résultats thérapeutiques des leucémies aigues lymphoblastiques de lenfant traités selon le...

Résultats thérapeutiques des leucémies aigues

lymphoblastiques de l’enfant traités selon le protocole Saint –Jude XV

Achour B, Ben sayed N, Regaieg H, Zahra K, Zaier M, Ben Youssef Y, Khélif A

Service d’hématologie clinique Hôpital Farhat Hached Sousse

INTRODUCTION

• Les LAL de l’enfant sont des Bon Pronostic ( taux de guérison 80% à 5ans) ceci grâce à:

- Meilleure définition biologique de la maladie- Stratification en groupes de risques - Intensification des protocoles

thérapeutiques- Prophylaxie méningée- Allogreffe (LAL haut risque)

But • Protocole nouvellement instauré dans le

service (protocole Saint –Jude XV) • Réduire le risque de rechutes méningées

(leucocyte>100.000/mm3, t(9,22), LALT hyperleucocytaires(>50000/mm3))

• Meilleur prophylaxie méningée• Améliorer la survie/ survie sans événement• Améliorer la qualité de vie des patients

But

SJ CRH BFM 95 UKALL 97/99

rechute méningé 2.7%+/-0.8 4%+/- 0.4 3%+/- 0.6

Ching-Hon Pui et al : Lancet Oncol 2008; 9: 257–68

Description du protocoleStratification en groupe de risque - 3 groupes de risque :• Risque faible (LR)• LAL B• 1<Age<10• GB < 50.000/mm3• Hyperdiploïdie sans t(9,22) ni t(4,11)• t(12,21) [ETV6-RUNX1]• Sans atteinte méningée initiale • Index DNA > 1,16

Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

Description du protocole• Stratification en groupe de risque• Risque élevé ( HR)• LAL avec t(9,22)• LAL T• 1> Age ou Age>10• GB > 50.000/mm3• Hypodiploïdie• MLL-AF4/ autre MLL• Risque standard (RS)


Description du protocole

• Statut à la fin de l’induction :

• Une MRD ≥ 1% à J19 de l’induction ou une MRD entre 0.1% to 0.99% en post induction est classée comme risque standard

• Une MRD ≥ 1% en post induction est classée comme haut risque

INDUCTION INDUCTION INDUCTION

Dose/J EORTC RM1 RM2 EORTC VHR SJ CRH

Prednisone ou dexaméthasone

60 mg/m2 ou 6 mg/m2 (1-28)

60 mg/m2 ou 6 mg/m2 (1-28)

Dexa 40mg/m2 (5-32)

Vincristine 1.5 mg/m2 (8,15,22,29) 1.5 mg/m2 (8,15,22,29) 1.5 mg/m2 (5,12,19,26)

Daunorubicine 40 mg/m2 (8,15,22,29) 40 mg/m2 (8,15,22,29) 25 mg/m2 (5,12)

Pl triple + (1,9,22) + (1,9,22) + (19, 8*,26*)

L-asparaginase 10000UI/m2 (12,15,18,22,25,29,32,35)

10000UI/m2 (12,15,18,22,25,29,32,35)

10000UI/m2 (6,8,10,12,14,19*,21*,23*)

Méthotrexate 5g/m2 (8*) 5g/m2 (8) 1g/m2 (1)

Cyclophosphamide 1g/m2 (9*) 1g/m2 (9) 1g/m2 (26)

Cytarabine 75mg/m2 (27-30, 34-37)

Mercaptopurine 60 mg/m2 (26-39)

Pl cytarabine +(1)


* Dose supplémentaire pour le groupe RS et HR

Consolidation Ib IB’


dexaméthasone 20 mg/m2 (36-40, 50-54)

Vincristine 1.5 mg/m2 (36, 41)

Daunorubicine 50 mg/m2 (54)

Pl triple + (38,52) +(37, 51)

L-asparaginase 5000UI/m2 (38, 41, 45, 48, 52, 55 ,57, 59, 62)

