TRAITEMENT DES LEUCEMIES AIGUES TRAITEMENT DES LEUCEMIES AIGUES LYMPHOBLASTIQUES DE L’ADULTE SELON LE LYMPHOBLASTIQUES DE L’ADULTE SELON LE

PROTOCOLE HYPER-CVAD PROTOCOLE HYPER-CVAD A PROPOS DE 30 CAS.A PROPOS DE 30 CAS.

Hôpital Farhat Hached De SousseHôpital Farhat Hached De Sousse

La leucémie aigue lymphoblastique (LAL): hémopathie maligne

rare.

30% des leucémies aigues.

2 pics de fréquence:

Enfant : 2 à 10 ans

Sujet âgé : après 50 – 60 ans

2

INTRODUCTION(1):INTRODUCTION(1):

LAL de l’enfant : bon pronostic

meilleure stratification des groupes de risque thérapeutique

Intensification de la chimiothérapie

90% RC

70% Guérison

3

LAL de l’adulte :

80% RC

Taux élevé de rechutes

Survie à long terme : de 35-40%.

Nombreuses options thérapeutiques

Régimes intensifs

Allogreffe de moelle osseuse

Utilisation d’ anticorps monoclonaux

INTRODUCTION(2):INTRODUCTION(2):

4

Evaluer les résultats thérapeutiques du protocole Hyper-CVAD.

Etude des survies globale et sans rechute.

Etude de la toxicité du protocole Hyper-CVAD.

Rapporter les caractéristiques épidémiologiques et clinico-

biologiques de nos patients.

INTRODUCTION(3): Les objectifs:INTRODUCTION(3): Les objectifs:

Etude rétrospective descriptive sur 8 ans (2003-2010)

26 cas de LAL et 4 cas de LLT de l’adulte.

• Diagnostic positif fait par : Myélogramme ± immunophénotypage (23 cas) + étude cytogénétique.

Le traitement : protocole Hyper-CVAD

- Induction

- Consolidation

- Prophylaxie méningée

- Entretien

-

5

PATIENTS et METHODES(1):PATIENTS et METHODES(1):

8 cycles, les cycles A (1, 3, 5 et 7) alternant avec les cycles B (2, 4, 6 et 8) toutes les 3 à 4 semaines:

Cycles A : Cyclophosphamide : 300mg/m2/12h IV (J1-J3) (avec Mesna) Vincristine : 2mg IV (J4 et J11) Doxorubicine : 50mg/m2IV(J4) Dexaméthasone : 40mg/J (J1-J4 etJ11-J14) VO ou IV.

Cycles B : Méthotrexate : 1g/m2 (J1) (acide folinique) Cytarabine : 3g/m2/12h sur 2 (J2 et J3)

La prophylaxie méningée :

Methotrexate : 12 mg PL à J2, J7/ cure

Cytarabine :100 mg

6

PATIENTS et METHODES(2): Le protocole HCVAD:PATIENTS et METHODES(2): Le protocole HCVAD:

• Traitement d’entretien :Oral POMP (2ans)

6-MP : 50mg par jour

Methotrexate : 20mg/m² VO ou IV par semaine

Vincristine : 2mg IV par mois

Prédnisone 200mg par jour 5 jours par mois

7

PATIENTS et METHODES(3): Le protocole HCVAD:PATIENTS et METHODES(3): Le protocole HCVAD:

Evaluation de la réponse: RC : Examen physique normal NFS: normalisation PS: < 5 % de blastes RP: Régression de la symptomatologie clinique NFS: sub-normalisation PS: 5- 20 % de blastes Echec thérapeutique: PS: > 20% de blastes Rechute: Réapparition des blastes dans le sang et /ou dans la

moelle osseuse

Evaluation de la toxicité : selon l’OMS

Etude statistique: SPSS 18 ; p significatif si < 0.05

Etude de la SG/SSR: Kaplan Meier

8

PATIENTS et METHODES(4): PATIENTS et METHODES(4):

9

Age : Age moyen : 30.5 ans (17 à 58 ans) Age > 50 ans : 3 cas.Sexe : Sex ratio : 2.3 (70% hommes).

Motifs de consultation:

Syndrome tumoral: 71% : adénopathies + hépato splénomégalie

Syndrome anémique :43,3%

Syndrome hémorragique :26,6%

Syndrome infectieux : 6%

PS = 0-1 : 80% / PS =2 : 20%

RESULTATS (1):Caractéristiques clinico-biologiques:RESULTATS (1):Caractéristiques clinico-biologiques:

Hémogramme: Tableau ci-dessous: Répartition des patients selon le taux de GB.

GB x109 / L Nombres de cas Pourcentage (%)

<50 19 63

50-100 4 13

>100 7 24

10

Myélogramme:

Taux moyen de lymphoblastes (MPO négative): 79% (31 à 95%)

Biopsie ganglionnaire :

Utilisée pour le diagnostic positif de LLT dans 3 cas.

