Traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection

préservée

Pr M GalinierPôle Cardio-Vasculaire et Métabolique

CHU Rangueil, Toulouse

2009

N.Engl.J. Med 2006;355:251-9

Série de la Mayo Clinic 6076 patients 4596 avec FE renseignée FEVG < 50% N=2429 FEVG≥ 50% N=2167

Prévalence de l’IC-FEP

Evolution de la survie des patients IC de 1987 à 2001

N.Engl.J. Med 2006;355:251-9

Pronostic de l’IC-FEP

ICS IC-FEP

• Les recommandations sont largement spéculatives, du fait du peu de données disponibles pour les patients avec IC-FEP ou dysfonction diastolique…

• Ces patients sont exclus de presque tous les grands essais contrôlés

• En général, le traitement reste difficile et souvent insatisfaisant

• … Actuellement, il n’y a pas d’évidence claire que ces patients tirent bénéfice d’une stratégie thérapeutique donnée

Eur Heart J 2005;26:1115-1140

Recommandations de l’ESC 2008 pour le diagnostic et le traitement de l’IC chronique

Prise en charge de l’insuffisance cardiaque en rapport avec une dysfonction diastolique

EuroHeart Failure Survey

% IC-FEP ICS p

IEC 58 78 < 0.001

IEC / ARAII 62 82 < 0.001

Bêtabloquants 39 46 < 0.001

Antagonistes calciques 28 16 < 0.001

Digitaliques 31 41 < 0.001

Spironolactone 17 29 < 0.01

Traitement

Eur heart J 2004;25:1214–1220

Prise en charge de l’IC-FEP

Essai Traitement Critères principauxCritères de jugement

Résultat

PEP - CHF1 000 patientsSuivi 18 mois

Perindopril vsPlacebo

Age > 70 ansFE > 40 % et hospitalisation dans les 3 derniers mois pour l'ICCritères cliniques d'IC (3/9 proposés)Critères échographiques (2/4 proposés)

Mortalité ou hospitalisation pour

ICNS

CHARM - PRESERVED3 023 patientsSuivi 37 mois

Candesartan vsPlacebo

FE > 40 %Hospitalisation pour cause cardiologiqueNon traités par IEC

Mortalité CV ou hospitalisation pour

ICNS

I - PRESERVE4 100 patients

Suivi de 2 à 4 ans

Irbesartan vsPlacebo

Age ≥ 60 ansSymptômes cliniques d'ICFEVG ≥ 45 %

Mortalité ou hospitalisation pour

pathologie cardiaqueNS

TOPCAT4 500 patientsSuivi 48 mois

Spironolactone vsPlacebo

IC - FEPFEVG ≥ 45 %

Mortalité ou hospitalisation pour

IC

Prévu en 2011

SENIORS2 135 patients

Nevibolol vsPlacebo

Sous- groupe FE > 35 %Anomalie cardiaqueAge > 70 ansHospitalisation pour IC dans les 12 derniers mois

Mortalité ou hospitalisation CV

+ Sous-groupe FEVG >40%

Essais dans l’IC-FEP

Traitement de l’IC-FEPTraitement

symptomatique

Traitementneuro-hormonal

Traitementspécifique

Traitementétiologique

Etiologies de l’IC-FEPADHERE

Acute Decompensed Heart failure National Registryn = 52187 pts avec FE mesuréeCaractéristiques des patients

IC-FEP(FE ≥ 40 %)

ICS(FE < 40 %) p

n (%) 50.4 49.6

Age (ans) 74 70 < 0.0001

Femmes (%) 62 40 < 0.0001

Hypertension (%)77 69 < 0.0001

C. Ischémique (%)50 59 < 0.0001

Admission en Cardiologie (%) 30 35 < 0.0001

JACC 2006; 47: 76

Bénéfices du traitement de l’hypertension sur la prévention des complications cardiovasculaires de l’hypertension

artérielle : méta-analyse

J Am Coll Cardiol 1996;27:1214-1218Lancet 1990;335:827-38

Ré

du

cti

on

du

ris

qu

e (

%)