10000UI/m2 (41, 43, 45, 55 ,57, 59)

Méthotrexate 5g/m2 (8*) 5g/m2 (36,50)

Cyclophosphamide 1g/m2 (36, 63) 500mg/m2 (52 ,53)

Cytarabine 75mg/m2 (38 -41 ,45 -48 ,52 -55 ,59-62)

4g/m2 (40)

Mercaptopurine 60 mg/m2 (36-40) 100 mg/m2 (36-40)

6-thioguanine 100 mg/m2 (50, 54)

vindésine 4mg/m2 ((0)


VANDA


dexaméthasone 20 mg/m2 (1-5)

Pl triple +( 5)

L-asparaginase 10000UI/m2 (7, 9,11 ,13)

Méthotrexate 8mg/m2 (3,4)

Cytarabine 4g/m2 (1, 2)

VP16 150 mg/m2 (3,4, 5)


Intermédiaire Intermédiaire CONSOLIDATION

Dose /J EORTC RM1 RM2 EORTC VHR SJ CRH

Méthotrexate HD 5g/m2*(8, 22, 36,51)

5g/m2*(8, 22, 36) 2.5-5g/m2*(1, 15, 29, 43)

Mercaptopurine 25mg/m2 (1-56) 100mg/m2 (1-42) 50mg/m2 (1-56)

PL triple +(9, 23, 37,52) +(9, 23, 37) + *(1, 15, 29, 43)


IIA

Dose/SEM EORTC RM1 RM2 SJ CRH

dexaméthasone 6mg/m2 (1-22)

Vincristine 1.5mg/m2 (8, 15, 22 29)

Adriamycine 30 mg/m2 (8, 15, 22 29)

L-asparaginase 10000 UI/m2 (8, 15, 22 29)

IIB

Dose/SEM EORTC RM1 RM2 SJ CRH

Cytarabine 75mg/m2 (38-41 , 45-48)

6-thioguanine 60 mg/m2 (36-49)

PL +(36)

Cyclophosphamide 1 g/m2 (36)


Bloc R1

Dose/SEM EORTC VHR SJ CRH


Vincristine 1.5mg/m2 (1, 6)

Pl triple +(2)

L-asparaginase 25000 UI/m2(6)

Méthotrexate 5g/m2 (1)

Cytarabine 4g/m2 (5)

Mercaptopurine 100 mg/m2 (1-5)

Bloc R2



VindésIne 3mg/m2 (1)

Pl triple +(2)


Méthotrexate 5g/m2 (1)

Cyclophosphamide 500mg/m2 (3,4)

Daunorubicine 50 mg/m2 (5)


Bloc R3



VP16 150mg/m2 (3,4,5)

Pl triple +(5)


Cytarabine 4g/m2 (1,2)


Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

• Mercaptopurine : 75 mg/m2 PO (7 J) LR; 50 mg/m2 * 16 Sem et 75 mg/m2 RS et VHR.

• Dexamethasone : 8 mg/m2 / J PO (5J) LR et 12 mg/m2 RS et VHR.• Asparaginase : 10,000 U/m2/Sem (9 doses) LR et 25,000 units /m2/Sem (19

doses) RS et VHR. • Vincristine : 1.5 mg/m2 IV• Methotrexate : 40 mg/m2• Doxorubicin 30 mg/m2 IV• High-dose cytarabine - 2 g/m2/12h (Réinduction 19 : 1,2) • Cyclophosphamide : 300 mg/m2 (Réinduction 23) • Cytarabine - 300 mg/m2 (Réinduction 23) • PL triple : (LR Sem 7, 12, 17, 24, 28, 32, 36, 40, 44 et 48) (SR Sem 7, 12, 17, 24,

28, 32, 36, 40, 44 et 48) (HR Sem 3, 7, 12, 17,24, 28, 32, 36, 40, 44, 48, 56, 64, 72, 80, 88 et 96.)


