leucémies aigues lymphoblastiques de...

14-5 mars 2008 Pr Plantaz

DES pédiatrie Clermont Ferrand

Leucémies aigues lymphoblastiques de l’enfant

Diagnostic, pronostic et traitementsJournée DES 2008



-Le plus fréquent des cancers de l ’enfant-Guérison > 80% des cas actuellement -Maladie hétérogène-Thérapeutique adaptée au risque

= facteurs de pronostic-Progrès biologiques-Progrès des soins de support-Recherche clinique



LEUCEMIES AIGUES

• Processus malin impliquant un précurseur médullaire lymphoïde ou myéloïde

• Associé à la dérégulation de programmes fondamentaux : – prolifération– différenciation– apoptose

ensemble hétérogène de maladies

anomalies génétiques acquises


DES pédiatrie Clermont FerrandProbabilité EFS selon période de TTT 1960-90 (Rivera G. NEJM, 1993)



5-year survival rate

EORTC Children Leukemia Group Survival for ALL trials

(years)0 5 10 15 20

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk :

165 735 556 230 23 ALL-1406 2216 1263 203 0 ALL-266 1199 26 0 0 ALL-3

%

ALL-1 (1983 – 1988)

ALL-2 (1989 – 1998)ALL-3 (1999 – )

82%

80%

88%



nouvelles drogues-Mercaptopurine 1953-Methotrexate 1953-Prednisone 1955-Dexamethasone 1958-Cyclophosphamide 1959-Vincristine 1964-Cytarabine 1969-Asparaginase 1978-Cérubidine 1979-Vépéside 1983-Imatinib 2002

-Clofarabine 2004



clés des progrès (essais et biologie)-Introduction nouvelles drogues efficaces identifiées dans les essais internationaux-Optimisation usage des médicaments (stratégies thérapeutiques)-Individualisation thérapeutique-Reduction morbidité aigue

-Limitation usage médic tox lg terme



LAL de l ’enfant

-Epidémiologie-Diagnostic-Biologie-Facteurs pronostiques-Traitements



Leucémies : Epidémiologie Descriptive:

- 30-35% des cancers de l ’enfant- # 600 nouveaux cas/an en France- 80% de Leucémies aigues

lymphoblastiques- discrète augmentation dans les pays développés

-pic d ’incidence: 2-5 ans-sexe-ratio M/F: 1.2/1


DES pédiatrie Clermont FerrandSteliarova.Foucheret al.Lancet , 2004, 364



LAL: Epidémiologie Analytique:-Facteurs Génétiques: très faible nb de cas

. Anomalies constitutionnelles-Trisomie 21: risque x 10-20-maladie de répar. ADN: Fanconi, AT, Bloom-déficit. immunitaires const. Wiscott-Aldrich-syndrome de Schwachman, maladie de Blackfand

. Cas familiaux-5% de concordance chez des jumeaux monozygotes-20% si premier atteint avant 6 ans-origine génétique ou facteur ante-natal?



LAL: Epidémiologie Analytique:-Facteurs Environnementaux

. Radiations Ionisantes-Explosion atomique: pic d ’incidence = 8 ans-non rapporté après Tchernobyl-non rapporté dans la descendance-minime ou nul après exposition in utero RI dg -périphérie des centrales nucléaires?

. Pollutions chimiques et industrielles?

. Champ magnétique?---> Intérêt des Registres (1995 en France)



LAL: Epidémiologie Analytique:Facteurs Infectieux. Aucun de spécifique identifié. Hypothèse de Greaves :

-réponse anormale à une infection banale-survenue successive de 2 événements

-1er evenement genetique antenatal-2ème post natal: lors de la réponse proliférative à l ’infection virale

<-> t(12.21) retrouvée sur le sang néonatal chez 6 enfants sur 9 ayant développé une LAL (Ford PNAS1998)



LAL: Clinique:-syndrome d ’hypoplasie médullaire variable

- anémie- thrombopénie (except. isolée et profonde)- neutropénie: fièvre - infect. répétées ou trainantes

-syndrome tumoral- douleurs osseuses- poly ADP, HMG, SPMG- masse médiastinale- infiltration neuroméningée- infiltration testiculaire (ovairienne)- peau, rein...



