La maladie de Parkinson

FMC du 09-11-2010Dr. Arnaud Duretete

Definition

• Affection dégénérative du Système Nerveux Central intéressant essentiellement les neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée, responsable de troubles moteurs (akinésie, hypertonie, tremblement de repos et altération des réflexes posturaux)

Aspects épidémiologiques

1. Prévalence : concerne environ 100 000 personnes en France (60 millions d’habitants)

2. Sexe ratio: un peu plus d'hommes que de femmes

3. Age de début : en moyenne entre 55 et 65 ans, mais peut être précoce (avant 40 ans) ou tardif (après 75 ans).

4. Évolution sur 10-15 ans sans traitement

Formes génétiques de la maladie de Parkinson

•Formes autosomiques dominantes

•Formes autosomiques récessives

•De 1996 à 2003: découverte de 10 locus (PARK1 à 10)

•Identification de 4 gènes:

α -synucléine (protéine présente dans les corps de Lewy) •Parkine •UCH-L1 •DJ1

• La paralysie supranucléaire progressive ou maladie de Steele-Richardson-Olsewski

- rigidité à prédominance axiale- paralysie des mouvements oculaires conjugués- troubles de la déglutition- grand syndrome frontal- chutes précoces.

• La dégénérescence striato-nigrique

- syndrome parkinsonien à prédominance axiale- précocité des troubles de la marche et de la dysarthrie- dysautonomie- signes pyramidaux- faible réactivité à la L-dopa.

• L'atrophie olivo-ponto-cérébelleuse

- syndrome cérébelleux et pyramidal d'évolution progressive- atrophie de la protubérance et du cervelet bien visible à l'imagerie.

• Le syndrome de Shy-Drager

- dysautonomie précoce et sévère avec troubles sphinctériens majeurs- hypotension orthostatique+++.

Syndrome parkinsonien secondaire

La dégénérescence cortico-basale

• C’est une cause beaucoup plus rare qui associe un syndrome parkinsonien très asymétrique avec signes pyramidaux et dystoniques, des éléments apraxiques et un syndrome frontal.

Maladie à corps de Lewy

1. Critères principaux indispensables au diagnostic :– syndrome démentiel ;– les troubles de l’attention, des fonctions exécutives et descapacités visuo-spatiales prédominent habituellement.2. Critères secondaires – fluctuation cognitive avec variations de la vigilance et del’attention ;– hallucinations visuelles récurrentes typiquement élaboréeset détaillées ;– syndrome parkinsonien spontané.

Syndrome parkinsonien secondaire

• Les neuroleptiques

C'est la cause la plus fréquente des syndromes parkinsoniens secondaires, qui prend alors une forme plutôt akinéto-rigide que tremblante.

• Intoxication au CO: intoxication grave et intervalle libre de quelques semaines

• Après un traumatisme crânien: traumatismes minimes et répétés en particulier chez le boxeur

•La maladie de Wilson

• Elle est suspectée devant un sujet jeune ayant des antécédents familiaux. Les examens à pratiquer sont: cuprémie et cuprurie, caeruloplasmine sérique, recherche d'un anneau de Kaiser-Fleisher à la lampe à fente, scanner cérébral, fonction hépatique voire biopsie. Un traitement spécifique par la D-Pénicillamine permet d'améliorer les symptômes neurologiques.

• Tremblement Parkinsonien- Repos- Distal- Abduction / Adduction.- 4-7 Hertz.- Asymétrique.- Ne touche ni la tête, ni la voix.- Syndrome extrapyramidal.- Pas d’antécédents familiaux.- Majoré par la marche.- Sensible à l’activité mentale.- Epreuve de la spirale et du verrenégative.- Contraction alternée des musclesagonistes / antagonistes

Tremblement essentiel- Attitude- Flexion / Extension.- 8-20 Hertz.- Symétrique.- Touche la tête et la voix.- Pas de syndrome extrapyramidal.- Antécédents familiaux.- Atténué par la marche.- Insensible à l’activité mentale.- Epreuve de la spirale et du verre positive.- Contraction simultanée des muscles agonistes / antagonistes.

Démence sous-corticale- Survenue tardive.- Syndrome frontal.- Troubles de la mémoire aidés par l’indiçage.- Syndrome dysexécutif.Alzheimer- Survenue précoce.- Troubles du comportement.- Troubles de la mémoire non aidés par l’indiçage.- Aphasie, apraxie.Démence avec corps de Lewy- Survenue précoce.- Fluctuations.- Troubles de la mémoire.- Hallucinations.- Chutes.

