Cancérogénèse Virale et Thérapies Locales anti-HPV

Dr Sibylle BevilacquaService des Maladies Infectieuses et Tropicales

CHU Nancy

Colmar, 21/11/06

Le Virus

Détection de l’ADN :PCR sd : 20 à 250 molécules d’ADN viral Diamètre 55 nmPlus de 120 génotypes définis et identifiés

Classés en fonction de leur potentiel oncogène :HPV à haut risque : HPV 16, 18HPV à bas risque : HPV 6, 11

Types 1 et 2 : retrouvés dans les verrues plantaires et la plupart des condylomes.Types 5 et 8 :associés aux cancers cutanés chez les patients présentant une rare maladie héréditaire de peau: l'epidermodysplasie verruciforme. Types 16, 18, 31, 33, 35, 45, et 56 sont à haut risques très impliqués dans le développement des cancers anogénitaux et cancers VADS.

HPV à Haut risque

HPV 16 et 18 : les plus fréquents les plus cancérigènesHPV 16 : type prédominant dans presque toutes les régions du monde 50% des infections à HPVHPV 18 : Asie du Sud Est+ +

HPV à Bas risque

HPV à Bas risque: 6, 11, 42, 43, et 44 associés aux condylomes dysplasies légères.

HPV de Bas Grade :forte probabilité de régressionpetite potentialité évolutivepeu ou pas cancérigènes

Clifford GM, BJ Ca 2003, Munoz Int J Cancer 2004; Brown J Clin Micro 1993; Carter Cancer Res 2001;Clifford Cancer Epi Biomarkers Prev 2005; Gissman Proc Natl Acad Science 1983;Kreimer Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005

• HPV 16, 18

– Cancer Cervical 70%– High grade cervical abnormalities 50%– Low grade cervical abnormalities 30%

– Cancer Anal ~70%– Vulvaire/Vaginal/Penien ~40%– Tête et cou ~10%

• HPV 6, 11– Low grade cervical abnormalities 10%– Genital warts 90%

– Papillomatose respiratoire (RRP) 90%

Pathologies associées à HPV

Évolution naturelle du HPV

Durée moyenne de l'infection: localement détectable varie de 6 à14 mois.

Dans les 2 à 4 ans, seulement 15% à25% des lésions cervicales épithéliales de bas grade évoluent vers le haut grade.

Carcinogenèse

Intégration du génome de l’HPV dans l’ADN cellulaireHPV : 16 et 18

1) Stimulation de la production de protéines

de type précoce oncogéniques E6 et E7 qui fixent les protéines cellulaires p53 et

pRb

2) Dérégulation du cycle cellulaire

3) Transformation cellulaire

Atteintes ORL

Atteintes Pulmonaires

1965 association entre HPV et cancer VADS 1985 T. Lüning implication entre HPV et cancer Entre 1990 et 2004 plusieurs études montrent une prévalence forte de HPV dans les cancers amygdaliensTaux positivité HPV dans les cancers ORL varie entre 20% et 50% selon les études Sérotype 16 + fréquent

Prevalence of HPV in HNSCCs by cancer site and geographic location

No. studies

No. cases

Overall HPV prevalence (95% CI)

HPV16 prevalence (95% CI)

Oral cavity    Europe 15 744 16.0 (13.4-18.8) 10.8 (8.6-13.2)    North Am 8 577 16.1 (13.2-19.4) 10.1 (7.7-12.8)

    Asia 13 1,133 33.0 (30.3-35.8) 22.3 (20.3-25.2)    Other* 2 188 18.1 (12.9-24.3) 14.9 (10.1-20.8)Oropharynx    Europe 17 529 28.2 (24.4-32.2) 23.8 (20.2-27.7)    North Am 7 285 47.0 (41.1-53.0) 42.1 (36.3-48.1)

    Asia 4 54 46.3 (32.6-60.4) 35.2 (22.7-49.4)    Other* 2 101 36.6 (27.3-46.8) 33.7 (24.6-43.8)Larynx

 

    Europe 19 799 21.3 (18.5-24.3) 13.8 (11.5-16.4)    North Am 7 297 13.8 (10.1-18.3) 10.1 (7.0-14.1)

