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Correspondances en Onco-Hématologie - Vol. XI - n° 4-5 - juillet-août-septembre-octobre 2016208

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Les leucémies aiguës lymphoblastiques à travers les âges

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Dans la population des adolescents et jeunes adultes (AJA), l’incidence des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) est plus faible que chez l’enfant ou chez l’adulte plus âgé. La biologie des LAL a des caractéristiques qui lui sont propres, à mi-chemin entre celles retrouvées chez l’enfant et l’adulte, et notamment une fréquence accrue de formes résistantes apparentées aux LAL Ph-positives qui pourraient bénéfi cier de thérapeutiques ciblées. Après que de nombreuses études ont montré une meilleure survie des adolescents dans les protocoles pédiatriques, les approches thérapeutiques pédiatriques − ou inspirées des protocoles pédiatriques − se sont développées avec succès chez l’adulte jeune, faisant rediscuter les indications d’allogreff e de cellules souches hématopoïétiques. Cette population nécessite une prise en charge spécifi que, qui prend notamment en compte les problèmes d’hypofertilité, de compliance au traitement et de suivi des effets indésirables au long cours.

Mots-clés : Leucémie aiguë lymphoblastique − AJA − Adolescent.

In adolescents and young adults (AYA), the incidence of acute lymphoblastic leukemia (ALL) is lower than in children or older adults. A specifi c oncogenetic profi le of AYA ALL, in-between those of children and adults, includes a high frequency of recently identifi ed and potently targetable Ph-like ALL. Many retrospective studies identified pediatric protocols as the best option to treat adolescents aged 15-20 years. These observations led to the successful evaluation of pediatric or pediatric-inspired protocols in the young adult population, and to reduce indications for allogeneic stem cell transplantation in this population of patients. AYA patients require specifi c care programs including fertility counselling, adhesion evaluation, and long-term survivor follow-up.

Keywords: Acute lymphoblastic leukemia − AYA − Adolescent.

Leucémies aiguës lymphoblastiques de l’adolescent et du jeune adulte Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia N. Boissel*

* Unité d’hématologie adolescents

et jeunes adultes, hôpital Saint-Louis, Paris.

L’ incidence des leucémies aiguës lympho-blastiques (LAL) diminue nettement de l’enfance à l’adolescence et chez le jeune

adulte, âge auquel elle rejoint celle des leucémies aiguës myéloïdes. Si les leucémies aiguës comptent pour près d’un tiers des cancers de l’enfant, elles ne représentent plus que 13 % des cancers de l’adolescent et 8 % de ceux du jeune adulte.

Épidémiologie

En France, les données du réseau FRANCIM montrent que l’incidence des LAL/LL chute de 3,8 et 2,5 pour 100 000 personnes-année chez le garçon et chez la fi lle de moins de 15 ans à 2,2 et 1,1 chez les adolescents (15-19 ans), puis à 1,2 et 0,7 chez les jeunes adultes (20-24 ans). Le nadir est atteint dans la tranche d’âge 40-44 ans. L’étude européenne EUROCARE-5 (1) ,

qui a analysé la survie des patients traités pour un cancer entre 2000 et 2007, a rapporté une chute rapide des taux de guérison à l’âge AJA, avec des taux de survie globale (SG) à 5 ans de 85,8 % chez les enfants (0-14 ans), 62,2 % chez les adolescents (15-19 ans) et 52,8 % chez les jeunes adultes (20-39 ans) . Ces disparités, assez caractéristiques de la LAL, ont justifi é de nombreuses études visant à mieux connaître les caractéristiques de la pathologie et l’impact des modalités de prise en charge à cet âge.