IMAGERIE DE LA NEUROTRANSMISSION EN ROUTINE :

LE DaTSCAN®• l’imagerie anatomique qui ne montre

qu’une atrophie cortico-souscorticale diffuse et peu spécifique.

• Le DaTSCAN® peut mettre en évidence un défaut de fixation du putamen dans la DCL ou la MP, avec une sensibilité d’environ 90 %, alors que, dans la maladie d’Alzheimer, les images sont normales.

• AMM « pour aider au diagnostic différentiel entre une démence à corps de Lewy probable et la maladie d’Alzheimer

• le DaTSCAN® ne permet pas la différenciation entre démence à corps de Lewy et démence parkinsonienne ».

• sensibilité du DaTSCAN® était de 88 % (75 % pour les critères cliniques) et sa spécificité était de 100 % (42 % pour les critères cliniques)

CHEZ LE PATIEN PARKINSONIEN JEUNE(MOINS DE 60 ANS) DÉBUTER PAR UN AGONISTE

DOPAMINERGIQUE

• Ces traitements limitent et retardent significativement le risque de complications motrices qui, chez le parkinsonien jeune, sont précoces, sévères, et évolueront pendant des décennies.

• Par ailleurs, un certain nombre d’études a montré que, pendant plusieurs années, l’agoniste dopaminergique pouvait “faire aussi bien” que la L-dopa sur le score des activités quotidiennes

• POURQUOI MOINS DE COMPLICATIONS MOTRICES SOUS AGONISTE DOPAMINERGIQUE ?

• Des facteurs pharmacocinétiques ont probablement un rôle puisque la plupart des agonistes ont une durée d’action supérieure à celle de la L-dopa

• facteurs pharmacodynamiques, pourraient également intervenir puisque les agonistes se distinguent de la L-dopa par leur activités sur les récepteurs D1 et D2

• Introduction des IMAO

Drapeaux rouges à la prescription

d’agonistes dopaminergiques.• Troubles cognitifs et comportementaux :- Démence parkinsonienne- Hallucinations• Troubles axiaux :- Troubles de la marche et de l’équilibre- Troubles de la déglutition- Dysarthrie• Autres :- Insuffisance rénale sévère- Insuffisance hépatique- Insuffisance coronarienne

CHEZ LE PATIEN PARKINSONIENDE 60-70 ANS

• INITIATION PAR UN AGONISTE DOPAMINERGIQUE

• QUAND UTILISER LA L-DOPA ?

• l’existence d’une maladie de Parkinson non typique (signes axiaux précoces) • des contre-indications à la prescription d’agonistes dopaminergiques (troubles

cognitivo-comportementaux avérés). • nécessité d’une réponse thérapeutique rapide, pour des raisons professionnelles ou

privées.

• EVALUER LES TROUBLES COGNITIFS

• le MMP (Mini Mental Parkinson test),

• la BREF (Batterie Rapide d’Efficience Frontale) permet d’évaluer rapidement les fonctions exécutives

LE PATIENT PARKINSONIEN DE PLUSDE 70 ANS

• PRIORITÉ À LA L-DOPA

• les complications motrices à cet âge (fluctuations motrices et dyskinésies) sont moins sévères et surviennent habituellement plus tardivement que chez le patient plus jeune.

• son profil de tolérance comportementale est plus favorable que celui des agonistes chez ces patients plus fréquemment atteints sur le plan

cognitif

• EN PRATIQUE

• La L-dopa sera progressivement introduite jusqu’à obtenir un niveau d’efficacité satisfaisant (50 mg/j, puis 50 mg x 3/j une semaine plus tard, enfin 100 mg x 3/j avec un suivi à un mois de l’efficacité et de la tolérance).

• L’augmentation des doses sera toujours très progressive, la réévaluation du rapport bénéfices/ risques du traitement étant effectuée très régulièrement.

