La réactivation virale B

Valérie CANVA, CHRU Lille XXèmes JRPI - 01/10/2013

Les 3 phases de l’infection chronique à VHB

Gerlich, Virol J 2013

L’infection par le VHB est dynamique

Tolérance immunitaire

Clairance immunitaire

Portage inactif

Récupération ?

ADN

du V

HB L

og U

I/ml

Charge virale élevée

Charge virale faible

Charge virale intermédiaire

Charge virale indétectable

Clairance virale

spontanée

Clairance virale

spontanée

Maturation de l’im

munité

Yim, Hepatol 2006 > 1 Log ADN VHB ou réapparition AgHBs/ADN VHB

4

7

1

9

Perte de tolérance

Réactivation

Réactivation virale B

Iatrogène

- Chimiothérapie - Greffe d’organes - Corticoïdes - Ac monoclonaux

Spontanée Immunosupression

Pathologique

- VIH - Déficit immunitaire primitif - Déficit immunitaire acquis…

Défaut de compliance

Hoofnagle, Hepatol 2009

Réactivation Virale B et Immunosuppression

Roche, Liver Int 2011

Phase initiale - Augmentation de la réplication virale - Infection généralisée des hépatocytes

Délai variable entre immunosuppression

et induction réplication virale

Phase secondaire - Restauration de la réponse immunitaire - Destruction immuno-médiée des hépatocytes infectés

Risques de la réactivation virale

Liés à la reprise de la multiplication virale

Hépatite aiguë sévère

Hépatite fulminante

Fibrose hépatique

cholestatique

Hépatite chronique

Manifestations extra-hépatiques du VHB (GNEM…)

Risque de décès

Facteurs de risque de réactivation au cours des chimiothérapies Hôte

- Lymphomes/Hémopathies - Greffe moelle osseuse - ALT>N/Hépatopathie - Age jeune - Sexe masculin - IMC élevé

Maladie virale

- Charge virale élevée - Ag HBe + - Ac HBc+

Types de traitement

- Anthracyclines - Chimiothérapie 2° ligne - Ac monoclonaux - Corticoïdes - Chimio-embolisation

Toute modification du statut immunitaire justifie un traitement préemptif Torres, Nature Rev 2012

Risque de réactivation

Ag HBs + ADN +

Ag HBs + ADN -

Ag HBs - Ac HBs - Ac HBc +

Ag HBs - Ac HBs + Ac HBc +

Risque de réactivation

Réactivations 46% Hépatites 33% Décompensations 13% Décès 5%

Réactivations 5%

Loomba, 2008 Lok, 1991 Hui,2006

Fréquence des réactivations au-delà de l’AgHBs+

Patients AgHBs + (n = 27)

AcHBc + (n = 18)

AcHBs + (n = 33)

Hépatite (%) 67 % 21 % 11 %

Réactivation (%) 72 % 9 %* 5 %*

Lok, Gastroenterol 1991

100 patients traités pour un lymphome non hodgkinien

* : Séro-réversion

Réactivation virale B chez patients AgHBs-/AcHBc+ traités pour lymphome par chimiothérapie + rituximab

p = 0,014 Facteurs prédictifs - Sexe masculin - Absence AcHBs - Rituximab

Yeo , J Clin Oncol 2009

Risque de réactivation chez les malades AgHBs-, AcHBc+ +/- AcHBs+

• Immunosuppresseurs : 127 • Chimiothérapie : 155 • ADN-VHB/mois jusque 1 an

après arrêt du traitement • Entécavir si ADN ≥ 2,1 log

Le risque de réactivation chez ces malades peut survenir même avec une monothérapie (MTX ou corticoïdes) ou une chimiothérapie pour tumeur solide.

Le traitement précoce par ETV a prévenu la survenue d'hépatites. Nakao M, Japon, AASLD 2012, Abs. 467 actualisé

• Prévalence réactivation ‒ 4,3 % (n = 12 )

• Evolution favorable ‒ Pas d’hépatite

Hématologie

Néphrologie

Rhumatologie

Oncologie

AcHBs+ AcHBc+

AcHBs+

AcHBc+

Inconnu

206 73 %

53 19 %

19 7 %

116 41 %

120 43 %

35 12 %

11 4 %

4 1 %

Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur

Vaccination (A1)

AgHBs- AcHBs- AcHBc-

Rituximab

Traitement pré-emptif

Pas de risque de réactivation

EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

Traitement pré-emptif

Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur

AgHBs+

ADN VHB+

Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1)

ADN < 2000 UI/ml Courte durée de traitement

Lamivudine (B1)

ADN > 2000 UI/ml Longue durée/cycles de traitement

Entécavir ou Ténofovir (C1)

Rituximab

EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

Traitement pré-emptif

Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur

Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1)

AgHBs-, AcHBc+

ADN VHB+ ADN VHB-

Surveillance Lamivudine (C2)

Rituximab

ADN < 2000 UI/ml Courte durée de traitement

Lamivudine (B1)

ADN > 2000 UI/ml Longue durée/cycles de traitement

Entécavir ou Ténofovir (C1)

Ac HBs- Ac HBs+

EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

Spontanée Immunosupression Défaut de compliance

Traitement de la réactivation virale B

Traitement préventif Dépistage avant IS et vaccination

Surveillance

Traitement selon ALT et lésions histologiques

Traitement curatif par analogues

Traitement pré-emptif par analogues

EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

Prévention de la réactivation VHB par Lamivudine

Lau GK, Hepatol Int 2008

13 études (2002-2006) 3.3% vs 35% - p< 0.0001

Risque de réactivation virale après arrêt précoce de la lamivudine

Dai 2004, Lalazar Br J Haematol 2007

Traitement réactivation spontanée par Ténofovir (Acute on Chronic Liver Failure)

Garg, Hepatol 2011

Entécavir et prévention réactivation sous chimiothérapie

Clinical outcomes, n (%) LAM, n=89 ETV, n=34

Incidence of hepatitis 24 (27.0) 2 (5.9)

HBV reactivation 18 (20.2) 0

HBV-related hepatitis 11 (12.4) 0

Delayed hepatitis B 8 (9.0) 0

Chemotherapy disruption 18 (20.2) 2 (5.9)

Premature termination 5 (5.6) 2 (5.9)

Delay >8 days 17 (19.1) 2 (5.9)

Mortality 1 (1.1) 0

Li ,J Viral Hep 2011

Supériorité de l’ETV sur la LAM en termes de réactivation et d’hépatites à distance

Risque de réactivation

AgHBs + ADN VHB –

AgHBs + ADN VHB +

AgHBs – AcHBc + AcHBs ± ADN VHB –

Traitement pré-emptif par ANs pendant IS

et 12 mois après

Surveillance ALT et ADN

Si besoin, initiation traitement de recours

AgHBs – AcHBc + ADN VHB +

Take Home Messages AgHBs – AcHBc – AcHBs – ADN VHB –

Vaccination

Lamivudine ADN < 2000 UI/ml Traitement IS court

Entécavir ou Ténofovir ADN > 2000 UI/ml

Traitement IS long ou cycles