0

-10

-20

-30

-40

-50

Insuffisancecardiaque

AVC fatal/non fatal

MCV fatal/non fatal

Mortalité vasculaire

-52%

-38%

-16%

-21%

Prévention de l’insuffisance cardiaque par différents traitements antihypertenseurs : étude ALLHAT

Hospitalized/ Fatal Heart Failure by ALLHAT Treatment Group

RR 95% CI

A-C 1.35 1.21-1.50

L-C 1.11 0.99-1.24

A-L 1.23 1.09 – 1.38

Cum

ulati

ve E

vent

Rat

e

Years0 1 2 3 4 5 6 70

.02

.04

.06

.08

.1

ChlorthalidoneAmlodipineLisinopril

Circulation 2006; 113 : 2201-10

Antihypertenseurs et régression de l’HVG

Klingbeil AU, Am J Med 2003:115-41

Effet de l’aténolol et du losartan chez les hypertendus avec HVG :

Etude LIFE - Sous étude échographique

Circulation 2004; 110

Effet de l’aliskiren et du losartan ou de leur association sur l’indice de masse VG : étude ALLAY

9 mois de traitement

Var

iatio

n de

l’in

dice

de

mas

se V

G (

g/m

2 )

Tous p < 0.0001 vs baseline

Aliskiren 300 mg +Losartan 100 mg

-4.9 ± 1 (-5.4%) -4.8 ± 1 (-4.7%)

-5.8 ± 0.9 (-6.4%)

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Aliskiren 300 mg Losartan 100 mg

(non-infériorité)

p < 0.0001 (supériorité)

p = 0.52

n = 132 n = 123 n = 136

Circulation 2009; 119 : 530-37

Relation entre diminution de la PAS et régression de l’IMVG : Etude ALLAY

Modification de la PAS par rapport à la valeur initiale par quartile (mmHg)

Circulation 2009; 119 : 530-37

Mo

dif

icat

ion

de

l’IM

VG

par

rap

po

rt à

la

vale

ur

init

iale

(g

/m2 )

<–16 –16 to –5.7 –5.7 to +4.7 >+4.7

–10

–9

–8

–7

–6

–5

–4

–3

–2

–1

0

p < 0.001

Traitement de l’IC-FEPTraitement

symptomatique

Traitementneuro-hormonal

Traitementspécifique

Traitementétiologique

Altération de la relaxation ventriculaire gaucheAugmentation de la rigidité ventriculaire gauche

Autres mécanismes• Rigidité accrue des gros vaisseaux artériels• Incompétence chronotrope• Surcharge liquidienne hétérogénéité des mécanismes étiopathogéniques

Circulation 2008; 117 : 2051-2060

Physiopathologie de l’IC-FEP

Boucles pression-volumes enregistrées lors d’une électrostimulation auriculaire (FC = 120bpm)

Circulation 2008; 117 : 2051-2060

Physiopathologie de l’IC-FEP

Effets du carvédilol sur la fonction diastolique dans l’IC-FEP en fonction de la fréquence cardiaque de base :

étude SWEDIC

n = 113 pts, étude échocardiographique avant et après 6 mois de traitement

Doppler transmitral : rapport E/A

Eur J Heart Fail 2004; 6 : 453-461

Traitement de l’IC-FEPTraitement

symptomatique

Traitementneuro-hormonal

Traitementspécifique

Traitementétiologique

Activation des systèmes neuro-hormonaux au cours de l’IC-FEP et de l’ICS dans le registre SOLVD

Sujets contrôles : barre noire; ICFEP (FE > 45 %): barre blanche; ICS (FE < 45 %) : barre hachurée

J Am Coll Cardiol 1994; 23 : 1410-20

Effets des bloqueurs du système rénine-angiotensine dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée FE ≥ 45 %