La stimulation dopaminergique continue• Toutefois, après quelques années de traitement, les périodes de

bénéfice clinique diminuent et la symptomatologie parkinsonienne réapparaît au cours du nycthémère

• Ce sont les fluctuations motrices, particulièrement handicapantes chez la plupart des patients

• De plus, chez certains, se développe une “réaction” anormale au traitement, avec la survenue des dyskinésies provoquées par la L-dopa, souvent difficiles à corriger

• Des données obtenues sur des modèles animaux de MP et chez les patients en clinique ont montré qu’une stimulation continue des récepteurs dopaminergiques provoquait moins de fluctuations et de dyskinésies qu’un traitement pulsatile:

- Introduction des I-COMT- Introduction des IMAO- Perfusion continue d’apomorphine- Infusion duodénale

Les fluctuations

• réapparition de la symptomatologie parkinsonienne au cours du nycthémère.

• Au départ, c’est surtout à distance des prises médicamenteuses que le phénomène est manifeste (« akinésie de fin de dose »)

• avec l’évolution, la réapparition de la symptomatologie parkinsonienne est plus anarchique (phénomène « on-off ») avec passages assez brutaux d’un état non parkinsonien à un état parkinsonien sévère.

• Ces fluctuations apparaissent en moyenne quatre ans après le début de la maladie.

• Elles s’expliquent essentiellement par le fait que les médicaments dopaminergiques ont une demi-vie plasmatique brève et que, avec l’évolution, le cerveau du patient perd progressivement ses capacités de stockage de la dopamine exogène (apportée par le traitement).

Les dyskinésies• après quelques années de traitement (en moyenne six ans), sensibilité

au traitement dopaminergique. • Ainsi les phases d’amélioration maximale de la symptomatologie

parkinsonienne s’accompagnent de mouvements incoordonnés de type choréique

• D’autres mouvements anormaux involontaires peuvent accompagner des phases de transition entre l’état parkinsonien et l’état non parkinsonien. Il s’agit alors de mouvements souvent plus violents (ballique) ou de nature dystonique (« dyskinésies de début et fin de dose »)

• Ainsi, après quelques années d’évolution, le quotidien du patient oscille entre des états parkinsoniens sévères et des phases de symptomatologie parkinsonienne corrigées mais compliquées de phénomènes dyskinétiques.

• Ces complications motrices ne sont pas rencontrées systématiquement chez tous les patients atteints de maladie de Parkinson ; elles sont surtout le fait, des patients débutant, à un âge relativement précoce (moins de 60-65 ans) leur maladie

Les techniques et les cibles de la chirurgie stéréotaxique

1. Les Lésions par thermocoagulation

Abandonnées progressivement: thalatomie, pallidectomie, sub-thalatomie

2. Stimulation cérébrale profonde:

- stimulation thalamique - stimulation pallidale - stimulation du noyau sous-

thalamique

La stimulation du noyau sous-thalamique peut être envisagé chez le

patient répondant à la L-Dopa, présentant des fluctuations ON-OFF, et

âgé de moins de 70 ans

LES CRITÈRES DE SÉLECTION ET D'EXCLUSION DES PATIENTS POUR LA STIMULATION CÉRÉBRALE

PROFONDE.

• Les critères de sélection• Maladie de Parkinson

idiopathique• Avec fluctuations d’efficacité

sévères• Excellente réponse à la L-

dopa (test à la L-dopa : amélioration au moins de 50

% du facteur III de l'UPDRS)• Echec de toutes les stratégies

médicamenteuses• Absence de démence (MMS

> 24 MATTIS >130)• Absence de dépression sévère• Absence d'hallucinations et

de délires• Bon état général• Bonne coopération

Les critères d'exclusion• Angor instable, cancer• Anticoagulant• Immunosuppression• IRM :- atrophie cérébrale importante- multiples hypersignaux T2 dans la substance blanche• Peu de handicap (UPDRS score moteur < 30, sauf certaines formes tremblantes pures)• Absence d'essai avec agoniste DA

Stimulation vs pompe à apomorphine• Un an après la mise en œuvre de ces deux traitements, il

existait une amélioration significative de la réduction du temps de blocage, qui était plus importante sous pompe que suite à la stimulation du noyau sous thalamique.

• Par contre, une réduction des dyskinésies n’était observée que dans le groupe traité par stimulation du noyau sous-thalamique.

• Il persistait néanmoins une aggravation plus importante de l’apathie chez les patients traités par stimulation du noyau sous-thalamique.

• A cinq ans, peu de patients initialement traités par pompe restaient sous ce traitement. Les raisons d’arrêt étaient essentiellement un contrôle insuffisant des fluctuations motrices et des dyskinésies et des nodules sous-cutanés.