LAL: pièges diagnostiquesmanifestations isolées ou trompeuses

cytopénie isoléedouleurs osseuses avec NFS normaleinsuffisance rénale



Sylvain: 3 ans

Boiterie puis refus de la marche

- Rx standard “normales”-Scinti: N-NFS CRP normales

persistance des douleurs > 1 mois

Nouvelle RX, TDM, IRM,

NFS + myélo: leucémie aigue lymphoblastique



LAL Biologie: le sang périphérique

La NFS permet le Diagnostic dans la grande majorité des cas-Cytopénies-Blastose périphérique < 10 G/l

10 à 50 G/l> 50 G/lparfois absente

Le prélèvement sanguin peut permettre le début des études immunologique, génétique, moléculaire...



LAL diagnostic biologique:

Moëlle osseuse-Etude cytologique (et cytochimique)-Etude immunologique-Etude cytogénétique-Etude moléculaire

Liquide Céphalo-Rachidienrecherche cytologique de cellules blastiques CNS 1: absence de blastes

CNS2: présence de blastes mais < 5 EB/mm3

CNS3: présence de blastes > 5 EB/mm3

et/ou atteinte neurologique



la moëlle osseuse: Etude cytologiqueClassification FAB (1976)

Cytologie L1 = 80%

petite taillecytoplasme réduitchromatine fine

(PAS + MPO-)

mauvaise corrélation avec immuno et génétique




Cytologie L2 = 15-20%

grande taille hétérogènecytoplasme + abondantchromatine fine ou en mottes(PAS + / MPO-)

mauvaise corrélation avec immuno et génétique




Cytologie L3 = 2-3%grande taille

homogènerapport N/C moyenbasophilie intensevacuoles volumineuses(PAS + MPO-)

corrélation immuno B mature et génétique t(8;.) = Burkitt

LAL 3 moelle



Immunologie des LAL de l ’enfantexpansion clonale de cellules lymphoïdes T ou B avec blocage de différenciation

-> classification / Physiologie

CSP CSL

proB préBB

proT

NK

Thymocyte CD4 T CD4

Thymocyte CD8 T CD8



Marqueurs de différenciation des lymphocytes matures

CD B T NK

CD2CD3CD5CD6CD7CD16CD56CD19CD 20CD 22CD 24



Marqueurs de différenciation des lymphocytes B

CD proB

HLAIg ****CD10 **CD19 **CD20 ** CD22****CD23CD24 * CD34CD45CD79

PrépréB Pré B

Précurseurs B B maturesB naïf B

activéB mémo

Plamocyte



Marqueurs de différenciation des lymphocytes T

CDC préthym.

CD7

CD2

CD5

CD3

CD1

CD4

CD8

I Stade II Stade III

Cortex thym. Médullaire thym.T périph.

CD 4 + CD8 +



Classification Immunologique des LAL de l ’enfant

Méthode: Cytométrie de Flux

Critères de positivité:> 20% des cellules pour marqueur surface> 10% des cellules pour marqueur intra

cytoplasmique



Classification Immunologique des LAL de la lignée B

85% des LAL de l’enfant sont de la lignée B

CD19 22 79 10 IgIC IgS %ProB (I) + + + - - - 5%

Commune + + + + - - 65%pré-préB(II)

Pré-B III + + + +/- + - 15%

B mature + + + +/- - + 2%(IV)



Classification Immuno des LAL de la lignée T = 15%

CD3c CD7 CD2.5.8 CD1a CD3s ProT (I) + + - - -

PréT (II) + + + - -

Cortical T (III) + + + + -

T mature(IV) + + + - +



LAL biphénotypiques- co-expression de marqueurs B et T ou lymphoïdes et myéloïdes (>2) - 3 à 20% des LAL de l ’enfant-association t(12;21) et t(4;11)

B T Myéloïdes

2 points CD79 CD3c/m MPOIgic TCRCD 22

1 point CD19 CD2 CD13CD10 CD5 CD33CD20 CD8 CDw65

CD1170.5 point CD24 CD7 et 1a CD 14,15,64 et 117



Génétique des LAL de l ’enfant

Méthodes d ’étude Intérêt Limites

Caryotype médullaire 80% succès résolution(culture+banding)

FISH facilité focaliséeCGH et K spectral lourdeurIndex DNA/ CMF 100% succès quantitatifPCR

marqueurs clonalitémarqueurs malignité focalisé



Génétique des LAL de l ’enfant

Anomalies de nombre

Anomalies de structurestranslocations, délétions, inversions…

-> intérêt leucémogénèse-> intérêt pronostic



Génétique des LAL de l ’enfant: Anomalies de nombre

Hyperdiploïdie Ind DNA An.struct %47-50 chr 1 à 1.15 5-10%> 50 chr > 1.16 non 20-30%

gains les plus fréquents: X, 4, 6, 8, 10, 14, 17, 18, 21.



