14-5 mars 2008 Pr Plantaz
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Leucémies aigues lymphoblastiques de l’enfant
Diagnostic, pronostic et traitementsJournée DES 2008
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-Le plus fréquent des cancers de l ’enfant-Guérison > 80% des cas actuellement -Maladie hétérogène-Thérapeutique adaptée au risque
= facteurs de pronostic-Progrès biologiques-Progrès des soins de support-Recherche clinique
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LEUCEMIES AIGUES
• Processus malin impliquant un précurseur médullaire lymphoïde ou myéloïde
• Associé à la dérégulation de programmes fondamentaux : – prolifération– différenciation– apoptose
ensemble hétérogène de maladies
anomalies génétiques acquises
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DES pédiatrie Clermont FerrandProbabilité EFS selon période de TTT 1960-90 (Rivera G. NEJM, 1993)
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5-year survival rate
EORTC Children Leukemia Group Survival for ALL trials
(years)0 5 10 15 20
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
O N Number of patients at risk :
165 735 556 230 23 ALL-1406 2216 1263 203 0 ALL-266 1199 26 0 0 ALL-3
%
ALL-1 (1983 – 1988)
ALL-2 (1989 – 1998)ALL-3 (1999 – )
82%
80%
88%
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nouvelles drogues-Mercaptopurine 1953-Methotrexate 1953-Prednisone 1955-Dexamethasone 1958-Cyclophosphamide 1959-Vincristine 1964-Cytarabine 1969-Asparaginase 1978-Cérubidine 1979-Vépéside 1983-Imatinib 2002
-Clofarabine 2004
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clés des progrès (essais et biologie)-Introduction nouvelles drogues efficaces identifiées dans les essais internationaux-Optimisation usage des médicaments (stratégies thérapeutiques)-Individualisation thérapeutique-Reduction morbidité aigue
-Limitation usage médic tox lg terme
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LAL de l ’enfant
-Epidémiologie-Diagnostic-Biologie-Facteurs pronostiques-Traitements
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Leucémies : Epidémiologie Descriptive:
- 30-35% des cancers de l ’enfant- # 600 nouveaux cas/an en France- 80% de Leucémies aigues
lymphoblastiques- discrète augmentation dans les pays développés
-pic d ’incidence: 2-5 ans-sexe-ratio M/F: 1.2/1
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DES pédiatrie Clermont FerrandSteliarova.Foucheret al.Lancet , 2004, 364
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LAL: Epidémiologie Analytique:-Facteurs Génétiques: très faible nb de cas
. Anomalies constitutionnelles-Trisomie 21: risque x 10-20-maladie de répar. ADN: Fanconi, AT, Bloom-déficit. immunitaires const. Wiscott-Aldrich-syndrome de Schwachman, maladie de Blackfand
. Cas familiaux-5% de concordance chez des jumeaux monozygotes-20% si premier atteint avant 6 ans-origine génétique ou facteur ante-natal?
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LAL: Epidémiologie Analytique:-Facteurs Environnementaux
. Radiations Ionisantes-Explosion atomique: pic d ’incidence = 8 ans-non rapporté après Tchernobyl-non rapporté dans la descendance-minime ou nul après exposition in utero RI dg -périphérie des centrales nucléaires?
. Pollutions chimiques et industrielles?
. Champ magnétique?---> Intérêt des Registres (1995 en France)
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LAL: Epidémiologie Analytique:Facteurs Infectieux. Aucun de spécifique identifié. Hypothèse de Greaves :
-réponse anormale à une infection banale-survenue successive de 2 événements
-1er evenement genetique antenatal-2ème post natal: lors de la réponse proliférative à l ’infection virale
<-> t(12.21) retrouvée sur le sang néonatal chez 6 enfants sur 9 ayant développé une LAL (Ford PNAS1998)
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LAL: Clinique:-syndrome d ’hypoplasie médullaire variable
- anémie- thrombopénie (except. isolée et profonde)- neutropénie: fièvre - infect. répétées ou trainantes
-syndrome tumoral- douleurs osseuses- poly ADP, HMG, SPMG- masse médiastinale- infiltration neuroméningée- infiltration testiculaire (ovairienne)- peau, rein...