• Tous les patients reçoivent la même cure d’’induction • MRD >1% à J19 reçoivent 3 autres doses de L asparaginase (19,

21 et 23)• Extra PL triple à J8 et J26 pour les patients HR avec risque de

rechute méningée (atteinte du CNS, LAL T avec des leucocytes > 50×10 9/L, LAL B avec des leucocytes > 100 × 10 9/L, t(9;22)[BCR-ABL1], MLL rearrangement ou hypodiploidy < 45 chromosomes).

• Consolidation: (J43, J46)• Early continuation / Reinduction therapy (120sem,146sem)

comportant non seulement du MTX-P mais d’autres drogues et PL


• Prophylaxie méningée - 1PL+Arac à J1 - PL triple (faible risque 13 - 18 – risque standard et haut risque 16-25)• Allogreffe de moelle pour les patients haut

risque dans un délai moyen de 4 mois


RESULTATS (1)

• Etude Rétrospective• 26 cas• Protocole Saint –Jude XV• 1 an de traitement (avril 2010 et janvier 2012)

RESULTATS (2)

• Caractéristiques des malades (1)

- Age : médian : 6 ans (10 mois- 15 ans) <1ans : 1 patient 1-10 ans : 22 patients > 10 ans : 3 patients

- Sexe : ( 15M/11F)

- Taux GB : médian : 42755/mm 3 ( 1500-180700/mm3) <10000/mm3 : 11 patients 10- 50 000/mm3 : 8 patients ≥ 50000/mm3 : 7 patients

RESULTATS (3)• Caractéristiques des malades (2)

- Atteinte neuroméningée initiale : 3 patients

- Immunophénotypage : 24 patients LAL B : 14 patients LAL T : 5 patients non concluant : 5 patients

- Etude cytogénétique : Nl : 16 patients Pathologique : 8 patients (hyperploïdie : 5 cas, t (1 ; 9) :1 cas, t (6 ; 7) :1 cas et add 21(q22) : 1 cas). Echec de pousse : 2 patients

RESULTATS (4)

• Caractéristiques des malades (3)• Groupes de risque- Faible risque dans 7 patients- Risque intermédiaire dans 8 patients- Haut risque dans 11 patients

RESULTATS (5)

• Induction

• Décès en induction 0• Echec : 2 patients (LAL B non hyperleucocytaire, LAL T

hyperleucocytaire)• Rattrappage : - 1 décès (choc septique) - 1 RC (pas de donneur HLA)

Groupes de risques Faible risque Risque intermédiaire Haut risque total

Cas 7/7 7/8 10/11 24/26

Toxicité de l’induction• Infection documenté : (septicémie à klebsiella p 2

cas, aspergillose pulmonaire probable 1 cas, pneumopathie 2 cas)

• Cytolyse hépatique transitoire : 8cas• Toxicité de la L asparaginase : thrombophlébite du

sinus longitudinal sup (1 cas)• hémorragie méningée de faible abondance (1 cas)

RESULTATS (6)

Echec post induction

Age sexe GB Risque Infiltration du LCR

immuno cytogen TYPE

1 9 ans M 48400 HR absence LAL T NL médullaire+méningé

2 9 ans M 99100 HR absence LAL T t(6;7) médullaire

3 9 ans M 98800 HR absence NC NL médullaire+méningé

4 5 ans M 180700 HR absence LAL T NL méningé

5 11 ans F 34400 RI absence LAL B NL médullaire

Etude des rechutes

Age sexe GB Risque Infiltration du LCR

immuno cytogen échec

1 17 mois M 7700 RI positif LAL B NL 20% blastes

2 14 ans F 49000 HR absence LAL T NL 14% blastes

RESULTATS (7)

Analyse des décès

Age sexe GB Risque LCR immuno cytogen STATUT

CAUSE

1 10 ans F 6250 RI absence NC NL RC Méningite purulente

2 9 ans M 99100 HR absence LAL T t(6;7) Rechutemédullaire

En post opératoire d’une appendicite a J1 d’aplasie.