Génétique des LAL de l ’enfant: Anomalies de nombre

Hypodiploïdie Fréquence45 chromosomes 5%< 45 chr 6%

33-44 chromosomes #1%24-28 chromosomes

Diploïdiecaryotype normal 15%pseudo diploïdie 40% (anomalies

structurales)



Translocations

t(12;21) TEL-AML1 25%t(1;19) E2A-PBX1 5% t(9;22) BCR-ABL 4%t(4;11) AF4-MLL 4%t(v;14) TCRαδ 4 %t(17;19) E2A-HLF t(8;14) ou(8;v) cmyc 2%

Délétionsdel 9p 10% et autres anomalies del 6q 10% aléatoires…del 1p 10%



Génétique des LAL de l ’enfant: Translocation 12;21

t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 25-30%

description tardive (non visible en cytogénétique conventionnelle)Méthode: FISH; PCR... Lignée B: LAL commune ou préBAge: 2-5 ansLeucocytose basseAbsence d ’hyperdiploïdiePronostic favorable?



(years)0 1 2 3 4 5 6 7

0102030405060708090

100

O N Number of patients at risk : BFM200610 251 216 173 129 100 61 2376 619 528 397 314 246 142 67

TEL-AML+non-T, TELAML-

58951: EFSALL & non-Ph+

15 Jan 2007 15:04

ALL pts – t(9;22) excluded – tel-aml status available



Génétique des LAL : Translocation 4;11

t(4;11)(q21;q23) AF4-MLL 4%

Méthode: Cytogénétique;PCR Lignée B: LAL proB / expression antigènes myél.Age: nourrissonsHyperLeucocytosePronostic très défavorableProtocoles Interfant



Génétique des LAL de l ’enfant: Transloc 9;22

t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 4%

Méthode: Cytogénétique; FISH; PCR Lignée B: LAL proB / (lignéeT)Age médian 8 ansHyperLeucocytoseAtteinte méningée Pronostic catastrophiqueavant Glivec



Génétique des LAL de l ’enfant: Translocation1;19

t(1;19)(q23;p13) PBX1-E2A 5%

Méthode: Cytogénétique; PCR LAL préBHyperleucocytoseMasse tumorale ++ Mauvais moins bon



Génétique des LAL de l ’enfant: Maladie résiduelle

Utilisation des marqueurs -de malignité-ou de clonalité

pour l ’étude de la cinétique de décroissance des cellules tumoraleset la recherche de la persistance infra-cytologique de cellules malignes à des périodes définies du traitement



Maladie résiduelle marqueurs étudiés

-de malignité:recherche en routine des 5 principaux transcripts de fusion = informativité#35% des pts

-de clonalité: étude par PCR des points de jonction spécifique à chaque clone, dans les régions impliquées dans les réarrangements des gènes codant pour les chaines lourdes des Ig(lignée B) ou les chaines gamma et delta du TCR (lignée T)



Maladie résiduellevaleurs seuils: < ou = 10-2

< 10-3

dates: J35 > induction

Cavé H NEJM, 1998



LAL de l ’enfant: stratification et facteurs pronostiques

-liés au patient-âge: < ou >10 ans-sexe:

-liés à la maladie-masse tumorale-immunophénotype et cytogénétiqueet moléculaires (profil d’expression?)-réponse au traitement