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LAL: pièges diagnostiquesmanifestations isolées ou trompeuses
cytopénie isoléedouleurs osseuses avec NFS normaleinsuffisance rénale
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Sylvain: 3 ans
Boiterie puis refus de la marche
- Rx standard “normales”-Scinti: N-NFS CRP normales
persistance des douleurs > 1 mois
Nouvelle RX, TDM, IRM,
NFS + myélo: leucémie aigue lymphoblastique
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LAL Biologie: le sang périphérique
La NFS permet le Diagnostic dans la grande majorité des cas-Cytopénies-Blastose périphérique < 10 G/l
10 à 50 G/l> 50 G/lparfois absente
Le prélèvement sanguin peut permettre le début des études immunologique, génétique, moléculaire...
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LAL diagnostic biologique:
Moëlle osseuse-Etude cytologique (et cytochimique)-Etude immunologique-Etude cytogénétique-Etude moléculaire
Liquide Céphalo-Rachidienrecherche cytologique de cellules blastiques CNS 1: absence de blastes
CNS2: présence de blastes mais < 5 EB/mm3
CNS3: présence de blastes > 5 EB/mm3
et/ou atteinte neurologique
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la moëlle osseuse: Etude cytologiqueClassification FAB (1976)
Cytologie L1 = 80%
petite taillecytoplasme réduitchromatine fine
(PAS + MPO-)
mauvaise corrélation avec immuno et génétique
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la moëlle osseuse: Etude cytologiqueClassification FAB (1976)
Cytologie L2 = 15-20%
grande taille hétérogènecytoplasme + abondantchromatine fine ou en mottes(PAS + / MPO-)
mauvaise corrélation avec immuno et génétique
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la moëlle osseuse: Etude cytologiqueClassification FAB (1976)
Cytologie L3 = 2-3%grande taille
homogènerapport N/C moyenbasophilie intensevacuoles volumineuses(PAS + MPO-)
corrélation immuno B mature et génétique t(8;.) = Burkitt
LAL 3 moelle
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Immunologie des LAL de l ’enfantexpansion clonale de cellules lymphoïdes T ou B avec blocage de différenciation
-> classification / Physiologie
CSP CSL
proB préBB
proT
NK
Thymocyte CD4 T CD4
Thymocyte CD8 T CD8
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Marqueurs de différenciation des lymphocytes matures
CD B T NK
CD2CD3CD5CD6CD7CD16CD56CD19CD 20CD 22CD 24
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Marqueurs de différenciation des lymphocytes B
CD proB
HLAIg ****CD10 **CD19 **CD20 ** CD22****CD23CD24 * CD34CD45CD79
PrépréB Pré B
Précurseurs B B maturesB naïf B
activéB mémo
Plamocyte
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Marqueurs de différenciation des lymphocytes T
CDC préthym.
CD7
CD2
CD5
CD3
CD1
CD4
CD8
I Stade II Stade III
Cortex thym. Médullaire thym.T périph.
CD 4 + CD8 +
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Classification Immunologique des LAL de l ’enfant
Méthode: Cytométrie de Flux
Critères de positivité:> 20% des cellules pour marqueur surface> 10% des cellules pour marqueur intra
cytoplasmique
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Classification Immunologique des LAL de la lignée B
85% des LAL de l’enfant sont de la lignée B
CD19 22 79 10 IgIC IgS %ProB (I) + + + - - - 5%
Commune + + + + - - 65%pré-préB(II)
Pré-B III + + + +/- + - 15%
B mature + + + +/- - + 2%(IV)
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Classification Immuno des LAL de la lignée T = 15%
CD3c CD7 CD2.5.8 CD1a CD3s ProT (I) + + - - -
PréT (II) + + + - -
Cortical T (III) + + + + -
T mature(IV) + + + - +
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LAL biphénotypiques- co-expression de marqueurs B et T ou lymphoïdes et myéloïdes (>2) - 3 à 20% des LAL de l ’enfant-association t(12;21) et t(4;11)
B T Myéloïdes
2 points CD79 CD3c/m MPOIgic TCRCD 22
1 point CD19 CD2 CD13CD10 CD5 CD33CD20 CD8 CDw65
CD1170.5 point CD24 CD7 et 1a CD 14,15,64 et 117
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Génétique des LAL de l ’enfant
Méthodes d ’étude Intérêt Limites
Caryotype médullaire 80% succès résolution(culture+banding)
FISH facilité focaliséeCGH et K spectral lourdeurIndex DNA/ CMF 100% succès quantitatifPCR
marqueurs clonalitémarqueurs malignité focalisé
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Génétique des LAL de l ’enfant
Anomalies de nombre
Anomalies de structurestranslocations, délétions, inversions…
-> intérêt leucémogénèse-> intérêt pronostic
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Génétique des LAL de l ’enfant: Anomalies de nombre
Hyperdiploïdie Ind DNA An.struct %47-50 chr 1 à 1.15 5-10%> 50 chr > 1.16 non 20-30%
gains les plus fréquents: X, 4, 6, 8, 10, 14, 17, 18, 21.
