Résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de l’adulte sans

chromosome Philadelphie : expérience du service d’hématologie de

l’hôpital Aziza Othmana de Tunis

Dr Ben Neji Hend Février 2013

Pui et al NEJM 2006

Evolution résultats thérapeutiques LAL enfant:

Fielding Hematology 2008

Evolution résultats thérapeutiques LAL adulte (UK) sur les 35 dernières années:

• But de notre étude:

évaluation des résultats thérapeutiques des LAL de l’adulte Ph-

Notre étude

• Rétrospective • 37 adultes LAL Ph-• Hôpital Aziza Othmana• 2005-2010• 3 protocoles différents (LALA03, Hyper CVAD, GRAALL05)

• Caractéristiques des patients

Age médian: 36 ans (21-59 ans)

Sex ratio:2.36

3 patients ont une atteinte méningée au dg

Taux médian GB au dg: 14 800/mm3 (300- 260 000)

Phénotype

• 19 LAL B ( 51%)• 16 LAL T (43%)• 1 LAL biphénotypique• 1 IP non contributif

Cytogénétique

• Absence de pousse:16%• Caryotype normal: 38%• Hyperdiploïdie : 8%• 1 patient a une t(4,11)

• Methodes:

• LALA03: 15 patients (2003-2006)

• Hyper CVAD: 16 patients (2007-2009)

• GRAALL05: 6 patients à partir de mai 2009

Protocole LALA03

• Protocole national à partir de 2003• Type pédiatrique• Induction BFM-like

Induction: prednisone 60 mg/m2 J1 à J14 J21 à J28

Vincristine 1.5 mg/m2 J8, J15,J22,J29

Daunorubicine 45mg/m2 J8,J9,J15,J16

L-asparaginase 6000/m2 6 injections 4 PL avec CT intrathécale

Stratification selon LALA03:

Risque Standard : Aucun facteur de mauvais pronostic

Risque élevé : Un seul facteur présent LALB,GB> 30 000/mm3

LALT,GB> 100 000/mm3

LAL proB (BI), B commune (BII) LAL T immature (TI ,II) t (4,11) ou anomalie 11q23 t (1,19), Hypo diploïdie, neartriploïdie, Complexe ≥ 5

anomalies Atteinte neuro-méningée Corticorésistance (J8) Chimiorésistance (Myéloramme J15 induction) Absence de RC après l’induction

HR en RC:3 Blocs B1-B2-B3 puis allogreffe de CSH si donneur HLA identique intrafamilial et moins de 40 ans

si pas de donneur B1-B2-B3+RT SNC+tt entretien

Bloc B1: aracytine HD, Asparaginase, dexa

Bloc B2: MTX 3g/m 2, asparaginase, vincristine, 6MP

Bloc B3: Cyclophosphamide, VP16, PL

RS en RC: Ib, phase intermédiare(4MTX), IIaIIb, RT SNC, tt entretien (bras RM de l’EORTC 58951)

Protocole Hyper CVAD

8 cycles alternés Hyper-CVAD et HD-MTX-Ara C

Hyper-CVAD (1,3,5,7): cyclophosphamide 300mg/m2 x2/j J1à J3

vincristine 2mg J4 et J11

doxorubicine 50 mg/m2 J4

dexamehtasone 40 mg J1à J4 et J11 à J14

HD-MTX-Arac (2,4,6,8): MTX 1 g/m2

Aracytine 3g/ m2 x2/j J2 et J3

Methylprednisolone 50m J1à J3

Prophylaxie SNC: HR 16 PL, RS 4 PL sinon 8 PL

PL: MTX à J2 et aracytine à J8 de chaque cycle

TT entretien: POMP x 2 ans pas d’allogreffe si Ph-

Protocole GRAALL05

• Protocole d’inspiration pédiatrique

Induction: Préphase prednisone 60 mg/m2 J-7 à J-1

Prednisone 60 mg/m2 J1 à J14

Vincristine 2 mg J1,J8,J15,J22

Daunorubicine 50 mg/m2 J1 àJ3 et 30 mg/m2 J15, J16

Cyclophosphamide 750mg/m2 J1,J15

L asparaginase 6000 UI/m2 8 injections

3 PL

Stratification selon GRAALL05

• Clignotants liés à la LAL : – GB initiaux > 30.000/mm3 (ou 30 G/l) si LAL de la lignée B– atteinte initiale du SNC, clinique ou cytologique (LCR+)– Pour les LAL de la lignée B :