    Asia 8 306 38.2 (32.8-43.9) 26.5 (21.6-31.8)    Other* 1 33 48.5 (30.8-66.5) 45.5 (28.1-63.6)

Type-specific prevalence of in full HPV in 2,642 oral cavity in full SCCs, 969 oropharyngeal SCCs, and 1,435 laryngeal SCCs

oral SCCs

oropharynx SCCs

laryngeal SCCs

A. R. Kreimer et al Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005 Feb;14(2):467-75

DiagnosticClinique Contexte épidémiologique: immunodépression greffés, HIV….. Facteurs de risques associés, pratiques sexuelles ?Tabac, alcool.HistologiqueFrottis modérément filablesPCR: - Salivaire = Problème de contamination

- Biopsie = Standardisation de la méthode

HIV et HPVEtude 172 femmes VIH+ et .86 VIH-Prélèvement oraux et vaginaux PCR PGMY09/11 L1 ( 35 types HPV) 26 / 35 HPV types 16,18,11Femmes VIH + Oral HPV est moins fréquente que l’atteinte cervicale(25.2% vs. 76.9%, p<0.001) Femmes VIH - (9.0% vs. 44.9%, p<0.001) Oral HPV est plus fréquent chez les patientes avec une infection cervicale HPV (25.5% vs. 7.9%, p=0.002). Carole Fakhry, et allJ Clin Microbiol. 2006 Oct 4;

Prévalence élevée HPV chez hommes VIH + au niveau anus, pénis et de la (78, 36 et 30%) avec ou sans lésionsAIDS. 2006 May 12;20(8):1201-4.

Traitements ClassiquesChirurgie LaserChimiothérapieInterféron

Traitement par Topiques

Cidofovir Vistide ®

• Forme IV initialement 5mg/kg /2 w 6 cures

• Formes dérivées après préparation

• Gel 1%• Pâte à mâcher• Aérosol

Artisanales !!!

Indications: infections HSV,CMV, Virus JC

(S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl

Mécanisme d’action du cidofovir

Analogue de la cytidine

• HPV lésions cutanées • Toutous-Trellu L, Hirschel B, Piguet V, Schiffer V, Saurat JH, Pechere M

Ann Dermatol Venereol. 2004 May;131(5):445-9

Stragier I, Snoeck R, De Clercq E, Van Den Oord JJ, Van Ranst M, De Greef H.J Med Virol. 2002 Jun;67(2):241-5

• HPV lésions gingivales . The management of oral human papillomavirus with topical cidofovir: a case report. DeRossi SS, Laudenbach J. Cutis. 2004 Mar;73(3):191-3

• HPV lésions ORL. Antiviral activity of Cidofovir on a naturally human

papillomavirus-16 infected squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) cell line improves radiation sensitivity . Oral Oncol. 2005 Apr;41(4):423-8

RésultatsPermet d’obtenir des améliorations et des régressions complètes de lésions cutanées et de lésions buccales Permet la stabilisation de lésions pulmonaires dans les papillomatoses broncho- pulmonaires

PB : 1-Toxicité rénale ++++ y compris pour les topiques

2- Récidives , variabilité interindividuelle (état immunitaire)

3- Usage à long terme ?

Imiquimod ALDARA 5 % Active sur des lésions superficiellesUtilisation en gynécologie sur lésions cervicales Modification galénique envisageable ?

Le Bonheur est dans le pré ?

A Proposed Scheme for the Development of Actinic Keratoses and Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma and the Possible Mechanism of Action of Topical {alpha}-

Lactalbumin-Oleic Acid Complex

Bouwes Bavinck, J. N. et al. N Engl J Med 2004;350:2639-2642

•Macroscopic Response to Treatment

Vaccination

ProphylactiqueThérapeutique

Idéal : association prophylactique et thérapeutique

Utilisation possible du vaccin à visé gynécologique ?

Pb : - Quid des autres sérotypes ? - Intérêt de développement de tels

vaccins ?

Conclusions Connaître la possible implication HPVY penser pour le rechercherDemander la recherche par PCR sur les biopsiesDépistage et Surveillance des lésions « bénignes » Envisager les traitements locaux ?Avenir de la vaccination?