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Génétique des LAL de l ’enfant: Anomalies de nombre
Hypodiploïdie Fréquence45 chromosomes 5%< 45 chr 6%
33-44 chromosomes #1%24-28 chromosomes
Diploïdiecaryotype normal 15%pseudo diploïdie 40% (anomalies
structurales)
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Translocations
t(12;21) TEL-AML1 25%t(1;19) E2A-PBX1 5% t(9;22) BCR-ABL 4%t(4;11) AF4-MLL 4%t(v;14) TCRαδ 4 %t(17;19) E2A-HLF t(8;14) ou(8;v) cmyc 2%
Délétionsdel 9p 10% et autres anomalies del 6q 10% aléatoires…del 1p 10%
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Génétique des LAL de l ’enfant: Translocation 12;21
t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 25-30%
description tardive (non visible en cytogénétique conventionnelle)Méthode: FISH; PCR... Lignée B: LAL commune ou préBAge: 2-5 ansLeucocytose basseAbsence d ’hyperdiploïdiePronostic favorable?
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(years)0 1 2 3 4 5 6 7
0102030405060708090
100
O N Number of patients at risk : BFM200610 251 216 173 129 100 61 2376 619 528 397 314 246 142 67
TEL-AML+non-T, TELAML-
58951: EFSALL & non-Ph+
15 Jan 2007 15:04
ALL pts – t(9;22) excluded – tel-aml status available
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Génétique des LAL : Translocation 4;11
t(4;11)(q21;q23) AF4-MLL 4%
Méthode: Cytogénétique;PCR Lignée B: LAL proB / expression antigènes myél.Age: nourrissonsHyperLeucocytosePronostic très défavorableProtocoles Interfant
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Génétique des LAL de l ’enfant: Transloc 9;22
t(9;22)(q34;q11) BCR-ABL 4%
Méthode: Cytogénétique; FISH; PCR Lignée B: LAL proB / (lignéeT)Age médian 8 ansHyperLeucocytoseAtteinte méningée Pronostic catastrophiqueavant Glivec
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Génétique des LAL de l ’enfant: Translocation1;19
t(1;19)(q23;p13) PBX1-E2A 5%
Méthode: Cytogénétique; PCR LAL préBHyperleucocytoseMasse tumorale ++ Mauvais moins bon
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Génétique des LAL de l ’enfant: Maladie résiduelle
Utilisation des marqueurs -de malignité-ou de clonalité
pour l ’étude de la cinétique de décroissance des cellules tumoraleset la recherche de la persistance infra-cytologique de cellules malignes à des périodes définies du traitement
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Maladie résiduelle marqueurs étudiés
-de malignité:recherche en routine des 5 principaux transcripts de fusion = informativité#35% des pts
-de clonalité: étude par PCR des points de jonction spécifique à chaque clone, dans les régions impliquées dans les réarrangements des gènes codant pour les chaines lourdes des Ig(lignée B) ou les chaines gamma et delta du TCR (lignée T)
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Maladie résiduellevaleurs seuils: < ou = 10-2
< 10-3
dates: J35 > induction
Cavé H NEJM, 1998
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LAL de l ’enfant: stratification et facteurs pronostiques
-liés au patient-âge: < ou >10 ans-sexe:
-liés à la maladie-masse tumorale-immunophénotype et cytogénétiqueet moléculaires (profil d’expression?)-réponse au traitement
-Intensité thérapeutique
Indépendance ou Interdépendance---> groupes de risque
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LAL de l ’enfant: facteurs pronostiques
-liés au patient: l’âge-Risque accru chez le nourrisson <1 an
- t(4;11)/MLL # 50%- hyperleucocytose- CD 10-
-> Protocole Interfant (HD araC)-Sévérité chez adolescent corrigée
-le sexe: pronostic favorable sexe féminin gommé par protocoles actuels
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LAL de l ’enfant: facteurs pronostiques
-liés à la maladieMasse Tumorale +++ = Leucocytose
-< 10 G/L- 10 à 100 G/L- > 100 G/l
