FiFiFiFièèèèvre mvre mvre mvre mééééditerranditerranditerranditerranééééenne enne enne enne familialefamilialefamilialefamiliale

ActualitActualitActualitActualitééééssss

Pr Isabelle KonPr Isabelle KonPr Isabelle KonPr Isabelle Konéééé----PautPautPautPaut

Centre de REférence des Maladies Auto-Inflammatoires

Service de Pédiatrie générale

Rhumatologie pédiatrique

CHU de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre

http://asso.orpha.net/CEREMAI/index.html

Un nouveau conceptUn nouveau conceptUn nouveau conceptUn nouveau concept

Des maladies Des maladies Des maladies Des maladies «««« autoautoautoauto »»»»----inflammatoiresinflammatoiresinflammatoiresinflammatoires

• Une prédisposition génétique à produire de l’inflammation sans raison apparente

• Des manifestations intermittentes, se ressemblant entre les différentes maladies

• Un même circuit de déclenchement de l’inflammation semble impliqué à des étapes différentes

• Met en jeu les monocytes et les leucocytes

• Pas d’auto-anticorps (immunité innée)

Les maladies Les maladies Les maladies Les maladies autoautoautoauto----inflammatoiresinflammatoiresinflammatoiresinflammatoires

• Début dans l’enfance

• Manifestations inflammatoires, articulaires, digestives et cutanées

• Les tissus touchés sont infiltrés de globules blancs [polynucléaires neutrophiles]

• Crises « limitées »

• Histoire familiale

• Evolution possible vers l’amylose

Inflammation détectable dans le sang

pendant les crises

Molecules recognized :

Pathogen- and Damage Associated Molecular Patterns

(PAMPs and DAMPs)

First line of defense

Innate immunity Acquired immunity

AutoAuto--Inflammatory diseasesInflammatory diseasesImmune systemImmune system

Action after 3 daysImmediate response

Specific - AntigenNon-specific

by Pattern Recognition Receptors (PRRs)

In macrophages, neutrophils and dendritic cells

PAMPs

PRRs

IL-1ββββ

IL-1βInflammation

Fever

AutoAuto--Inflammatory Inflammatory diseasesdiseasesImmune systemImmune system

Innate immunity(eg :LPS (bacteria)

NLR

Caspase-1

InflammasomeNF- κB

Pro-IL-1β

Acquired immunity

Macrophages

TLR

TLR : Toll-like receptor

NLR : NOD-like receptor

DAMPs(eg : ATP

NodNodNodNod----Like Like Like Like ReceptorsReceptorsReceptorsReceptors

NLR FAMILY

NOD 5 types

NALPs 14 types

IPAF IL1-β converting

enzyme protease

activating factor

NAIPS Neuronal apoptosis

inhibiting factor

CIITAMHC classII

transactivator

N terminal

Activation de lActivation de lActivation de lActivation de l’’’’inflammasome NALP3inflammasome NALP3inflammasome NALP3inflammasome NALP3

Fonctions biologiques de lFonctions biologiques de lFonctions biologiques de lFonctions biologiques de l’’’’interleukineinterleukineinterleukineinterleukine----1111

• Médiateur puissant de l’inflammation

• Produit surtout dans les monocytes

– Réponse de phase aiguë

• Fièvre, hypotension, sécrétion d’ACTH, production d’IL-6

• Synthèse hépatique de CRP et de protéine SAA

• Inflammation aiguë Infiltration de neutrophiles et de macrophages dans les tissus

Les syndromes CAPS

• Un spectre clinique de gravité croissante

– Urticaire familiale au froid

– Syndrome de Mückle et Wells

– Syndrome CINCA/NOMID

Syndromes liés au déficit en Cryopyrine

CIAS1, NALP3, NLR3

Syndrome de Mückle et Wells

CINCA /NOMID

Signes neurologiques des CAPS

• Céphalées

• Surdité de perception

• Méningite aseptique

• Œdème papillaire, névrite optique

• Retard psychomoteur

Autres?

SMW, CINCA

CINCA

Les Mutations du gène CIAS1/NALP3

SMW-CINCA/Anakinra

•Hawkins P et al: Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12.