3 9 ans M 98800 HR absence NC Hyperdiploidie à 53

Rechutemédullaire+méningé

Varicelle a J27 d’aplasie

4 1 ans M 10100 HR absence LAL T NL RC Choc septique a J7 d’aplasie fébrile a la 7ème semaine de réinduction.

5 17 mois M 7700 RI positif LAL B NL échec Choc septique encours de rattrappage

RESULTATS (8)

RESULTATS (9)

Survie Globale 16 mois de 74%

Survie sans événements 16 mois de 57%

• Le protocole saint jude pour le traitement des LAL de l’enfant date depuis plus de 4 décades :

- Etude 10 (1979-1983) : une stratification des malades, efficacité du méthotrexate forte dose et la faisabilité de la réduction de l’irradiation cérébrale

- Etude 11 (1984-1988) : effet leucémogéne des épipodophyllotoxines.- Etude 12: (1988-1991) : prouvée l’effet bénéfique des thérapies basé sur leur effet

pharmacocinétique- Etude 13 A (1991-1994) : intensification précoce de la prophylaxie intrathécale

permettant la réduction des patients irradiées, substitution de la prednisone par de la dexaméthasone

- Etude 13 B (1994-1998) : confirmation de l’efficacité de l’intensification intrathécale précoce

- Etude 14 : définit les doses optimales de MTX pour les différents groupes de risques

DISCUSSION(1)

DISCUSSION(2)

• Etude 15 (2000-2004) : - l’irradiation cérébrale n’a pas de bénéfice p/p à la

prophylaxie méningée- Continuation therapy : *Réduction de dose de purinéthol réduit le risque de LA chimioinduite. *Les bolus de vincristine et corticoïdes au cours du traitement d’entretien améliorent la survie sans maladie


DISCUSSION(3)

Etude 15 (2000-2004) : - Continuation therapy : *Réduction des doses d’anthracyclines afin de réduire la cardiotoxicité *Prophylaxie intrathécale : PL triple est plus efficace que les PL avec MTX uniquement dans la prévention des rechutes méningées


Fréquence des rechutes méningées selon les différentes séries tunisiennes

Notre série EORTC BFM 83

Année d’étude 2010-2012 2001-2003 1990-1999

Nombre de patient 26 58 80

Rechute méningée 3 patients 12% 13.7

Rechute 5 patients 46% 48.6

OS 74%(16mois) 64.4(2 ans) 37% (5 ans)

SSE 57%(16mois) 62.39(2 ans) 37% (5 ans)

Auteur Achour B 2013 Abdennabi Y 2006 Kamoun F 2004

DISCUSSION(4)

ETUDE XIII A XIII B XIV XV

RT 22% 12% 0% 0%

Risque de rechute méningé isolé

1.2% 1.7% 4% 2.7%

EFS 77.6% 80.8% 79.2% 85.6%

DISCUSSION(5)

Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741

Fréquence des risques de rechutes méningées selonles différentes versions du protocole saint jude

DISCUSSION (6)

Ching-Hon Pui et al : N Engl J Med. 2009 360(26): 2730–2741Ching-Hon Pui et al : J Formos Med Assoc 2010 (109) 11

Ching-Hon Pui et al : Blood. 2012 120: 1165-1174

DISCUSSION(7)

Conclusion• Nos résultats sont préliminaires:

- un plus long recul, un effectif de malades plus important seraient nécessaires

- une étude de la MRD pour mieux apprécier la réponse thérapeutique (technique non disponible à Sousse )

- l’adjonction d’inhibiteurs de tyrosine kinase en présence de chromosome Philadelphie

- l’allogreffe de moelle osseuse en RC1 pour les patients à haut risque

- Suivie très rapproché (collaboration d’autre équipe)

MERCI POUR VOTRE ATTENTION

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