Caractéristiques biologiques

Les LAL de l’AJA ont un profi l de caractéristiques propres qui expliquent en partie la chimiorésistance obser-vée à l’adolescence dans les études pédiatriques. Si la fréquence des LAL-T est plus élevée dans la population AJA, c’est au sein du groupe des LAL-B que s’observe

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de façon évidente la “transition oncogénique” entre les formes de LAL de l’enfant et celles de l’adulte, avec une disparition chez l’AJA des formes favorables de l’enfant [t(12;21)/ETV6-RUNX1, hyperdiploïdie (> 50 chromo-somes)] et une augmentation progressive de la fréquence des LAL Ph-positives (Ph+), allant de 3 % chez l’enfant à 10 % environ au cours de la troisième décennie. Outre la diminution de la fréquence des formes favo-rables, l’adolescence est marquée par la survenue de formes chimiorésistantes comme les amplifi cations intrachromosomiques du chromosome 21 (iAMP21) [médiane d’âge de 9 à 11 ans, exceptionnelle après 25 ans] (2) . Le pronostic défavorable des iAMP21 peut être amélioré par des approches de chimiothérapies intensives. Les réarrangements du locus IGH@ − impli-quant notamment le gène CRLF2 (25 % des cas) ou les gènes de la famille CEBP − sont également plus fré-quents dans la population des AJA, où ils sont associés à un pronostic défavorable (3). Plusieurs études de profi l d’expression génique visant à mieux comprendre ce moins bon pronostic des AJA ont permis d’identifi er un groupe hétérogène de LAL-B dont la signature est proche de celle des LAL-B Ph+ (4, 5). Ces LAL − appelées Ph-like ou BCR-ABL1-like − sont parti-culièrement fréquentes dans la population AJA (25 % des LAL-B) [6] . L’un des points communs de ce groupe de LAL est de présenter de fréquentes dérégulations des tyrosine kinases et/ou de leurs voies de signalisa-tion. On retrouve ainsi des mutations de la voie IL7R/CRLF2-JAK/STAT, des mutations d’ EPO-R ou de FLT3 ainsi que de nouveaux transcrits de fusion impliquant

des tyrosine kinases de la famille d’ ABL1 ( ABL1 , ABL2 , CSF1R , PFGDR ) [6] . Le pronostic défavorable des LAL Ph-like a été observé non seulement dans des cohortes pédiatriques, mais également dans des cohortes AJA. Là encore, l’intensifi cation des schémas de chimiothérapie mais aussi l’introduction de thérapeutiques ciblées pourraient avoir un intérêt pour diminuer le risque de rechute (6, 7) .

Traitement des LAL de l’AJA

Dans les années 2000, plusieurs études non rando-misées visant à comparer le devenir des adolescents (15-20 ans) traités dans les services de pédiatrie ou de médecine adulte ont conclu que, à caractéristiques comparables, la survie sans événement et la SG des adolescents traités dans les services de pédiatrie et dans des protocoles pédiatriques étaient meilleures que celles des adolescents traités dans les services de médecine adulte (tableau) [8] . Si les diff érences de schéma thérapeutique expliquent une grande partie de ces disparités, d’autres hypothèses ont été évoquées, comme l’environnement de la prise en charge, le rôle du contexte hormonal, les diffi cultés d’observance à cet âge et les défauts de couverture sociale. À la suite de ces observations, l’idée qu’un renforce-ment de la chimiothérapie pourrait également béné-fi cier aux jeunes adultes a fait son chemin. La première option a été de rehausser la limite d’âge supérieure d’inclusion dans les essais pédiatriques. Le groupe espagnol PETHEMA a ainsi rapporté son expérience

Tableau. Comparaison du devenir des adolescents traités de façon concomitante dans les protocoles adultes et pédiatriques .