Infusion intestinale continue

• Étude Duodopa• Infusion continue par jejunostomie• 24 centres, 91 patients• À 18 mois, taux de maintien de 73%• Chez 98% des patients, solution de dernière chance car il

s’agit de patients récusés ou en échec de la pompe à apomorphine et de la stimulation cérébrale

• Joue sur: - fluctuations motrices - Douleur - Troubles axiaux de la marche

Signes non moteur de la maladie de Parkinson

Nouvel enjeu thérapeutique

Troubles du sommeil-1

• Les troubles du sommeil sont très fréquents chez les patients âgés, sans troubles cognitifs.

• Les patients se plaignent fréquemment d’une incapacité à s’endormir et de réveils nocturnes multiples, et le syndrome des jambes sans repos survient chez 20 % des patients.

• Le trouble comportemental du sommeil paradoxal est un type de parasomnie qui se caractérise par l’apparition de rêves dramatiques ou violents au cours du sommeil paradoxal.

• Les troubles du comportements oniriques seraient un marqueur clinique précoce des synucléinopathies (DCL, MPK) au même titre que les signes végétatifs (hyposmie, constipation), précédant les signes moteurs

Les troubles du sommeil-2

• la lévodopa-carbidopa améliore les symptômes moteurs lors du sommeil (qui peuvent contribuer à l’insomnie), et que les données sur les améliorations objectives ou subjectives sur le sommeil lui même sont insuffisantes

• Chez les patients présentant une somnolence diurne excessive, le modafinil améliore leur perception sur la somnolence diurne excessive.

• La mélatonine semble améliorer la perception que les patients ont de la qualité du sommeil

• Intérêt de l’utilisation d’un médicament à délivrance continue en patch

(la rotigotine) pour traiter les troubles du sommeil et les symptômes moteurs nocturnes

La dépression

• facteurs prédictifs associés à une bonne réponse aux antidépresseurs étaient une dépression plus sévère à l’inclusion, un handicap moteur important et une durée d’évolution élevée.

• seuls les patients ayant probablement une dépression majeure répondent aux traitements antidépresseurs, les autres patients ne pouvant avoir que des traits dépressifs ou une apathie qui est souvent

confondue avec une dépression.

L’origine de la dépression chez le parkinsonien peut être due à un dysfonctionnement des ganglions de la base. Cela est prouvé par les syndromes dépressifs brutaux immédiats et réversibles immédiatement à l’arrêt de la stimulation chez les patients bénéficiant d’une stimulation cérébrale profonde.

L’apathie

- baisse des comportements dirigés traduite par un défaut d’effort et un comportement de dépendance ;- déficit cognitif avec perte d’intérêt, indifférence, défaut de mise en place

du processus de programmation ;- perte des variations émotionnelles.

Les conséquences pour le sujet sont un manque d’initiative, l’atténuation des capacités de réponses affectives.

Ainsi l’apathique n’éprouve pas les sentiments négatifs qu’a le déprimé. L’apathie est secondaire probablement à une altération des circuits sous

cortico-frontaux et plus particulièrement des boucles cortico-limbiques.

Les antidépresseurs sont peu efficaces dans cette indication. Des études confirment l’effet des agonistes dopaminergiques

Conduites addictives et troubles du contrôle de l’impulsivité

• Un trouble du comportement alimentaire a été observé chez 8 % des patients, ces patients étaient plus impulsifs, et avaient également d’autres troubles du comportement, avec en particulier une hypersexualité.

• La majorité de ces patients avait bénéficié d’une stimulation bilatérale du noyau sous-thalamique.

• La sévérité du jeu pathologique était corrélée à une activation anormale du cortex préfrontal, du cortex cingulaire, de l’insula et du striatum.

• Ces résultats confirment que les patients parkinsoniens joueurs ont une incapacité à se désengager de ces comportements associés à une récompense.

CONCLUSION• les patients atteints de maladie de Parkinson sont de plus en plus

traités avec des agonistes à demi-vie relativement longue, en début de maladie.

• De plus, des outils pharmacologiques (inhibiteurs COMT, IMAO) ou de nouveaux modes d’administration (administration jéjunale) sont développés pour obtenir des concentrations de dopamine plus stables dans le cerveau.

• De nouvelles formulations à libération prolongée permettant d’obtenir une stimulation dopaminergique plus continue dans le cerveau des malades pourront être utilisées.

• Nouvelles cibles de la neurostimulation chirurgicale, notamment le noyau pédiculo-pontin