-Intensité thérapeutique

Indépendance ou Interdépendance---> groupes de risque



LAL de l ’enfant: facteurs pronostiques

-liés au patient: l’âge-Risque accru chez le nourrisson <1 an

- t(4;11)/MLL # 50%- hyperleucocytose- CD 10-

-> Protocole Interfant (HD araC)-Sévérité chez adolescent corrigée

-le sexe: pronostic favorable sexe féminin gommé par protocoles actuels



LAL de l ’enfant: facteurs pronostiques

-liés à la maladieMasse Tumorale +++ = Leucocytose

-< 10 G/L- 10 à 100 G/L- > 100 G/l

Immunophénotype B immature > TGénétique favorable: hyperdiploïdie

défavorable: t(4;11) t(9;22)

hypodiploïdie



type de leucémie EFS à 5 ans

Burkitt (réarrangement myc) 75 à 85 %Précurseurs B

Hyperdiploïdie 80 à 90 %TEL.AML1 85 à 90 %E2A-PBX1 70 à 80 % BCR-ABL 20 à 40 % MLL 10 à 35 % Hypodiploïdie globale 58 à 60 %

45 ch. ~ 65% 33-40 ch. ~ 40% 24-28 ch. ~ 25%

Précurseurs T 65 à 75 %

PUI , NEJM ( 08.98)



Pui CH et al NEJM 2004



Facteurs pronostiquesRéponse au traitement d’ induction +++:jugée sur Disparition des blastes circulants (BFM) : J8

Moelle à J7 ou J14RC à la fin de la phase d’induction (J35)Maladie résiduelle en fin d’induction

-Réponse à la Préphase (corticoïde MTX IR)

-90% de bons répondeurs < 1G/l J8-Résultat de l ’Induction

-Rémission complète : 98%-Maladie résiduelle indétectable J35 # 60%



< 100 blood blasts at day 8 (N=1780)

>=100-<1000 blood blasts at day 8 (N= 728)

>=1000 blood blasts at day 8 (N= 238)

> 5 % BM blasts day 33 (N= 93)years

P

ALL-BFM 86+90 (N = 2839)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10

Survie sans récidive en fonction de la réponse précoce



(years)0 1 2 3 4 5 6

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk :61 649 585 465 325 190 4015 42 31 20 13 8 0

MRD-MRD+

Overall Logrank test: p<0.0001

EFS from evaluation of responseby MRD on Day 35

EORTC 58 881 (median follow up>5years)

EORTC 58 951 (median follow up 3 years)

MRD < 10-2

MRD > 10-2

O N Number of patients at risk :

9 12 7 5 3 3 2 1 0 MRD > 10-220 119 116 113 102 85 58 25 3 MRD < 10-2

(years)

0 1 2 3 4 5 6 7 80

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Logrank P < 0.001

MRD > 10-2

%

MRD < 10-2

February 05



LAL Groupes thLAL Groupes théérapeutiquesrapeutiques(selon groupes LAL enfant EORTC)(selon groupes LAL enfant EORTC)

--TrTrèès Faible risque (20% des cas)s Faible risque (20% des cas)lignlignéée Be Bleucocytose < 10 G/lleucocytose < 10 G/labsence absence locloc mmééningningéée e Index ADN > 1.16 ou nb chromosome=51Index ADN > 1.16 ou nb chromosome=51--6666Absence anomalies structuresAbsence anomalies structuresBonne rBonne rééponse ponse àà la la prprééphasephase



LAL groupes thérapeutiques (selon groupe LAL enfant EORTC)

-Risque standard (AR1) (# 50% des cas)lignée Bleucocytose < 100 G/labsence loc méningée Absence anomalies structures: t9;22, t4,11Bonne réponse à la préphase




-Risque accru (AR2) (# 20% des cas)lignée B et leucocytose > 100 G/lou lignée Tlocalisation gonadique ou méningée Absence anomalies structures: t9;22, t4,11Bonne réponse à la préphase




-Risque Très élevé (VHR) (# 10% des cas)Anomalies structures: t9;22, t4,11, near-haploEchec de l ’inductionTaux de Maladie résiduelle > 10-2 J35

Mauvaise réponse à la préphase



(years)0 2 4 6 8 10

0102030405060708090

100

O N Number of patients at risk :68 184 131 100 72 4149 74 33 20 14 942 57 19 13 11 7

PoorPResp onlyotherVHRNoCRIa

VHR EFS

Overall Logrank test: p=0.0000Test for linear trend: p<0.0001



LAL de l ’enfant: Traitements

-Prise en charge initiale et soins de support-Chimiothérapie (et RT)

-> SSE > 85% à 5 ans avec divers types de protocoles thérapeutiques utilisés en Europe et aux EU.