Protocole Années n Âge(années)

RC(%)

SSE SG

Délai (années) % Délai (années) %

FRALLE-93 1993-1999 77 15-20 94 5 67 5 78

LALA-94 1994-2000 100 15-20 83 5 41 5 45

DCOG 6-9 1985-1999 47 15-18 98 5 69 5 79

HOVON 5/18 1985-1999 44 15-18 91 5 34 5 38

UKALL 97/99 1997-2002 61 15-17 98 5 65 5 71

UKALL XII/E2993 1997-2002 67 15-17 94 5 49 5 56

NOPHO 92 1992-2000 36 15-18 NA 5 74 – –

Adult ALL Group 1994-2000 23 15-20 NA 5 39 – –

CCG 1989-1995 197 16-20 90 7 63 7 67

CALGB 1988-2001 124 16-20 90 7 34 7 46

AEIOP 95/2000 1996-2003 150 14-18 94 – NA 2 80

GIMEMA 1996-2003 95 14-18 89 – NA 2 71

NA : non atteint ; RC : rémission complète ; SSE : survie sans événement ; SG : survie globale.

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chez 81 patients âgés de 15 à 30 ans souff rant d’une LAL de risque standard [leucocytes ≤ 30 G/l, absence de t(9;22), de t(1;19) ou d’anomalie 11q23] traités dans le protocole pédiatrique ALL-96 (9) . La survie à 6 ans des patients jeunes adultes était comparable à celle des adolescents (63 versus 77 %). Le Japan Acute Leukemia Study Group (JALSG) a rapporté la faisabilité et l’effi ca-cité du protocole pédiatrique ALL202-U chez 139 sujets AJA âgés de 15 à 24 ans avec LAL Ph-négative (Ph–). La survie sans maladie et la SG à 5 ans étaient de 67 % et de 73 %, avec une tolérance comparable à celle notée dans la population pédiatrique plus jeune (10) . Une large étude de l’ALLIANCE for Clinical Trials in Oncology a inclus prospectivement 318 patients âgés de 17 à 39 ans dans un essai inspiré du bras standard de l’essai COG AALL0232. Des résultats préliminaires ont montré une survie sans événement et une SG à 2 ans de 66 et 78 % respectivement (11) . La deuxième attitude chez les jeunes adultes a été de proposer des traitements d’inspiration pédiatrique parfois jusqu’à un âge de 50-60 ans . Une équipe du Princess Margaret Cancer Center de Toronto a rapporté son expérience chez 89 patients atteints de LAL Ph– âgés de 18 à 60 ans et traités dans un protocole du Danna Farber Cancer Institute (DFCI) modifi é. La survie à 5 ans était de 63 % dans la population globale et de 83 % chez les patients de moins de 35 ans (12) . Dans un deuxième protocole, également inspiré des approches du DFCI, une population de 74 patients âgés de 18 à 50 ans (médiane d’âge : 28 ans) et atteints d’une LAL Ph– avait une survie sans maladie et une SG à 4 ans de 71 et 70 % respectivement (13) . Les groupes français GRAALL et allemand GMALL ont adopté depuis plu-sieurs années une telle approche, tout en conservant initialement des indications assez larges d’allogreff e de cellules souches hématopoïétiques (ACSH). Dans l’étude GMALL-07/03, les patients âgés de 15 à 35 ans avaient une SG à 5 ans de 65 % (14) . Dans les proto-coles GRAALL-2003/2005, les patients âgés de 15 à 35 ans avaient une survie sans événement et une SG comparables de 59 et 65 % respectivement (8) . Le protocole GRAALL-2014 actuel, destiné aux patients âgés de 18 à 59 ans, poursuit l’intensification de la prise en charge pour les adultes les plus jeunes (< 45 ans) en augmentant notamment les doses de méthotrexate en consolidation (5 g versus 3 g/m 2 ). Chez tous les sujets, une recherche prospective d’anticorps dirigés contre la L-asparaginase native, donnée en induction, devrait permettre d’assurer une déplétion effi cace en intensifi cation retardée, en substituant, chez les immunisés, la crisantaspase à la L-asparaginase.

