immunité anti virale
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Immunité anti-virale
Introduction• Virus: petits parasites intracellulaires qui
envahissent les cellules et se multiplient à l’intérieur. – Une courte période extracellulaire, avant d’infecter les
cellules, – Une période intracellulaire plus longue pendant laquelle
se produit la replication.
• Le système immunitaire peut se défendre contre les virus dans ces deux phases de leur cycle– Mécanismes effecteurs non-spécifiques – Mécanismes effecteurs spécifiques.
Mécanismes de l’immunité anti virale
• Immunité innée : – Étanchéité des muqueuses– Chaleur– Interférons– Cellules NK
• Immunité cognitive– Anticorps (IgA + IgG)– Lymphocytes T cytotoxiques
Cinétique infection et défenses immunitaires
Les Interférons• L’infection virale des cellules stimule la production
d’interférons – Les interférons de "type I" produits de façon non-
spécifique par beaucoup de cellules en réponse à une infection virale sont différents
– De l’interféron-gamma cytokine produite par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ en réponse à une stimulation antigénique.
• Les interférons de type I conduisent à un état antiviral caractérisé par – Une inhibition de la replication virale et de la prolifération
cellulaire, – Une augmentation de la capacité des cellules natural killer à
lyser les cellules infectées par les virus.
IFNs• Interféron (IFN)
– Décrit il y a plus de 50 ans par Isaacs and Lindeman – substance produite après stimulation de cellules par des virus, – Ayant la capacité de protéger ces cellules de l’infection viral
• Interférons: une activité antivirale non spécifique d’un virus. Cette activité nécessite la synthèse de RNA et de protéines.
• 3 principaux IFNs humains: IFN-alpha, IFN-bêta, and IFN-gamma. – IFN-alpha, IFN-beta, et IFN-delta sont aussi appelés Type-1
interferon.– Interferon-gamma est désigné sous le terme de Type-2 interferon.
– Autres noms: leukocyte interferon (interferon-alpha), fibroblast interferon (interferon-beta), et interferon immun (interferon-gamma).
Activités des IFNs• Propriétés reconnues pour les
interférons – 1) antiviral, – 2) antiprolifératif, – 3) régulateur de différenciation, – 4) modulateur de métabolisme lipidique,– 5) inhibiteur d’angiogénèse, – 6) antitumoral, et – 7) immunorégulateur.
Actions Immunologiques des interférons
– Activation monocytes et macrophages – Augmentation expression MHC class I (IFN-alpha
and IFN-beta) – Augmentation expression MHC class II (IFN-
gamma) – Augmentation activité natural-killer (NK) cell – Stimulation prolifération et différenciation des
cellules B – Augmentation activité cellules T cytotoxiques
• IFN-γ est un immunomodulateur puissant• IFN-α est un agent antitumoral in vivo.
Cellules NK
• Une sous population de lymphocytes du sang et des tissus, qui ne possède pas de récepteurs spécifiques de l’antigène (TcR ou BCR).
• Phénotypiquement, les cellules NK n’expriment pas les marqueurs de surface caractéristiques définissant les lymphocytes T et B, et représentent une lignée distincte.
• Marqueurs CD16, CD56, CD57
NK Cells• Les cellules NK cells reconnaissent et lysent
les cellules infectées par les virus et certaines cellules tumorales.
• Principal avantage: pas de délai d’expansion clonale des NK cells pour être actives, versus antigen-specific T et B lymphocytes. – effective early in the course of viral infection, – may limit the spread of infection during this early
stage, – while antigen-specific lymphocytes are being
recruited and clonally expanded.
Cellules NK
• Reconnaissent les cellules nucléées :– Signal d’activation
• Reconnaissent une molécule du MHC de Classe I:– Signal d’inhibition : pas de lyse
• Les cellules infectées par les virus expriment moins de CMH de classe I pour échapper aux CTL
• Elles sont plus facilement tuées par les NK, elles mêmes activées par l’Interféron gamma
Mécanismes• Rejet• Cancer• Virus
Modes d’action
cinétique
Immunité humorale : anticorps• Anticorps cytotoxiques
– Reconnaissent des antigènes viraux sur les cellules infectées
– Activent le complément– Activent l’ADCC des
cellules NK– Facilitent la phagocytose
des macrophages
Opsonisation, ADCC (Antibody dependant cell cytotoxicity)
• Les anticorps spécifiques des virus agissent comme opsonines et augmentent la phagocytose des particules virales
• Les protéines virales sont exprimées à la surface des cellules infectées. – Cibles des anticorps spécifiques, – Lyse de la cellules médiée par le complément, – Lyse par ADCC
Opsonisation des bactéries Phagocytose facilitée par les FcR
ADCC : Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity - NK et Macrophages via les FcR
Immunité humorale : anticorps• Anticorps
neutralisants:– Efficaces AVANT la
pénétration des virus dans les cellules infectées
– Sauf dans le cas des IgA secrétoires
Neutralisation virale
Ac Neutralisants• Anticorps qui se lient au virus (enveloppe
virale ou protéine de la capside qui bloquent la liaison et l’entrée du virus dans la cellule.