•Kicker P et al, abstract ACR, Boston 2007

•Kuemmele-Deschner B et al, ACR abstract, Boston 2007

•Gattorno et al: Arthritis Rheum 2007

Petites séries de patients, Anakinra: 1-2mg/kg/j

Efficacité spectaculaire sur les signes cliniques y

compris les atteintes articulaires du CINCA

Arrêt de la perte auditive (1 cas de régression totale),

régression d’amylose

Efficacité biologique: CRP, SAA, VS

Amélioration de la qualité de vie (PEDsQoL)

Diminution nette de la sécrétion d’IL-1β induite par le

LPS dans les cellules des patients

Rilonacept/ CAPS

• 44 patients inclus, Rilonacept [IL-1 Trap]

160mg/semaine, 24 semaines double

aveugle puis ouverte suivi 24 semaines

• Efficacité soutenue, clinique et biologique

• Douleur injection, infections respiratoires

• Un DC par méningite à pneumocoque

H Hoffmann, abstract ACR, Boston 2007, Rome 2008

Agrément obtenu par la FDA pour le traitement des CAPS

FromFromFromFrom innateinnateinnateinnate to adaptative to adaptative to adaptative to adaptative immunityimmunityimmunityimmunity

Inflammatory cytokines

TLRs INFγ

IL-4

TL

TH1

TH2

Innate immunity Acquired immunity

Antigen

presentation

Dendritic cell

Phagocytose

Mc Dermott MFMc Dermott MFMc Dermott MFMc Dermott MFPlosPlosPlosPlos Med 2006Med 2006Med 2006Med 2006

Syndrome de Mückle et Wells

La FiLa FiLa FiLa Fièèèèvre Mvre Mvre Mvre Mééééditerranditerranditerranditerranééééenne familiale enne familiale enne familiale enne familiale [FMF][FMF][FMF][FMF]

Un peu d’histoire…..

• Apparue depuis plus de 2000 ans … et probablement

aux temps prébibliques

• Une description précise…Siegal 1945 (sérosite

héréditaire, épanalepsie)

• Une maladie héréditaire….Mamou, Cattan, Benhamou

• Un traitement……Goldfinger

• Un gène………2 consortiums

• Une nouvelle protéine au cœur de l’inflammation et de

l’apoptose…..La pyrine

Le Le Le Le «««« parcoursparcoursparcoursparcours »»»» de la FMFde la FMFde la FMFde la FMF

La FMF en Italie

D’après R MannaHôpital Gemelli

Rome

La FMF au Japon!

Clinical study of 7 cases of familial Mediterranean fever with MEFV gene mutation

Intern Med. 2007;46(5):221-5. Epub 2007 Mar 1.

KIM S et al

Department of General Medicine, Chiba University, Chiba,

Japan. kim-shinho@mx4.ttcn.ne.jp

Le gène

Identifié en 1997

MEFV

Localisation 16p13.3

Consortium français

Pr Delpech PARIS

Pr Demaille MONTPELLIER

Pr Goossens CRETEIL

Pr Weissenbach EVRY

La protLa protLa protLa protééééineineineine

• Pyrine/ Marenostrine (781 aa)

• Présente dans les globules blancs: neutrophiles et monocytes activés

• Intervient à plusieurs niveaux

• Le traffic à l’intérieur de la cellule

• L’inflammation médiée par les cytokines, l’interleukine 1++

• Le processus de mort cellulaire programmée (apoptose)

Gènes et protéines impliqués dans les maladies auto-inflammatoires

From Stojanov S, Cur Opinion Rheumatol 2005

Effet des mutations• Elles sont surtout situées dans un domaine terminal de la protéine (B30.2)

• Autour d’un site d’interaction avec une autre protéine, la caspase 1

Chae JJ, PNAS, 2006

La protéine « sauvage », atténue la sécrétion d’IL1-β

Les manifestations cliniques

Une histoire typique. Une histoire typique. Une histoire typique. Une histoire typique. 1111

• Bettina, 6 ans

• Poussées de fièvre 40°C durée 2 jours, 1/15 jours avec frissons

• Douleurs épigastriques et FID violentes

• Gène respiratoire

• Myalgies

• 1 arthrite fugace du genou droit

Origine Afrique du Nord

Le père a les mêmes symptômes

Une image caractUne image caractUne image caractUne image caractééééristiqueristiqueristiqueristique

Plaque érysipélatoïde

Sièges les plus

fréquents

– Cheville

– Dos du pied

– Région prétibiale

Une histoire typique.Une histoire typique.Une histoire typique.Une histoire typique.

• Biologie « en crise »

• Leucocytes 15 000, neutrophiles 90%

• CRP 60 mg/l

• Explorations urinaires normales

• Mise sous Colchicine 0,5 mg/J, disparition des crises

Génétique: 2 mutations fondatrices M694V/ M694V

FMF clinique et génétique

• Anxiété, irritabilité

• Vertiges

• Frissons sans fièvre

• Diarrhée

• Constipation• Boulimie

• Gène respiratoire

Les ProdromesLes Prodromes

50% des patients ont des signes, jusqu’à 24h avant la crise.

• Goût anormal

• Sensation de brûlure cutanée

• Pharyngite

• Douleurs dorsales• Douleurs des avant-bras

• Jambes lourdes• Myalgies d’effort

Lidar, et al. J Rheumatol 2006

La fièvre

Fièvre avec

•douleurs abdominales•signes articulaires•douleurs thoraciques

Pendant la crise…

L’inflammation dans le sang

Les douleurs abdominales

• Epigastriques

• Fosse iliaque droite

• Tout l’abdomen

• Le ventre est tendu++

• Troubles digestifs

Ressemble à une appendicite ou une péritonite++

FMFPlaque érysipélatoide

Une histoire atypique. 1 …..

• Abdel. 9 ans, ATCD =0

• Appendicectomie il y a 3 semaines, orchite, fièvre

élevée depuis, purpura vasculaire

• Myalgies insoutenables

• Polynucléose, PCR: 100, VS 120/h

• CK, LDH normales

Quels diagnostics?

• Biopsie musculaire: pas de myosite, pas de vascularite

Une histoire atypique. 2 …..

Corticothérapie: 60 mg/j, apyrexie en 24 h

Génétique: 2 mutations M694IParents composites M694I, E148Q

Asymptomatiques

FMF clinique et génétique « myalgies fébriles prolongées »

Des myalgies…

• D’effort, provoquées par l’endurance ++ (fréquentes)

• Accompagnant les crises, disparaissant avec elles

• Oedèmes épisodiques (mollets)

• Myalgies fébriles prolongées (rares) Langevitz et al

• Pseudo PAN

• Biopsie musculaire normale

• Corticothérapie

Signes cliniques chez 91 patients avec FM

FK

oné-Paut et al, R

heumatology 2000

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

fièvre

doul.abd

doul.thor

cut.muq

arthrites

arthralgies

appendicetomie

splénomégalie

myalgies

protéinurie

diarrhée/constip

N°patien

ts

FMF et vascularitesFMF et vascularitesFMF et vascularitesFMF et vascularites

Purpura rhumatoïde Vasculitis in familial Mediterranean fever.

J Rheumatol. 1997. H Ozdogan et al

PANMaladie de Behçet MEFV mutations in Behcet's disease.

Hum Mutat. 2000 . I touitou et al

MICI

La FMF aggrave les manifestations des vascularites et

de l’AJI

Inflammatory bowel disease in non-Ashkenazi Jews with familial

Mediterranean fever.

Lancet 2000, D Cattan et al

Le Traitement

Goldfinger NEJM 1972

Colchicine• Introduite en 1972

• Inhibe le chimiotactisme des neutrophiles

– Microtubules

– Inhibe l’expression des molécules d’adhésion leucocytaire

• In vitro: effet tératogène potentiel: polyploïdie

– Non prouvé in vivo (par analyses cytogénétiques chez les patients)

– Grossesses normales, enfants normaux

– Fertilité féminine et masculine non affectée

– Passe dans le lait maternel: 1/3 de la dose thérapeutique est retrouvée chez le BB

no responders

doubt

partial

partial/good

good

very good

D’après une communication de R Manna, Rome

PTS EFFET OPTIMAL EFFET MODERE DOUTEUX PAS DE RESPONSE

Colchicine 155 74,02% 11,69% 11,04% 3,25%

Réponse à la ColchicineRéponse à la Colchicine

Et si cela résiste?

• Colchicine IV: 1mg/semaine en association avec dose orale quotidienne

• Intravenous colchicine for treatment of patients with familial Mediterranean feverunresponsive to oral colchicine.J Rheumatol. 2003

• Interféron alpha: au tout début de la crise ou en préventif ?

• Anti-TNF?

• Anti-IL-1

Et l’amylose?

• Complication ou maladie associée évoluant en parallèle?

Probablement 2 gènes différents (amylose de type II)

• De type AA déposée dans tous les vaisseaux sauf cérébraux

• Surtout rénale: protéinurie, syndrome néphrotique plus

rarement cardiaque

• Diagnostic histologique: rouge Congo (biréfringence des

dépôts)

• Prévention par colchicine+++

• Traitement: immunosuppresseurs, transplantation rénale

Importance of monitoring SAA levelsLachmann H et al, N Engl J Med. 2007 Jun 7;356(23):2361-71.

FMF et fertilité ?

• Fertilité: FMF, colchicine et amylose

• Femmes: inflammation péritonéale, insuffisance ovarienne, pertes fœtales liées aux crises (plus rares pendant la grossesse)

• Hommes: oligoazoospermies très rares, motilité des spermatozoïdes affectée pour des taux plasmatiques de colchicine >10 ng/ml (nl:3 ng/ml)

• FMF et menstruation: effet protecteur des oestrogènes sur les crises

– Effet colchicine like

– Oestrogènes et colchicine, substrats du même cytochrome au niveau hépatique

Le diagnostic de FMFLivneh, arthritis and rheumatism

Critères majeursPéritonite (généralisée)

Pleurite (unilatérale) ou péricarditeMonoarthrite (hanche, genou, cheville)

Fièvre isolée

Critères mineursAttaque incomplètes sur 1 ou plusieurs sites

AbdomenPoumon

ArticulationDouleur des jambes induite par effort

Réponse à la colchicine

Diagnostic

Au moins 1 critère majeur, ou au moins 2 critères mineurs

Le diagnostic de FMF en 2008Le diagnostic de FMF en 2008Le diagnostic de FMF en 2008Le diagnostic de FMF en 2008

15 laboratoires en Europe, différentes stratégies,

développement de tests standardisés

Tableau typique: nombre limité de mutations fondatrices:

M649V, V726A, M680I, M694I, E148Q >70%

+ A744S et I692del (arabes), R761H (arméniens), F479L

(grecs)

Diagnostic génétique: 2 mutations (1/chromosome)

1 seul allèle muté ou pas de mutation: FMF non exclue

Tester la colchicine

Rechercher les autres fièvres périodiques

Dr Séverine Guillaume

Rhumatologie pédiatriqueseverine.guillaume@bct.aphp.fr

CHU Bicêtre

Les Les DDééficitsficits en en MMéévalonatevalonate KinaseKinase

(MKD)(MKD)

Mutations d’un seul gène, MVK

?Ensemble de maladies RARES

Acidurie Mévalonique(MVA)

Hoffmann G. et al. NEJM 1986, 314: 1610

Syndrome Hyper-IgD(HIDS ou Dutch-type

periodic fever)Van der Meer J. et al. Lancet 1984, 1: 1087

MKD

Registre international des HIDSplus de 300 cas

60% des HIDS du registre sont hollandais ou français

Acidurie Mévalonique(MVA)

Hoffmann G. et al. NEJM 1986, 314: 1610

Syndrome Hyper-IgD(HIDS ou Dutch-type

periodic fever)Van der Meer J. et al. Lancet 1984, 1: 1087

Crises fébrilesrécurrentes Crises fébriles récurrentes

Retard mental, Ataxiecérebelleuse Cataracte, Dystrophie rétinienne

Dysmorphie facialeRetard de croissance

staturaleADP, HSM, Cholestase,

Crises fébrilesrécurrentes

Troubles neuro. et opht. variés

Spectre clinique continu

Hoffmann G, OJRD 2006

Frenkel J, CRI 2005 Obici L, A&R 2004

Prietsch V, Pediatrics 2003

A quoi A quoi ressemblentressemblent les crises les crises fféébrilesbriles??• HIDS décrit en 1983/84

(variant de maladie de Still) et MVA en 1986 (1er déficit ds la voie de biosynthèse du cholestérol)

• Attaques récurrentes+/- régulières de fièvre

- avant l’âge d’1 an (75%)

- avant 3 ans (90%)

- début brutal, pic à 40°C, frissons

- durée = 2 à 8 jrs

• Récurrences variables toutes les 2 à 12 sem

• Facteurs déclenchants++(vaccination, infections VAS, traumatismemineur, chirurgie, stress) Drenth J.

NEJM 2001

SymptômesSymptômes associassociééss aux crises aux crises fféébrilesbriles??

• De manière variable - Adénopathies cervicales douloureuses, ADP intra-

abdominales

- Douleurs abdominales, vomissement, diarrhée

- Céphalées

- Arthralgies, arthrites transitoires des grosses articulations d’apparition retardée par rapport au début de la maladie

- Éruption cutanée

- Hépatosplénomégalie

- Aphtose buccale, parfois bipolaire

- Éruption maculo-papuleuse érythémateuse, urticarienne, pétéchies, purpura, érythème noueux

- Évolution des crises fébriles spontanémentfavorable avec le temps

Drenth NEJM 2001

Takada A&R 2003

Frenkel Journées du CRI 2005

PhysiopathologiePhysiopathologie des des ddééficitsficits en en mméévalonatevalonate kinasekinase

• Déficit enzymatique partiel (activité MK résiduelle de 1 à 10%):

syndrome hyper-IgD

• Transmission autosomique récessive

• Mutations (faux-sens++, Ins, Del) sur les 2 allèles du gène

MVK, codant pour la mévalonate kinase (12q24)

• Déficit enzymatique complet (activité MK proche de 0%): aciduriemévalonique

A quoi A quoi sertsert la MK ?la MK ?

Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001

and MAUbiquitous

Accumulation d’Acide Mévaloniqueintra- et extracellulaire avec effet

possiblement toxique sur

certains organes (SNC, Oeil)

MaisMais aussiaussi……

Adapté de Drenth J et al. NEJM 2001

and MAUbiquitous

La prénylation des protéines cytopl (GTPases),

effectuée par la Géranyl GéranylTransférase est l’élément défectueux clé

dans les MKD conduisant à l’hyper-secrétion d’IL-1ββββ par les monocytes

(IL-1β = pyrogène puissant, pro-

inflammatoire)

PeutPeut--on incriminer lon incriminer l’’ILIL--11ββββββββ dans les MVK?dans les MVK?

• Dérégulation de production d’IL-1ββββ par les cellules

mononucléées des pts HIDS, en

réponse à des stimuli non

spécifiques (antiCD2/antiCD28)

in vitro

Frenkel Arthritis Rheum 2002

IL-1β

secr

etio

n (

pg/m

l)

5000

0

2500

H. Controls(n=10)

HIDS(n=7)

• Quel est le mécanisme

d’hypersecrétion d’IL-1β?

Activation inappropriée de la caspase 1 + Export accru

IL-1ββββ

Pro-IL-1ββββ IL-1ββββ

inflammation

Pro-Caspase-1 Caspase-1(ICE)

Défaut de prénylation des protéines

?

DiagnosticDiagnostic

• Orientation clinique (+ origine?)– Déficit partiel (syndrome hyper-IgD)

– Déficit complet (acidurie mévalonique)

• Elevation des IgD sériques (ni constante, ni

spécifique)

• Acidurie mévalonique (en période fébrile pour les

formes modérées-HIDS)

• Activité mévalonate kinase basse ou effondrée

Recherche des mutations dans le gène MVK

Pas de mutation chez près de 50% des HIDS« variants HIDS » à début tardif

Quid des nouveaux traitements ?Quid des nouveaux traitements ?

• Biothérapies- Anti-TNFαααα : case reports, qq succès

- IL-1Ra : essais en cours en Hollande car efficacitérapportée en case reports dans les HIDS

• Traitement curatif : greffe de MO intrafamiliale(Neven B. et al NEJM 2007, Arkwright et al. NEJM 2007)

FiFiFiFièèèèvre rvre rvre rvre réééécurrente inexpliqucurrente inexpliqucurrente inexpliqucurrente inexpliquééééeeee

Identifier la fièvre, éliminer une infection

Suspicion de FR

Reconnaître le pFAPA(Diagnostic clinique)

Suspicion de FRH

Clinique typique et

ethnie à risque de FMF

Mutations dans MEFV

Tableau atypique

Autre ethnie

Avis d’expert