Place de l’allogreff e de cellules souches hématopoïétiques

À la suite de l’amélioration des taux de survie par l’in-tensifi cation des approches de chimiothérapie, la ques-tion des indications de l’ACSH dans la prise en charge des AJA s’est naturellement posée. Les indications de greff e dans les groupes pédiatriques et adultes ont longtemps divergé. Le groupe adulte GMALL a montré le bénéfi ce de l’ACSH chez les patients présentant une maladie résiduelle (MRD) précoce élevée (15) . Dans les protocoles GRAALL-2003/05 d’inspiration pédiatrique, les seuls critères prédictifs d’un bénéfi ce de l’ACSH sont des critères de réponse au traitement (absence de réponse complète en 1 cure, chimiorésistance, MRD élevée) [16] . En utilisant une autre stratification du risque, l’intergroupe UKALL-ECOG suggère, dans une cohorte importante de patients, que le bénéfi ce de l’ACSH dans la LAL est essentiellement observé chez les patients de risque standard, défi nis par un âge inférieur à 35 ans, une faible leucocytose (< 30 ou 100 G/l dans les LAL-B ou T respectivement) et l’absence de chromo-some Ph (17) . Dans ce protocole, où les patients ne recevaient pas de chimiothérapie de type pédiatrique, la SG à 5 ans des sujets de risque standard, donc de moins de 35 ans, n’était que de 52 % dans le bras sans donneur, contre 62 % dans le bras avec donneur. Ces résultats ont fait discuter l’interaction possible entre l’intensité du protocole et le bénéfi ce attendu de l’ACSH. La seule indication d’ACSH retenue dans le protocole GRAALL-2014 actuel est le taux de MRD, avec des seuils de 10 –3 à la rémission (TP1, 6 semaines) et de 10 –4 en cours de consolidation (TP2, 12 semaines).

LAL à chromosome Philadelphie

À ce jour, c’est probablement dans ce sous-groupe de patients que les attitudes thérapeutiques divergent le plus entre groupes pédiatriques et adultes. L’arrivée des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) a été l’occa-sion pour beaucoup de groupes adultes de diminuer les doses de chimiothérapies afi n de limiter la toxicité globale des traitements et d’augmenter la faisabilité de l’ACSH (18) . Dans le protocole GRAAPH-2005, le groupe GRAALL a ainsi randomisé 2 schémas de chimiothérapie en association avec l’imatinib et a montré des résultats similaires entre les 2 bras, avec une survie à 5 ans de 45,6 % pour la cohorte d’âge médian de 47 ans (18) . Le groupe italien GIMEMA a développé des approches d’induction fondées sur l’association d’un ITK, de corti-coïdes et d’une prophylaxie méningée (19) . L’attitude

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des groupes pédiatriques a plutôt consisté en un main-tien de l’intensité des schémas de chimiothérapie avec ajout de l’imatinib. Le groupe COG (AALL0031) a montré l’intérêt d’une exposition continue à l’imatinib et des taux de survie sans événement à 4 ans comparables chez les patients non allogreff és (71 %), allogreff és avec un donneur de la fratrie (64 %) ou avec un donneur non apparenté (63 %) [20] . La question posée par les protocoles pédiatriques actuels est donc l’identifi ca-tion de patients qui ne bénéfi cieraient pas de l’ACSH, la défi nition du risque étant essentiellement fondée sur la MRD (Ig/TCR) [21] .

Conservation de la fertilité

La conservation de la fertilité est un élément impor-tant dans la prise en charge des AJA atteints de cancer. L’utilisation modérée des agents alkylants dans les schémas de chimiothérapie expose à un risque très faible d’hypofertilité quand le traitement par ACSH n’est pas requis. Chez l’adolescent et le jeune homme, la cryopréserva-tion du sperme est réalisée au diagnostic. En cas d’échec, les techniques alternatives (ponction épididymaire, électroéjaculation, etc.) sont diffi ciles à proposer au diagnostic en raison de la situation hématologique. Une cryopréservation de tissu testiculaire peut être discutée avant la greff e, en informant le patient de l’absence, à ce jour, de solution technique de restauration de la fertilité. Chez l’adolescente et la jeune femme, la situation hématologique et l’urgence thérapeutique ne sont généralement pas compatibles avec un projet de pré-servation au diagnostic. Une cryoconservation de cortex ovarien peut être proposée avant la greff e, en informant la patiente de l’absence de critère permettant, à ce jour, de prédire le risque de réimplanter la leucémie lors de la greff e des fragments ovariens potentiellement contaminés. Dans tous les cas, l’information des patients et le recours à une consultation spécialisée est souhaitable.

