utilisation de la l-asparaginase dans le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques de...

Utilisation de la L-asparaginase dans le traitement des leucémies aigues lymphoblastiques de l'enfant :Effets indésirables et complications.

Expérience de l'hôpital Aziza Othmana

M Achour, Y Ben Abdennebi

Introduction

L-ASPA : action anti-tumorale par déplétion en asparagine sérique

Inhibition de la synthèse des protéines

EORTC 58951

L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m²

RM1 IA IB IIA

EORTC 58951

L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m²

RM1 IA IB IIARM2 IA IB IIA Périodes (x6)

EORTC 58951

L-ASPA de 5 000 à 25 000 UI / m²

RM1 IA IB IIARM2 IA IB IIA Périodes (x6) VHR IA IB’ VANDA BLOC

(X6)

EORTC 58951/ HAO

Patients hospitalisés : IA IB’ VANDA BLOC et Périodes (J22).

Patients non hospitalisés : IB et IIA

conditions de faisabilités

EORTC 58951 - IBno L-aspa

R2L-aspa 5 000 UI / m²

CPM 1000 mg / m²

ARA - C 75 mg/ m²

6-MP 60 mg/ m²

36 42 49 56 63

HAO - IB

L-aspa 10 000 UI / m²

CPM 1000 mg / m²

ARA - C 75 mg/ m²

6-MP 60 mg/ m²

36 42 49 56 63

EORTC 58951 - II A

DXM 6 mg/ m²

VCR 1,5 mg/ m²

ADR 30 mg/ m²

arm S L-ASPA 10 000 UI/ m²

arm L L-ASPA 10 000 UI/ m²

5 000 UI/ m²

1 8 15 22 29 35

H A O - II A

DXM 6 mg/ m²

VCR 1,5 mg/ m²

ADR 30 mg/ m²

L-ASPA 10 000 UI/ m²

29 351 8 15 22

Dose de L- Aspa reçue

DOSE TOTALE

RM1 160 000 UI/ m²

RM2 310 000 UI/ m²

VHR 330 000 UI/ m²

Modalités d’administrationExamen clinique normalAmylasémie normale, cytolyse < 5

N Taux de Fibrinogène > 1 g/LDosage de l’AT : non disponible

IV +++++

L-Aspa en IV sur 1 heure avec prémédication par de la déxaméthasone à H0 et H1

PatientsEntre Janvier 2006 et

Décembre 2010135 patients évalués

Complications rapportées :1. Pancréatite aigüe 2. Thrombose veineuse3. Réaction allergique

Pancréatite

7 cas de Pancréatites (5.18 %)

Bonne évolution sous ttt (mise au repos digestive + ATB + antalgiques)

Arrêt DEFINITIF de la L’aspa

BLOCII AI BI A

111

4

Nombre de pancréatite selon la phase de chimiothérapie

Pancréatite

1969 : premières observations.

Fréquence entre 3 et 18% selon les études.

Asparaginase-associated pancreatitis in children. BJH 2012

Pas de corrélation entre le type de L –aspa, le nombre de doses ou la quantité totale de L –aspa et la survenue de PA

Pancréatite

Facteurs de risque :1. Prédisposition génétique 2. Age (adolescent et adulte jeune)3. TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR)4. Hypertriglycéridémie

Contre-indication de l’utilisation ultérieure de TOUTES formes de L ASPA

Pancréatite

Facteurs de risque :1. Prédisposition génétique 2. Age (adolescent et adulte jeune)3. TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR)4. Hypertriglycéridémie (dosage

systématique ?)

Pancréatite

Facteurs de risque :1. Prédisposition génétique 2. Age (adolescent et adulte jeune)3. TTT anti-cancéreux (6-MP, DXM, DNR)4. Hypertriglycéridémie (dosage

systématique ?)

Contre-indication de l’utilisation ultérieure de TOUTES formes de L ASPA

Thrombose5 Thromboses (3.7%)Phase d’induction +++

3 Thrombophlébites cérébrales1 Thrombophlébite d’un membre inférieur1 Thrombose sur cathéter

Reprise de la L-aspa chez 2 patients sous HBPM.

Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de

LAL

0.07 à 0.14 pour 10000 enfants

Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de

LAL


Physiopathologie : au niveau de foie

baisse du II, VII, IX et X

baisse du Fibrinogène, du Plasminogène

baisse de l’AT, PC et PS

augmentation de la thrombine

THROMBOSES >>>>>>> HEMORRAGIES

Thrombose Incidence : 1.1 à 36.7% (3.2%) enfants atteint de LAL


Physiopathologie : au niveau de foie

baisse du II, VII, IX et X

baisse du Fibrinogène, du Plasminogène

baisse de l’AT, PC et PS

augmentation de la thrombine

THROMBOSES >>>>>>> HEMORRAGIES

PFC : pas d’intérêt Aclotine : efficace mais non disponible

Thrombose

501 enfants (1991 – 2008) + 47 adultes (2001 – 2008) (Hôpital de Boston)

43 (7.3%) de TVReprise de la L-Aspa chez 33

patients

The frequency and management of asparaginase-relatedthrombosis in paediatric and adult patients with acutelymphoblastic leukaemia treated on Dana-Farber CancerInstitute consortium protocols

ª 2011 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 152, 452–459

bjh rresearch paper

Thrombose


43 (7.3%) de TVReprise de la L-Aspa chez 33 patients

Récidive de TV chez 1/3



bjh rresearch paper

Thrombose


43 (7.3%) de TVReprise de la L-Aspa chez 33 patients

Récidive de TV chez 1/3Même SSE et SG



bjh rresearch paper

Thrombose

Recommandation pour la reprise de la L-aspa :

Arrêt momentané de la L-aspaHBPM doses curatives, durée ? Reprise de L-ASPA toujours sous couverture

HBPM à dose préventive à débuter 1 jour avant la première dose de L-Aspa et jusqu’à 48 heures après la dernière dose.

Maintenir un taux de Pq > 50 000 /mm³

Thrombosis and acute lymphoblastic leukaemia; BJH, 138, 430-445

Allergie23 épisodes (17.03 %)Prurit bronchospasme


Toutes les phases mais surtout Phases IB et IB’


Toutes les phases mais surtout Phases IB et IB’

Erwiniase : 10 patients (43.4%) 2 allergies (20%)

Allergie

L-Aspa : protéine isolée de souches bactériennes

Jusqu’à 40% de réactions allergiques

Facteurs prédisposants : L-ASPA en monothérapie

Voie IV +++ Répétition du traitement

AllergieAc Anti Asparaginase Ig G ++ clairance de l’enzyme demi-vie Perte de

l’efficacité


l’efficacité

Pas de corrélation entre Ac + et manifestations cliniques


l’efficacité

Pas de corrélation entre Ac + et manifestations cliniques

Hypersensibilité silencieuse = inefficacité thérapeutique

AllergieVoie IV +

manifestations allergiques Prémédication masquerEFFICACITE ??????

AllergieVoie IV +

manifestations allergiques Prémédication masquerEFFICACITE ??????

Prévention : Monitorage de l’activité plasmatique ??

Remplacer la forme de L-Aspa

Survie des patients sans L-ASPA

7 Pancréatite -> 7 arrêt de L-ASPA5 TV -> 3 arrêt de L-ASPA23 allergies -> 13 arrêt de L-ASPA

P = 0.01

L-ASPA arrêtée L- ASPA

Rechute 39% (9/23) 10,7% (12/112)

Survie

ConclusionPancréatite stop L-

ASPA

Thrombose L-ASPA + HBPM

Allergie Autre forme de

L-ASPA

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