Biopsie ostéo-médullaire:

diagnostic positif d’un cas de LAL

diagnostic de LLT stade IV médullaire (1 cas)

Immunophénotypage: (23 cas):

LAL-T : 13 cas (56,5%)

LAL-B  : 9 cas (39%)

LA indifférenciée : 1 cas (4.5%)

RESULTATS (2):Caractéristiques biologiques:RESULTATS (2):Caractéristiques biologiques:

11

Normal: 14 cas. Pathologique: 9cas: anomalies simples: 4 cas.

anomalies complexes: 5 cas. Echec de pousse: 7 cas.

Anomalies simples du caryotype Anomalies complexes du caryotype

46,XY,del(12)(p12 ;p13)[5]/46,XY[10] : 2 cas

46, XY, dup(1) (p12 ; p33), ?, t(14,17) (q11 ; q22)[3]/46,XY[19] : 1 cas

46, XX, t(10,14) (q14 ; q11) [10]/46, XX [1] :1 cas

46xx,?add(7)(p21),?add(19)(q13)[2]/49,idem, +8-+13,+3mar[3]/46xx[15] : 1cas

46, XX, del(9) (p13) [9]/46, XX [4] : 1 cas

44xx, add(9) (p23),-14,-19, [3]/46, xx [15] : 1cas

47xy, del(10) (q25), del(11) (q23), +12, +18,-21[2]/ 46, xy [18] : 1 cas

46xx t(9,22) [3]/47xx der(22) t(9,22) [15] :1 cas

RESULTATS (3): Caryotype médullaire:RESULTATS (3): Caryotype médullaire:

12

LDH élevée : 13 cas (43,3%)

Hyper uricémie : 10 cas (33,3%)

Hyperkaliémie : 7 cas (23,3%)

Insuffisance rénale : 7 cas (23,3%)

RESULTATS (4): Bilan de lyse tumorale:RESULTATS (4): Bilan de lyse tumorale:

13

Evaluation globale de la RC:

RC : 76,7% (23 patients)

RC après une cure: 53,3%

RC après 2 cures : 10%

RC après 3 cures ou plus : 13,3%

RESULTATS (5): Résultats thérapeutiques:RESULTATS (5): Résultats thérapeutiques:

14

Rémission Absence de RC

Sexe : Homme (n=21)  Femme (n=9)

18 (85,7%) 

5 (55,6%)

3 (14,3%) 

4 (44,4%)p = 0,78

Age : < 30 ans (n=17)  ≥30 ans (n=13)

13 (76,5%) 

10 (76,6%)

4 (23,5%) 

3 (23,4%)p = 1

GB : < 50.000/mm³ (n=19)  ≥50.000/mm³ (n=11)

15 (78,9%) 

8 (72,7%)

4 (21,1%) 

3 (27,3%)p = 0,7

Immunophénotypage : LAL-T (n=17)  LAL-B (n=9)

12 (92,3%) 

7 (77,8%)

1 (7,7%)

2 (22,2%)

p = 0,3

Caryotype : Normal (n= 14)  Pathologique (n=9)

13(92,9%) 

4 (44,4%)

1 (7,1%) 

5 (55,6%)

p = 0,01

LDH : Normal (n=3)  Elevé (n=13)

2 (66,7%) 

10(76,9%)

1 (33,3%) 

3 (23,1%)

p = 0,72

Elargissement médiastinal : Oui (n=11)  Non (n=19)

9 (81,8%) 

14 (73,7%)

2 (18,2%) 

5 (26,3%)

p= 0,6

Atteinte méningée initiale : Oui (n=2) Non (n=28)

1 (50%) 

22 (78,6%)

1 (50%) 

6 (21,4%)

p= 0,3

RESULTATS (6): RESULTATS (6): Evaluation de la RC en fonction des facteurs pronostiques:Evaluation de la RC en fonction des facteurs pronostiques:

15

Les échecs primaires:7 patients n’ont pas atteint la RC:

4 décès par choc septique au cours de la 1ère et la 2ème cures HCVAD

3 patients ont reçu un traitement de rattrapage:

DICE après la 4ème cure HCVAD dans 1 cas et VANDA après la 5ème cure HCVAD dans 2 cas

Décès par choc septique dans les 3 cas.

RESULTATS (7): Résultats thérapeutiques:RESULTATS (7): Résultats thérapeutiques:

Maintien de la rémission dans 13 cas

Survenue de rechute dans 10 cas/ 23 patients en RC (soit 43,5%) : médullaire isolée dans 6 cas combinée médullaire et méningée dans 3 cas méningée isolée dans 1 cas.

Délai moyen de rechute: 17 mois (2- 53 mois).

Ces patients avaient des facteurs de mauvais pronostic prédictifs : LAL-T dans 5 cas LAL hyper leucocytaire dans 5 cas Caryotype complexe dans 1 cas.

16

RESULTATS (8): Etude des rechutes:RESULTATS (8): Etude des rechutes:

Décès dans 7 cas (BFM rechute- VANDA)

RC2 dans 3 cas: Rechute méningée isolée: MTX haute dose + radiothérapie Rechute médullaire: VANDA+ allogreffe dans 1 cas Augmented HCVAD + allogreffe dans 1 cas.