Problème de l’adhésion thérapeutique

Les diffi cultés d’adhésion au schéma thérapeutique sont une caractéristique de la population AJA. Dans les LAL, ce défaut d’observance a principalement été mis en évidence dans la phase du traitement d’entretien. Une étude du COG portant sur 327 patients a montré que l’âge (> 12 ans) était un déterminant majeur de la non-adhésion au traitement d’entretien (22) .

Dans cette étude, une diminution de l’observance (< 95 % des doses théoriques) était associée à une augmentation significative du risque de rechute. L’évaluation précoce du risque de non-adhésion et de ses déterminants psychosociaux est probablement un enjeu majeur dans cette pathologie.

Eff ets indésirables au long cours

La question des effets indésirables au long cours a principalement fait l’objet d’études chez l’enfant ou en post-ACSH. Les études menées sur la cohorte française LEA de suivi au long cours des patients atteints d’une leucémie aiguë dans l’enfance ont mis en évidence la survenue de nombreux événements, notamment métaboliques, osseux et oculaires, mais aussi des conséquences en termes de qualité de vie. Dans les cohortes pédiatriques, les adolescents sont exposés à un risque particulièrement élevé d’ostéonécrose aseptique, de thrombose veineuse et de pancréatite. Si, dans l’induction du protocole GRAALL-2005, le risque de pancréatite en induction ne semble pas dépendre de l’âge, l’incidence des thromboses veineuses cérébrales est supérieure chez les patients de moins de 45 ans, ce qui suggère qu’il pourrait s’agir d’une complication spécifi que de la population AJA. Le diagnostic d’ostéo-nécrose est souvent porté plus tardivement, pendant la phase d’entretien. Le risque est plus élevé en cas d’administration de dexaméthasone et d’asparaginase. Les recommandations de suivi au long cours des enfants et adolescents du COG ont récemment été étendues à la population AJA (www.survivorshipguidelines.org).

Conclusion

La prise en charge des LAL de l’AJA repose sur l’admi-nistration de schémas pédiatriques ou d’inspiration pédiatrique. La question de l’âge à partir duquel les traitements pédiatriques ne sont plus applicables chez le jeune adulte est non résolue et dépend des schémas thérapeutiques utilisés. Il s’agit toutefois de la classe d’âge dans laquelle l’incidence de la maladie est la plus faible, et la question de la courbe d’apprentissage de protocoles − parfois très complexes − est légitime, notamment dans des structures d’hématologie adulte qui se posent la question du meilleur traitement à pro-poser. La convergence des attitudes thérapeutiques pédiatriques et adultes, comme notamment les indi-cations d’ACSH ou l’adaptation de la dose-intensité en fonction de l’âge dans l’actuel protocole adulte

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GRAALL-2014, atténue les hétérogénéités de prise en charge. La question reste en revanche entière pour les rares cas de LAL Ph+ de cette classe d’âge, et possible-ment pour les LAL Ph-like, dans lesquelles un traitement ciblé pourrait être proposé. Pour conclure, il s’agit éga-lement d’une population de patients dont l’accès aux

nouvelles thérapies est parfois diffi cile, notamment pour les plus jeunes. La mise en place de programmes AJA, à la frontière entre hématologies pédiatrique et adulte , est souhaitable pour améliorer les décisions thérapeutiques et l’accompagnement global de ces patients aux besoins spécifi ques. ■

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N. Boissel déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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