» CD 10- (pro B ou pré B CD10-) » t(4;11) et/ou MLL-AF4+, anomalie de MLL» t(1;19) et/ou E2A-PBX1+

– Caryotype complexe ( 5 anomalies)– Caryotype haploïde ou near-triploïde à l'exclusion de

l'hyperdiploidie 51-65 et de la tétraploidie

•  Clignotants liés à la réponse thérapeutique :

- Corticorésistance et/ou chimiorésistance

- non-RC en post-induction (nécessité d’une cure de rattrapage)

HR en RC:3 Blocs B1-B2-B3 puis allogreffe de CSH si donneur HLA identique intrafamilial et moins de 40 ans

Bloc B1: aracytine HD, Asparaginase, dexa

Bloc B2: MTX 3g/m 2, asparaginase, vincristine, 6MP

Bloc B3: Cyclophosphamide, VP16, PL

RS et HR sans donneur:

Blocs B1,B2,B3 puis intensification retardée (induction allégée) puis blocs B1,B2,B3 , RT SNC et tt d’entretien

Résultats

• Induction:

7 décès toxiques soit 18.9%

Choc septique: 4 cas

Pneumopathie: 2 cas (1 aspergillose pulmonaire)

Hémorragie alvéolaire: 1 cas

7 décès: 6 LALA03 et 1 HyperCVAD !!!!

Induction LALA03(n=15)

HyperCVAD(n=16)

GRAALL05(n=6)

Taux de décès toxiques

40% 6% 0%

• Taux de RC: 70%

• 4 patients en échec: 3 ont eu une RC

• Taux de RC global: 78%

• 4 échecs d’induction: 1 LALA03 et 3 hyper CVAD

Induction LALA03 Hyper CVAD GRAALL05

Taux de RC 53% 75% 100%

• Allogreffe:

Typage HLA fait chez 26 patients

20/26 ont un donneur

11 allogreffes réalisées

3 refus de don

6 rechutes avant allo

• SURVIES

SG à 36 mois : 30% Médiane SG: 20 mois

Recul en mois

96847260483624120

Su

rvie

glo

bal

e

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,10,0

SSR à 36 mois: 45% médiane: 32 mois

Recul en mois

96847260483624120

Su

rvie

san

s re

chu

te

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,10,0

• Age, taux de GB, type de LAL : pas d’impact sur la SG et la SSR• Allogreffe et SSR!!!

Recul en mois

96847260483624120

Su

rvie

san

s re

chu

te

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,10,0

Allogreffe

Oui

Non

p = 0,001

• SG et protocole: pas de différence significative• SSR et protocole:

LALA03 Hyper CVAD

P=0.2

LALA03 vs Hyper CVAD

Protocole LALA03 Hyper CVAD

Taux de RC 53% 75%

Décès en induction 40% 6%

Taux de rechutes 25% 66%

DISCUSSION

Protocole LALA94 MRC UKALL XII/ECOG 2993

Hyper CVAD

GRAALL03 Notre série

Taux de RC 84% 91% 92% 93.5% 78%

Taux de décès en induction

4% 4.7% 5% 6% 18.9%

SG @3ans 39%

@ 5ans 38%@41% Ph-

@5ans 38% @3.5 ans 60%

@3 ans 30%

DFS @3ans 37%

@5ans 38% @3.5 ans 55%

@3ans 45%

Thomas et al JCO 2004Rowe et al Blood 2005Kantarjian Cancer 2004Huguet et al JCO 2009

• Protocole LALA03: décès en induction +++

• Protocole Hyper CVAD: rechutes++++ asparaginase??

• GRAALL 05: peu de patients, recul insuffisant

• Résultats non satisfaisants++

MERCI