Immunophénotype B immature > TGénétique favorable: hyperdiploïdie
défavorable: t(4;11) t(9;22)
hypodiploïdie
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type de leucémie EFS à 5 ans
Burkitt (réarrangement myc) 75 à 85 %Précurseurs B
Hyperdiploïdie 80 à 90 %TEL.AML1 85 à 90 %E2A-PBX1 70 à 80 % BCR-ABL 20 à 40 % MLL 10 à 35 % Hypodiploïdie globale 58 à 60 %
45 ch. ~ 65% 33-40 ch. ~ 40% 24-28 ch. ~ 25%
Précurseurs T 65 à 75 %
PUI , NEJM ( 08.98)
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Pui CH et al NEJM 2004
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Facteurs pronostiquesRéponse au traitement d’ induction +++:jugée sur Disparition des blastes circulants (BFM) : J8
Moelle à J7 ou J14RC à la fin de la phase d’induction (J35)Maladie résiduelle en fin d’induction
-Réponse à la Préphase (corticoïde MTX IR)
-90% de bons répondeurs < 1G/l J8-Résultat de l ’Induction
-Rémission complète : 98%-Maladie résiduelle indétectable J35 # 60%
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< 100 blood blasts at day 8 (N=1780)
>=100-<1000 blood blasts at day 8 (N= 728)
>=1000 blood blasts at day 8 (N= 238)
> 5 % BM blasts day 33 (N= 93)years
P
ALL-BFM 86+90 (N = 2839)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10
Survie sans récidive en fonction de la réponse précoce
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(years)0 1 2 3 4 5 6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
O N Number of patients at risk :61 649 585 465 325 190 4015 42 31 20 13 8 0
MRD-MRD+
Overall Logrank test: p<0.0001
EFS from evaluation of responseby MRD on Day 35
EORTC 58 881 (median follow up>5years)
EORTC 58 951 (median follow up 3 years)
MRD < 10-2
MRD > 10-2
O N Number of patients at risk :
9 12 7 5 3 3 2 1 0 MRD > 10-220 119 116 113 102 85 58 25 3 MRD < 10-2
(years)
0 1 2 3 4 5 6 7 80
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Logrank P < 0.001
MRD > 10-2
%
MRD < 10-2
February 05
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LAL Groupes thLAL Groupes théérapeutiquesrapeutiques(selon groupes LAL enfant EORTC)(selon groupes LAL enfant EORTC)
--TrTrèès Faible risque (20% des cas)s Faible risque (20% des cas)lignlignéée Be Bleucocytose < 10 G/lleucocytose < 10 G/labsence absence locloc mmééningningéée e Index ADN > 1.16 ou nb chromosome=51Index ADN > 1.16 ou nb chromosome=51--6666Absence anomalies structuresAbsence anomalies structuresBonne rBonne rééponse ponse àà la la prprééphasephase
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LAL groupes thérapeutiques (selon groupe LAL enfant EORTC)
-Risque standard (AR1) (# 50% des cas)lignée Bleucocytose < 100 G/labsence loc méningée Absence anomalies structures: t9;22, t4,11Bonne réponse à la préphase
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LAL groupes thérapeutiques (selon groupe LAL enfant EORTC)
-Risque accru (AR2) (# 20% des cas)lignée B et leucocytose > 100 G/lou lignée Tlocalisation gonadique ou méningée Absence anomalies structures: t9;22, t4,11Bonne réponse à la préphase
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LAL groupes thérapeutiques (selon groupe LAL enfant EORTC)
-Risque Très élevé (VHR) (# 10% des cas)Anomalies structures: t9;22, t4,11, near-haploEchec de l ’inductionTaux de Maladie résiduelle > 10-2 J35
Mauvaise réponse à la préphase
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(years)0 2 4 6 8 10
0102030405060708090
100
O N Number of patients at risk :68 184 131 100 72 4149 74 33 20 14 942 57 19 13 11 7
PoorPResp onlyotherVHRNoCRIa
VHR EFS
Overall Logrank test: p=0.0000Test for linear trend: p<0.0001
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LAL de l ’enfant: Traitements
-Prise en charge initiale et soins de support-Chimiothérapie (et RT)
-> SSE > 85% à 5 ans avec divers types de protocoles thérapeutiques utilisés en Europe et aux EU.
