN circulaire avec interruption, papova-, hepadna-

ADN linéaireliaisons covalentes aux extrémités

pox-adeno-, herpes

L’ADN monocaténaireparvo-

Page 5: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Familles de virus humains et animaux

génome taille(kb)

Enzymesstructuralesdans le virion

réplication enveloppe assemblage Nom de famille

DNA sb/db

Circulaire 3.2 RT, protéinekinase (PK)

noyau + intracyt.vesic

hepadnaviridae hépatite B (HBV)

sb Circulaire (+/-)

5 noyau - noyau parvoviridae 5ème maladie (érythéma)arthrite rhumatoïde

db Circulaire 5-8 noyau - noyau papovaviridae papilloma (>50 types)polyoma JC , SV40

linéaire 36-38 noyau - noyau adenoviridae Adéno (48 types)

Linéaire (L/ Sreg.)

120-200

DNA pol, PR,3 PK.

noyau + Membranenucléaire

herpesviridae HSV-1&2, CMV, VZV, EBV,HHV-6 (roséole), HHV-7,KSHV (HHV-8)

linéaire 130-350

DNA, RNA pol cytoplasme + cytoplasme poxviridae vaccine, variole

Soulignements : hépatites; maladies infantiles

Familles de virus à ADN humains et animaux

Page 6: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Protéines virales et cellulaires impliquées dans la synthèse de l'ADN viralFixation à l'origine ADN polymérase

Hépadna - TI viraleParvovirus Rep 78/ 68 cellulairePapova LT (SV40), E1+E2 (papilloma) cellulaireAdéno Protéine préterminale viraleHerpès simplex UL9 viraleEpstein-Barr Ori-P : EBNA- 1

Ori-Lyt : ZtaCellulaireVirale

Pox Virale

Réplication du virus à ADN

Page 7: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Réplication de l’ADN du virus SV4O (papova - papilloma)

super-hélicerelâché

Fourchette Fourchette

Fourchette Fourchette

Origine de réplication

Ori

Ori

Matrice fermécovalement

Duplex parentalrelâché

Réplication de l’ADN Topoisomerase II

super-hélice

Réplication de l’ADN Topoisomerase II

Page 8: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Structure du génome et réplicationdu virus herpès simplex

Page 9: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Réplication des virus à ADN

Prolifération cellulaire• Stimulation du cycle cellulaire• Inhibition de la mort cellulaire

Programme antiapoptotique

Page 10: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

La protéine du rétinoblastome (Rb) régule lecycle cellulaire

M

G1

S

G2

Rb

Cyclin D1, D2, D3+ Cdk2 Cdk4 Cdk6

Point de restrictiondu cycle cellulaire

Déphosphorylation de la protéine du rétinoblastome Rb

P

Page 11: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

L’inactivation fonctionnelle de la protéine Rb

E2f

E2f

Rb

Rb

Rb

synthèse augmentéedes protéines de la réplicationvirale et cellulaire

inhibition de la synthèsedes protéines de la réplicationvirale et cellulaire

SV40 LTHPV-16 ou 18 E7Ad2 E1A

kinases spécifiquesdu cycle cellulaire

: differentiation regulated transcription factor protein

Dp

Dp

Page 12: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Stimulation de la transcription du promoteurprécoce E2 de l’adénovirus par la protéine E1A

Rb Rb

Rb

E1A E1A

E1AE2E promoteur

289R

289R

289R

Promoteur E4

Protéine E4 ORF 6/7

Atf-2 E2f E2f

Tbp (protéine d’initiation, TfIId)

E2fDp

Compétition entre E1A de l’adénovirus et E2fpour la fixation sur la protéine Rb

protéines E1Ade l’Adénovirus type 2

Page 13: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Programme transcriptionel des Adénovirus

TATA Initiateur

Majeur tardif promoteur du Ad2 (ML) promoteur du Ad2 IVa2

E2EIVa2

Pre-TPPol DBPE4

E2

Protéase

Hexon

Protéine IX

Protéine V1

PentonProtéine terminale FiberPenton(base)

Protéines du coeur V, VII, µ

Penton(base)