• IgG, IgM• Les IgA des muqueuses (voir plus haut)
• Tous les anticorps ne sont pas protecteurs,• Dans certains cas, les anticorps facilitent
l’entrée du virus via le Fc récepteur(Acs facilitants)
Anticorps Antiviraux• Pendant une infection virale, l’anticorps est
surtout actif en phase précoce avant l’entrée du virus dans la cellule cible.
• Les anticorps sont peu efficace an cas d’infection primaire, du fait du délai à obtenir la réponse immunitaire.
• Les anticorps préformés neutralisants sont une forme d’immunité humorale protective très efficace contre les infections virales– Efficacité des vaccinations antivirales.– Durée très prolongée des réponses
Genèse des anticorps antiviraux
• Captation des virus par des cellules présentatrices d’antigène– Cellules dendritiques– Lymphocytes B
• Apprêtement classique d’antigènes exogènes
• Expression de peptides viraux sur les molécules de classe II
Expression membranaire de la molécule de Classe II et du peptide : présentation de l’antigène
Endocytose
Lysosome
Phagolysosome
•dégradation de la chaîne invariante•élimination de CLIP•fixation du peptide dans le sillon
Vésicule post-golgienne :molécule de classe II complète avec chaîne invariante (CD74)
Antigène
Réponse immunitaire classique• Reconnaissance des peptides par des
lymphocytes T CD4• Prolifération et différenciation• Production de cytokines et de second
signaux permettant l’activation des lymphocytes B
• Prolifération et différenciation
IL-1
LymphocyteT activé
Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire
Prolifération clonale : plasmocytes
et cellules B mémoire
Lymphocyte B
Lymphocyte T
CPA
LymphocyteB activé
IL-4, IL-5, IL-10
IL-6
Réponse immunitaire cytotoxique
• Génération de lymphocytes T cytotoxiques : CTL
• Cellules CD8+• Productrices de perforines et granzymes
induisant la lyse cellulaire par apoptose• Détruisent les cellules infectées
• Toutes les réponses ne sont pas bénéfiques à l’hôte (hépatite fulminante)
Génération des CTL• Nécessite l’expression de peptides
viraux sur les molécules de classe I de la cellule infectée
• • et de classe II d’une cellule
présentatrice d’antigène
Antigène cytosolique
Antigène ubiquitinylé
Protéasome
Tap1Tap2
Fixation du peptide dans le sillon
Expression membranaire de la molécule de Classe I et du peptide : présentation de l’antigène
Chaîne α et sachaperonine :la calnexine
Pliage de la chaîne αet fixation de laβ2 microglobuline
IL-1
LymphocyteT activé
Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire
Prolifération clonale : plasmocytes
et cellules B mémoire
Lymphocyte B
Lymphocyte T
CPA
LymphocyteB activé
IL-4, IL-5, IL-10
IL-6
CTL, NK and viral clearance
cinétique
Stratégies virales contre le système
immunitaire
• CMV : expression de « faux » CMH I• EBV : secrétion de « fausse » IL-10
• HIV…… le plus rusé!!
Réponse immune anti-HIV• Production d’anticorps spécifiques du virus, certains neutralisants.
• Forte réponse CTL virus spécifique (associée à la baisse initiale de la charge virale), mais incapable d’éliminer le virus
• Diminution progressive du nombre des cellules CD4+ T
Comment HIV échappe à la réponse immune
• « variation antigénique" – capacité à muter des épitopes clés reconnus par la réponse immunitaire.– épitopes T et B dans l’infection HIV.
• Latence virale: HIV peut exister dans une cellules infectée sous forme de provirus - le virus existe dans la cellule sans replication (très peu d’Ag viraux sont exprimés par la cellule)
• HIV infecte préférentiellement des cellules du système immunitaire– L’hôte détruit progressivement son propre système
immunitaire,• L’infection HIV modifie les équilibres Th1 and Th2 et
favorise la susceptibilité à des germes intracellulaires.
HIV… DC, porte d’entrée de l’infection
HIV: cinétique virus et réponses
HIV infectionstoryhoursdaysweeksyears
Nuit américaine…• À Nancy et à Wuhan
Dendritiques et CTL• Deux cas de figure
– Rencontre pre CTL/Dentritique + CD40• Génération d’une cellule non tueuse productrice
d’interféron gamma– Rencontre pre CTL/Dendritique+CD40/CD4
• Prolifération et génération de cellules tueuses ET productrices d’interféron gamma
MHCICD40/40L MHCI
CD40/40L
MHC IISeconds signaux
IL-2
IFN-gammaPas de lyse Prolifération
IFN-gammaLYSE
Les cellules dendritiques peuvent-elles exprimer des antigènes viraux dans des
molécules de classe I?
• OUI • Si elles sont infectées elles-mêmes
– Récepteurs membranaires• Si elles acquièrent des antigènes
cytosoliques– Phagocytose d’exosomes de cellules
infectées