17

RESULTATS (9): RESULTATS (9): Evolution des rechutes après traitement de rattrapage:Evolution des rechutes après traitement de rattrapage:

18

La SG à 3 ans est de 50%.

Figure n°1 : Survie globale selon la méthode de Kaplan Meier au seinde toute la population.

RESULTATS (10): Survie globale: RESULTATS (10): Survie globale:

19

La SSR à 5 ans est de 33,4%.

Figure n°2: Survie sans rechute selon la méthode de Kaplan Meier.

RESULTATS (11): Survie sans rechute (SSR): RESULTATS (11): Survie sans rechute (SSR):

Taux global de mortalité de l’ordre de 50%.

Choc septique dans 6 cas ( 2 décès:1 cure; 1 décès: 2cure; 1 décès:

4 cure; 2 décès: 5 cure)

Aspergillose pulmonaire invasive dans 1 cas (2 cure)

Mucor mycose sinusienne dans 1 cas (8 cure)

Lié à la maladie (rechute) dans 7 cas.

20

RESULTATS (12): Analyse des décès : RESULTATS (12): Analyse des décès :

21

Paramètres Fréquence(%) Grade 1-2 (%) Grade 3-4(%)

Infections durant l’induction(30 cures):FOISepsisPneumonieInfection Fongique

306,61212

23,33---

6,666,61212

Infections durant la consolidation (168cures) :FOISepsisPneumonieInfection fongique

23,82,90,61,1

20,8---

32,90,61,1

Toxicité gastro-intestinale :MuciteNausées/ vomissement

26,731,3

-15,1

26,716,2

Insuffisance rénaleSyndrome de lyse

1,5 1%

11

0,5-

Neuropathie périphérique 0,5%

- 0,5

Toxicité cardiovasculaire - - -

Toxicité hépatiqueCholestase Cytolyse

11,5

11,5

--

Diabète cortico-induit - - -

RESULTATS (13): Etude de la toxicité du traitement: RESULTATS (13): Etude de la toxicité du traitement:

22

Série Nombre de

patients

Taux de RC RC après la

première cure

RC après 2 cures

ou plus

Kantarijian

2000

204 91% 81,6% 18,3%

O'Briem

2008

122 84%

Thomas

2004

26 81% 70% 24%

Xu. W 53 73,6% 60,4% 13,2%

Notre série 30 76,6% 53,3% 13,3%

Nos résultats restent insuffisants par rapport à ceux de la littérature

DISCUSSION(1)DISCUSSION(1): Taux de RC avec le protocole HCVAD:

23

DISCUSSION(2)DISCUSSION(2): SURVIES AVEC LE PROTOCOLE HCVAD:

Série Nombre de

patients

Survie moyenne SG SSR

Kantarijian

2000

204 32 mois A 5ans: 39% A 3 ans: 30%

Xu. W 53 48,7 mois - A 2 ans: 87,3%

Notre série 30 - A 3 ans: 50% A 5 ans: 33,4%

Groupe

d’étude

Année

d’étude

Taux de

RC

(%)

Décès en

induction

(%)

Echec en

induction

(%)

SSR

CALGB 19802 1999-2001 78 11 11 35% à 3 ans

GIMEMA ALL

0288

1988-1994 82 7 11 29 à 9 ans

GMALL 05/93 1993-1999 83 6 11 40% à 5 ans

GOELAMS 02 1994-1998 86 3 18 41 à 6 ans

JALSG-ALL 93 1993-1997 78 6 16 30 à 6 ans

LALA- 94 1994-2002 84 5 11 36% à 5 ans

HCVAD

(Kantarijian)

1992-2000 91 30% à 3 ans

Notre série

2003-2010 76,7 6,6 40 33,4% à 5 ans

24

DISCUSSION(3)DISCUSSION(3): Comparaison du protocole HCVAD avec d’autres protocoles.

Taux important d’échec après la cure d’induction.SSR comparable aux autres protocoles.

25

CONCLUSION(1)CONCLUSION(1):

Résultats restent insuffisants !

RC après la cure d’induction: 53,3%

Mortalité à l’induction: 6,6%

Allogreffe en RC1: 0 patient

Rechutes : 43,5%

Mortalité : 50%

SG à 3 ans :50%

SSR à 5 ans :33,4%

Stratification des malades en groupes de risque

Intensification du traitement pour les patients à haut risque :

- Adjonction d’autres drogues: L-Asparaginase, Anti CD20,

augmentation des doses de dexaméthasone

- Allogreffe de moelle en RC1 si donneur HLA identique.

Etude systématique de la maladie résiduelle et intensification

thérapeutique précoce si positive.

Améliorer la prophylaxie des infections bactériennes, fongiques et

virales les décès lié aux infections.

26

CONCLUSION(2)CONCLUSION(2): Recommandations: