Centre de référence national “X fragile et déficiences intellectuelles liées au chromosome X” Service de Neuro-pédiatrie, Hôpital HFME, Hospices Civils de LyonUniversité Claude Bernard Lyon 1, Faculté de médecine Lyon Sud

Institut des Sciences Cognitives, CNRS, BronEURO -MRX

DEFICIENCE INTELLECTUELLE

Pr Vincent des Portes

Journées DES pédiatrie 20 et 21 juin 2008

« Retard de développement psychomoteur »

PostureMotricité globale

Motricité fine

Langage Socialisationautonomie

MYOPATHIE SURDITE

ASPERGER

RETARD POSTURAL

SIMPLE

RETARDSIMPLE

LANGAGE

ASPERGERORTHOPEDIE

Diplégie spastiqueSd cérébelleux

DYSPHASIE

sd cérébelleuxdéficit moteur

dystonie

DEFICIENCE INTELLECTUELLE

DYSHARMONIE EVOLUTIVE

DYSPRAXIE VISUO-SPATIALE AUTISME

Retard de développement psychomoteur

PostureMotricité globale

Motricité fine

Langage Socialisationautonomie

Déficience intellectuelleDéficit structurel, durable et sévère des fonctions intellectuelles

Raisonnement verbal (similitudes) / non verbal (matrices, cubes)

COMPETENCES PEU OU PAS MOBILISABLES

DIAGNOSTIC DYNAMIQUEstimulation appropriée, alliance avec la famillecorrection des troubles sensoriels (audition, vision)

rééducation (psychomotricité, +/- orthophonie…)

RETARD DANS PLUSIEURS DOMAINES

17 mois

Constructions réussies par 90 % des enfants de la tranche d’âge

20 mois 24 mois

30 mois

64 % réussite

30 mois

17 mois : place le rond dans le trou sur ordre

20 mois : met le rond sur la planchette tournée de 180°

24 mois : place les 3 morceaux sur la planchette

30 mois : met les 3 morceaux sur la planchette retournée

94

126

19 mois

99

105

19 mois

Ne pas inquiéter inutilement mais savoir débuter un bilan étiologique à temps.

Olivier, 10 ansNé à 41 SA, PN 3380g, T 49 cm, PC 36.5 cmMarche 19 mois

Retard massif du langage => CMP à 3 ans : psychomotricité + orthophonieScolarisé en CP à 6 ans, puis CLIS. Arrêt de l’orthophonie pendant 2 ans…

A 10 ans,Tr. phonologiques majeurs / agrammatisme, Compréhension préservée

WISC-IV : Raisonnement perceptif normal (92)Très rapide en matrices analogiques visuelles

= Dysphasie expressive phonologico-syntaxique sévère

⇒ Scolarisation : CLIS TSL+ orthophonie intensive

Guillaume, 15 ansNé à 40 SA, poids 3240g, T 50 cm.Marche 19 mois

Retard massif du langage En PSM à 3 ans : phrases de 2 motsOrthophonie libéral +++CAMSP (4 à 7 ans) psychothérapie, psychomot.CP puis Hop de Jour puis IME à 12 ans

A 15 ans, adressé par l’IME pour suspicion de dysphasie

Contact agréable. Très sociableMotricité fine : pince pouce index malhabileDyspraxie bucco-lingualeTroubles articulatoires Ne comprend pas. Réponses brèves et stéréotypées.

WISC-III : QI 42 (QIV 46, QI P 48)

= Déficience intellectuelle modérée => Mutation gène ARX identifiée

DIAGNOSTIC ETIOLOGIQUE :

FRAGILITE CONSTITUTIONNELLE ?(GENETIQUE / TOXIQUE / INFECTIEUSE…)

OU

PROBLEME d’ENVIRONNEMENT ?(FACTEURS PSYCHOLOGIQUES)

ET

Psychodynamiquemotivationaffectivité

estime de soiémotions

Compétences cognitiveslangage, praxies,

mémoire, attentionraisonnement, planification

compétences sociales

EnvironnementFamilialSocial

scolaire

Biologie / Pathologiegénétique

infection / toxiqueanoxie / ischémie

Déficience intellectuelle / handicap mental

Enfantélève

patient

Diagnostic étiologique d’un retard mental :A quoi ça sert ?

� Connaître la causePourquoi mon enfant a-t-il un retard de développement ?

Affiner le pronosticRisque –t-il de régresser ou continuera-t-il à faire des progrès ?Arrivera-t-il à marcher, parler, apprendre un métier ?

Préciser le conseil génétiqueQuel est le risque d’avoir un autre enfant retardé ?

Guider le traitementEst-ce qu’il y a un traitement pour améliorer ses capacités ?Y a-t-il des complications à éviter ?

Tr spécifique d’apprentissage Tr psychiatrique

Nourrissonhypotonie

retard posturalretard d’éveil

Enfanttr. comportement

retard langageéchec scolaire

DÉMARCHE DIAGNOSTIQUE DEVANT UN RETARD MENTAL

Retard mentalFIXÉ

EncéphalopathiePROGRESSIVE

ANTÉ-NATALE

PÉRINATALE

POSTNATALE

ACQUISE

GÉNÉTIQUE

Embryo-foetopathie

Anoxo-ischémie

Connue

Inconnue

TélomèresCGH array

autre...

RMLX

niveau Iniveau II

niveau III

Retard mental(QI<70 + tr adaptatifs)

COMMENT S’ORIENTER DEVANT

UNE DEFICIENCE INTELLECTUELLE

« NON SYNDROMIQUE » ?

Un retard mental « isolé »,

c’est un syndrome pas encore décrit

ou inconnu du clinicien…

Déficience mentale et obésité

- Prader Willi-X fragile

- Pseudo hypoparathyroïdie

- Hypothyroïdie- Cohen- Laurence Moon - Bardet Bield- del 9qter …

Pseudo hypoparathyroïdie

Microcéphalie ++Petite taille (2/3)

Retard modéré à sévèreIRM normale

Gène PQBP1

Syndrome de Renpenning

Sutherland - Haan

Pour moi, ce retard mental est « non spécifique »

Mais pas pour tous les cliniciens…

Savoir demander un avis

de génétique clinique !

Thomas, encéphalopathie profonde, pas de tenue assisespasmes infantiles puis épilepsie activevisage particulier

délétion 1p ter

FISH : Hybridation In Situ par sondes Fluorescentes

Pour moi, ce retard mental est « non spécifique »

Mais pas pour tous les cliniciens…

Savoir demander un avis

de neuropédiatrique !

Formes avec malformations Formes sans malformations

- Syndrome de Proud; hydranencéphalie

- syndrome de West

- syndrome de Partington

- X-LAG

Kitamura et al., 2002

2 3’ UTR5’ UTR 1 3 4

Le gène ARXStromme et al., 2002 Bienvenu et al., 2002

EU

RO

-M

RX

- retard mental non spécifique

A domicile Dans l’hôpital le plus proche

Centre de référence Retard Mental Lié à l’X

2 3’ UTR5’ UTR 1 3 4

Tours

Cochin

EU

RO

-M

RX

6 Laboratoires de biologie moléculaire

Cliniciens référents des patients ARX

35 patients inclus dans l’étudeentre juillet 2006 et octobre 2006

4 ans

5 ans

RM non ARX, 22 ans, QI 50

adultePatients présentant une duplication 24pb

T3 T4 TSH

frère atteintII 3

7.2 élevé

8.9 bas

2.4 normal

Soeur atteinte II 1

5.6 élevé

10.7 bas

2.4 normal

Mère conduct. I 1

4.6 normal

11.0 bas

2.7 normal

Père sain I 2

5.0 normal

17.2 normal

1.54 normal

Valeurs usuelles (RIA)T3 : free tri iodothyronine. Usual values : 2.8 to 5.3 pmol/LT4 : free thyroxine. Usual values : 13.0 to 22.6 pmol/LTSH : Usual values : 0.29 to 3.80 mU/LTBG (thyroid Binding Globulin) : 10.9 to 30.1 mg/L

Mutation gène MCT8 : Profil des Hormones thyroïdiennes

mutation OPHN-1 :Signes cliniques

• Hypotonie modérée dans la première année

• strabisme prononcé

• Epilepsie : âge dépendante, partielle motrice

• Déficience mentale : modérée à sévère

• Retard postural (marche entre 20 et 36 mois) sans ataxie

Mutation OPHN-1

Le retard mental est

« vraiment » peu spécifique…

Inactivation de l’X• Mammifères• Décrite par Mary Lyon• Inactivation au hasard d’1 des 2 X• Débute au stade blastocyste

Aucun symptôme

Timidité / anxiété

Difficultés mathématiques

Difficultés de planification

Déficit attentionnel / impulsivité

Trouble d’organisation spatiale

Isolement social

Déficience intellectuelle légère

Déficience intellectuelle sévère

Mutation complète

> 200 CGG

Profil d’inactivation

des chromosomes X

Taux de protéine FMRP

Anomalies Cérébrales en IRM

« Etre » une fille porteuse de l’X fragile, qu’est-ce que cela veut dire ?

Etiologie / cause

« Génotype »

Conséquences / handicap

« Phénotype »

Garçon

Déficience mentale« non spécifique »

4. Excrétion urinaire de la Créatine

1.Synthèse de la Créatine (foie)

Glycine Arginine

Ornithine Guanidino-Acetate

AGAT

GAMT

Créatine

2. Transport de la créatine (cerveau, muscle)

SLC6A8

Créatine

3. Syst Créat/Créat-P (cerveau, muscle)

CK

Créatine-P

Créatinine

Résultats – 188 enfants : 114 garçons (60%) et 74 filles (40%)

– 151 cas sporadiques (80%) et 37 cas familiaux (20%)

– 5 malades identifiés :

• 4 déficits en transporteur de la créatine

• 1 déficit en GAMT

– Confirmation par IRM s + recherche de mutation

Fréquence – population totale : 5/ 188 = 2,7 % [CI : 0.36 – 4.96]

– Garçons : 5/114 = 4,4% [CI : 0.63 – 8.15]– filles : 0%

– Cas sporadiques : 3/151 = 1,9 % [CI : 0 – 4.41]

Expérience neuropédiatrie / Biochimie, Lyon

GAMTDéficits en transporteur

++--+Comportement

autistique

30 mots 50 mots 10 mots 20 mots 3 mots Langage expressif

< 20< 20 < 40 < 40 38QI/QD

+ 1 DS - 2 DS -2.5 DS - 1DS Médiane PC

+ CTCG + CTCG ---Épilepsie

Normal Normal ROT vifs Stilling-duane

Normal Examen

3024191422Marche (mois)

1014864Age (ans)

Maghrébin Caucasien Caucasien Tsigane Caucasien Origine

ethnique

+- - --Consanguinité

Sporadique Familial Sporadique Sporadique Familial Sporadique ?

Patient 1Patient 4 Patient 3Patient 2Patient 1

Résumé des observations

Déficience intellectuelle « isolée »

Arbre généalogiquePériode ante et néonatale

Développement psychomoteurExamen clinique somatique

Morphologique Neurologique

Phénotype comportementalEpilepsie

Confirmation cibléeSéquençage gèneFISHMLPA (délétions / duplis)

Caryotype (600 bandes)FRAXA (sauf PC<-3DS)

IRM cérébraleSpectro

peu rentable

Télomères« Puces »

neuropédiatre

généticien

pédopsychiatre

+-

Bilan SANS orientationCaryotype (600 bandes)X fragile, CPK, créatine et GAAT3, T4, TSHCAA, CAO

Télomères« Puces »CGH array

Arbre généalogiquePériode ante et néonatale

Développement psychomoteurExamen clinique somatique

Morphologique Neurologique

Phénotype comportementalEpilepsie

malformation cérébrale

IRM cérébraleSpectroscopie

Micro/ macrocéphalieÉpilepsie

Marche > 2 ansSigne neurologique

MONOGENIQUE ?

La révolution de la CGH-arrayADN du patient ADN de référence

Mélangeéqui-moleculaire

Amplification (3 copies)Délétion (1 copie)

Séquences d’ADN humain:- BACs, PACs, Cosmides

- Oligo de synthèse

3/08 36Bilan d'un Retard Mental

Emprunté à Alain Verloes, génétique Robert Debré

Bilan d'un Retard Mental

ADNpatient *Cy3

ADN

témoin

*Cy5

Puce

Cohybridation

Lavage

Lecture parscanner

Analyse des rapports de fluorescence Cy3/Cy5 par un

logicieladapté

Marquagedes ADN

Principe de la CGH array

3/08 37

Emprunté à Alain Verloes, génétique Robert Debré

A microArray slide

3/08 38Bilan d'un Retard Mental

Emprunté à Alain Verloes, génétique Robert Debré

Les domaines d’analyse

• Selon la résolutionATGCACTGATGAATGCATGCAATATGCACTGATGAATGCATGCAAT

Gène moyen: Gène moyen: 2.102.1044 pb pb

Sous-bande: Sous-bande: 2.102.1066 pb pb

Chromosome: Chromosome: 2.102.1088 pb pb

Génome: Génome: 3.103.1099 pb pb

Exon: Exon: 50 à 1000 pb50 à 1000 pb

• Cytogénétique moléculaire

• Cytogénétique classique

• Biologie moléculaire

SéquençageMutation ponctuelle

CGH arraydél / dup > 50 000 pb

MLPA / Puces ciblées ?délétions intragéniques

CR « X fragile et RMLX »

CR « malformations cérébelleuses »

CR « RM non syndromiques »

Médico-social

Sanitaire

PédagogiqueMDPH

Education nationale

CAMSP / SESSAD

IME / IMPro

IUFM

CLIS / UPIESAT / foyer occup

CMP

libéral CHU / CHS / CHG

Parentsfamille

personne

Société

psychiatre

généticien

pédiatre

neuropédiatre

généraliste

infirmièrekiné

neuropsychologue

Psychologue clinicien

éducateur

Enseignant spécialisé

ergothérapeutepsychomotricien

orthophoniste

DirecteurAssistante sociale Enseignant référent

Site Pitié-Salpêtrière

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE

DIPLÔME INTER – UNIVERSITAIRE (DIU)Année 2008 – 2009

DEFICIENCE INTELLECTUELLE / HANDICAP MENTALde l’enfant à l’adulte, une approche trans-disciplinaire

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handicapées mentales (médico-social, éducatif, sanitaire).� OBJECTIFS : corpus commun de connaissances, échanges d’expériences, réseau� TROIS séminaires de 5 jours « en immersion » (102 heures d’enseignement) :

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Mme Anne BONNET, diu@intelli-cure.fr