-> Rechutes < 15% - protocoles spécifiques avec groupes de risques des rechutes
-> Survie globale de l ’ordre de 90%
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EORTC-CLG 58 951
0
*BMT-MSD
22 2926
R1 R2 R3 R1 R2 R3
104 W52
IIa4/8
IIA4/8
IIA4/8
VLR
AR 1
AR 2
VHR
maintenance
I a-P+
I A D
I A P+
IA P+
I a-D
IA D
IA D
IA P
IB’
maintenance + pulse
mt
mt+pulse
maintenance
maintenance
3xHD MTX
interval
interval
interval
vanda1
3
3
Ib no aspa
Ib aspa
IB no aspa
IB aspa
IB no aspa
IB aspa
MRD
vhr
vhr
vhr
2
2
2
1
1
1
Step = Randomisation
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(years)0 1 2 3 4 5 6
0102030405060708090
100
O N Number of patients at risk : RG4c6 120 98 86 57 29 248 557 482 369 260 148 3218 138 106 80 53 28 733 121 85 58 34 19 5
VLRAR1AR2VHR Initial
EFS ALL pts: by initial RG
Overall Wald test: p<0.0001 (df=3)
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INDUCTIONPréphase: conditionnement patient et test in vivo
Chimiothérapie semi-continuedrogues majeures de l ’induction
-corticoïdes-vincristine-asparaginase-anthracyclines-chimio intra rachidienne triple
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Complications précoces
LeucostaseSyndrome de lyseCompression médiastinaleSyndrome cave supérieurInfectionsHémorragiesThromboses
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CONSOLIDATION/INTENSIFICATION précoce
Chimiothérapie semi-continue drogues actives non utilisée dans l’induction
-mercapto-purine-aracytine-cyclophosphamide-chimio intra rachidienne
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INTERPHASEpour la prophylaxie neuro-méningée
Chimiothérapie hautes doses en bloc-METHOTREXATE 5 grammes / m2
-chimio intra rachidienne: MTX / AraC
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Traitements : Chimiothérapie dans les formes de risque standard
Réinduction et Consolidation semi-tardive
Interêt démontré de la reprise semi-tardive (# 4ème mois) des drogues de l ’induction et de la consolidation
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Traitements : Chimiothérapie dans les formes de risque standard
ENTRETIEN Chimiothérapie continue 70 semainesVOIE ORALE
-mercapto-purine-methotrexate--> adaptation leucocytose
Voie intra rachidienne
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Traitements : Chimiothérapie dans les formes de risque standardquestions?
Choix du corticoïde: DXM ou PDNRenforcement de l ’Asparaginase
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Traitements : Chimiothérapie dans les formes de faible risquequestions?
Diminution des drogues séquelogènes-anthracyclines-cyclophosphamide
Diminution de la morbidité aigüe.
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Traitements : Chimiothérapie dans les formes de très haut risque.-Chimiothérapies intensives séquent /blocs
HD araCHD MTXVP1
-Intérêt de la Radiothérapie craniospinaleprophylactique-Bénéfice de la TMO géno-ident en RC1
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Traitement des Rechutes
-apparenté au traitement des formes de très haut risque.-Défini par niveau de risque (COPRALL)
site de la rechutedate de la rechute / traitement initial
-> gravité des rechutes précoces et médullaires
Bénéfice de la TMO en RC2
14-5 mars 2008 Pr Plantaz
DES pédiatrie Clermont Ferrand
Séquelles Concernent surtout :
LAL Très Haut RisqueRechutesRadiothérapie ++++Transplantation de Moelle osseuse
Types-endocriniennes-neuro-psychologiques-cancer et LA secondaires-cardiotoxicité des anthracyclines-infertilité
14-5 mars 2008 Pr Plantaz
DES pédiatrie Clermont Ferrand
Perspectives
-Biologie: Profils d’expression-Nouvelles drogues: Peg Aspa
Clofarabine-Nouvelles approches: immunothérapie-Progrès dans la thérapie cellulaire et l ’allogreffe phéno, haplo...
14-5 mars 2008 Pr Plantaz
DES pédiatrie Clermont Ferrand
Conclusions
• Très grande hétérogénéïté des Leucémies aigues lymphoblastiques de l’ enfant
• Survie globale plutôt bonne (> 85% à 5 ans)• Traitement adapté au risque• Importance de l’évaluation de la maladie
résiduelle pour la stratification des patients• Pharmacogénomique