-> Rechutes < 15% - protocoles spécifiques avec groupes de risques des rechutes

-> Survie globale de l ’ordre de 90%



EORTC-CLG 58 951

0

*BMT-MSD

22 2926

R1 R2 R3 R1 R2 R3

104 W52

IIa4/8

IIA4/8

IIA4/8

VLR

AR 1

AR 2

VHR

maintenance

I a-P+

I A D

I A P+

IA P+

I a-D

IA D

IA D

IA P

IB’

maintenance + pulse

mt

mt+pulse

maintenance

maintenance

3xHD MTX

interval

interval

interval

vanda1

3

3

Ib no aspa

Ib aspa

IB no aspa

IB aspa

IB no aspa

IB aspa

MRD

vhr

vhr

vhr

2

2

2

1

1

1

Step = Randomisation



(years)0 1 2 3 4 5 6

0102030405060708090

100

O N Number of patients at risk : RG4c6 120 98 86 57 29 248 557 482 369 260 148 3218 138 106 80 53 28 733 121 85 58 34 19 5

VLRAR1AR2VHR Initial

EFS ALL pts: by initial RG

Overall Wald test: p<0.0001 (df=3)



INDUCTIONPréphase: conditionnement patient et test in vivo

Chimiothérapie semi-continuedrogues majeures de l ’induction

-corticoïdes-vincristine-asparaginase-anthracyclines-chimio intra rachidienne triple



Complications précoces

LeucostaseSyndrome de lyseCompression médiastinaleSyndrome cave supérieurInfectionsHémorragiesThromboses



CONSOLIDATION/INTENSIFICATION précoce

Chimiothérapie semi-continue drogues actives non utilisée dans l’induction

-mercapto-purine-aracytine-cyclophosphamide-chimio intra rachidienne



INTERPHASEpour la prophylaxie neuro-méningée

Chimiothérapie hautes doses en bloc-METHOTREXATE 5 grammes / m2

-chimio intra rachidienne: MTX / AraC



Traitements : Chimiothérapie dans les formes de risque standard

Réinduction et Consolidation semi-tardive

Interêt démontré de la reprise semi-tardive (# 4ème mois) des drogues de l ’induction et de la consolidation



Traitements : Chimiothérapie dans les formes de risque standard

ENTRETIEN Chimiothérapie continue 70 semainesVOIE ORALE

-mercapto-purine-methotrexate--> adaptation leucocytose

Voie intra rachidienne



Traitements : Chimiothérapie dans les formes de risque standardquestions?

Choix du corticoïde: DXM ou PDNRenforcement de l ’Asparaginase



Traitements : Chimiothérapie dans les formes de faible risquequestions?

Diminution des drogues séquelogènes-anthracyclines-cyclophosphamide

Diminution de la morbidité aigüe.



Traitements : Chimiothérapie dans les formes de très haut risque.-Chimiothérapies intensives séquent /blocs

HD araCHD MTXVP1

-Intérêt de la Radiothérapie craniospinaleprophylactique-Bénéfice de la TMO géno-ident en RC1



Traitement des Rechutes

-apparenté au traitement des formes de très haut risque.-Défini par niveau de risque (COPRALL)

site de la rechutedate de la rechute / traitement initial

-> gravité des rechutes précoces et médullaires

Bénéfice de la TMO en RC2



Séquelles Concernent surtout :

LAL Très Haut RisqueRechutesRadiothérapie ++++Transplantation de Moelle osseuse

Types-endocriniennes-neuro-psychologiques-cancer et LA secondaires-cardiotoxicité des anthracyclines-infertilité



Perspectives

-Biologie: Profils d’expression-Nouvelles drogues: Peg Aspa

Clofarabine-Nouvelles approches: immunothérapie-Progrès dans la thérapie cellulaire et l ’allogreffe phéno, haplo...



Conclusions

• Très grande hétérogénéïté des Leucémies aigues lymphoblastiques de l’ enfant

• Survie globale plutôt bonne (> 85% à 5 ans)• Traitement adapté au risque• Importance de l’évaluation de la maladie

résiduelle pour la stratification des patients• Pharmacogénomique

leucémies aigues lymphoblastiques de...

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