Protéinesdu coeur Hexon

ProtéaseE3

TP

Ori

Fiber

L5L4L3L2

Page 14: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

La synthèse de l’ADN viral

antirépression

précoce

antirépressionocclusion

immédiat.précoce

précoce

immédiat.précoce

précoce

Protéines de laréplication

tardive

tardive

tardive

Programme transcriptionel des viruspapova, adéno et herpès

Protéinesnon-structurales

VP16 - protéinestructurale

Page 15: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Cycle réplicatif des adénovirus

immédiat.précoce

précoce

tardive

protéinesstructurales

PolDBPPré-TP

E1A

E1B, E4

Cytoplasma

noyau

Page 16: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Cycle réplicatif du virus herpès simplex (HHV-1)

Vhs”shutoff”d’hôte

VP16

tardive

immédiat.précoce

précoce

Page 17: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Infection latente par le virus herpès simplex

Vhs”shutoff”d’hôte

protéines LAT

VP16cytoplasme

noyau

ARN mLAT

2 kb LAT

Page 18: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

ARNm associés à la latence du virus Herpès simplex (HHV-1)

TRL UL IR L IR S US TRS

ori-L

ICP4ICPO ICP22ICP34.5

ORF-0ORF-P

LATs

L/STs

2 kb

ori-S ori-S

ori-S

Page 19: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

M

G1

S

G2

Rb

protéine du rétinoblastome

Rb

P

Les protéines du rétinoblastome (Rb) et de la p53régulent le cycle et le suicide cellulaire

p53 apoptose

Stresscellulaire

• Expression du oncogène en absence des facteurs de la croissance• Irradiation

Page 20: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Inactivation de la protéine p53 par les protéines virales

Infection parpapovavirusadéno

Acummulationde la p53

Transcription des génes cellulaires

p21cipl Bax

Arrêt du cycle cell.

Appoptose

p53-E1B55 kDa

p53-E4-ORF6

ubiquitinylation

Page 21: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Régulation de l’apoptose par les protéines cellulaires et viralesL’apoptose est la réponse physiologique à l’infection vitale

p53

caspases

apoptose

TNF-R

Bax

Ad E4ORF6Ad E1B-55KHPV E6SV4O TagHBV pXEBV BZLFI

Ad E1B-19KHHV8-bcl2EBV BHFRI

Ad E3

Page 22: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

EPIDEMIOLOGIE DES INFECTIONS A PAPILLOMAVIRUS

ET DU CANCER DU COL DE L'UTERUS

Incidence (cas/an)

470 000

décès(cas/an)

230 000monde

France 50 000 1 000

5 000300 000

Pap

50 000 000

CIN1

1 200 000

CIN2/3

14 000

99.7% HPV+

Etats unis

cancer

VaccinsGlaxo SmithKline : HPB16, 18Merck : HPV6, 11, 16, 18 2392 femmes (18-24 ans)

non-vaccinées : l’incidence du HPV16, 18 : 3,8%/anvaccinées 0%

Page 23: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Papillomavirus : Sous-types, tropismepathogenèse

Groupe prototype Site de l’infection

Conséquence acute

Conséquence chronique

cutané HPV1, HPV2 peau Verrue cutanées

Aucunebénigne

muqueuse HPV6, HPV11 Muqueusegénitale

VerruesCondylome ano-génitaux

Aucunebénigne

MuqueuseRisque élevé

HPV16, HPV18HPV31, HPV33HPV45

Muqueuseano-génitale(les autres muqueuses)

Lésions plates(CIN1)

≈2% persiste≈1% progresse vers le cancer

200 papillomavirus susceptibles d'infecter l'hommepapillomavirus transmis par voie sexuelle sont responsables du cancer du col de l'utérus

Page 24: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Pathogenèse du cancer du col de l’utérus

Carcinome in situ

Carcinome invasif précoce Carcinome invasif Carcinome invasif tardif

Col sein Carcinome in situ

Page 25: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Réplication des Papillomavirus est liée avecla différentiation des cellules épithéliales

Page 26: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Papillomavirus : Organisation du génome

Long control region

Page 27: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

L’expression du génome minimal intégré :HPV à risque élevé

Page 28: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Oncoprotéine HPV-16 E6 et E7

Page 29: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

Etapes critiques de l’induction de la cancérogenèse par les HPV à risque élevé

Page 30: Stratégies de réplication virale Virus à ADN

HPV-16 E7 induite l’instabilité génomique

Métaphase bipolare normale:2 centrioles

Centrosome agrégation Multiple centrosome

Mitose tripolaire Mitose monopolaire