•%

avec

événem

en

t

• Perindopril• Placebo

• HR 0.92; 95% CI 0.70 to 1.21;p = 0.545

• 50

• 40

• 30

• 20

• 10

• 0• 0 • 1 • 2• 3• ans

Perindopril 424 374 184 70Placebo 426 356 186 69

Patients à risque

PEP CHFMortalité ou hospitalisation pour IC

Eur Heart J 2006; 27 : 2338-45 Lancet 2003; 362 : 777-781

1 2 3 3.50 ans

Placebo

Candesartan

0

10

20

30

5

15

25

HR 0.89 (95% CI 0.77-1.03), p = 0.118Adjusted HR 0.86, p = 0.051

(%)

366 (24.3%)

333 (22.0%)

CHARM PreservedMortalité cv ou hospitalisation pour IC

Candesartan 1514 1458 1377 833 182Placebo 1509 1441 1359 824 195

Nombre à risque

I-PreserveDécès ou hospitalisation CV

(suivi moyen 49.5 mois)

N Engl J Med 2008; 359 (23) :2456-67

Etude sponsorisée par le US National Heart Lung Blood Institute Etude randomisée en double aveugle versus placebo Objectif démontrer l’intérêt de la spironolactone chez des patients

avec IC-FEP. Critère principal composite : mortalité CV ou hospitalisation pour IC 4500 patients Homme ou femme > 50 ans,

présentant un symptôme ou signe d’IC à l’inclusion ou dans les 12 mois précédents,

une FEVG > 45%, une hospitalisation pour IC dans les 12 mois précédents ou une

élévation du BNP, une PA systolique contrôlée .

Résultat prévu en 2011.

Treatment Of Preserved Cardiac function heart failure with an Aldosterone anTagonist (TOPCAT)

http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00094302

Effets des antagonistes de l’adostérone dans l’IC-FEP : Etude TOPCAT

Activation des systèmes neuro-hormonaux au cours de l’IC-FEP et de l’ICS

Noradrénaline plasmatique (pg/ml) : 169 ± 80 287 ± 62 306 ± 64

ICFEPICSContrôles

p = 0.07

p = 0.56 JAMA 2002; 288 (17) : 2144-2150

Survie des patients en IC-FEP en fonction de la prescription ou non de bêtabloquants : étude observationnelle

Eur J Heart Fail 2007; 9 (3) : 280-286

Analyse multivariée : RR = 0.57 (IC 50 % : 0.37 – 0.88)

n = 443 pts, FE ≥ 40 %, 227 pts sous B

Effets du nébivolol chez les insuffisants cardiaque avec fraction d’éjection altérée ou préservée : Etude SENIORS

FE ≤ 35 %n = 1359 pts

FE > 35 %n = 752 pts p

Age (ans) 76.1 ± 4.6 76.1 ± 4.7 0.837

Femme 405 (29.8) 375 (49.9) < 0.001

HTA 721 (53.1) 584 (77.7) < 0.001

Antécédent IDM 662 (48.7) 259 (34.4) < 0.001

FEVG (%) 28.7 ± 5.5 49.2 ± 10.0 < 0.001

FA 464 (34.1) 271 (36.0) 0.382

Caractéristiques des 2 populations

J Am Coll Cardiol 2009; 53 : 2150-8

Effets du nébivolol chez les insuffisants cardiaques avec fraction d’éjection altérée ou préservée : Etude SENIORS

RR = 0.86 (IC 95 % : 0.72 - 1.04) RR = 0.81 (IC 95 % : 0.63 - 1.04)

Interaction entre les groupes : p = 0.72J Am Coll Cardiol 2009; 53 : 2150-8

Critère principal : mortalité totale et hospitalisations cxvx

FE ≤ 35 %FE = 28.7 ± 5.5 %

nébivolol : 7.6 ± 3.7 mg

FE > 35 %FE = 49.2 ± 10.0

nébivolol : 7.4 ± 3.5 mg

Effets du nébivolol dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée : impact de la valeur de la FE

Etude SENIORS

FE > 35 % FE ≥ 40 %

nébivololn = 380

placeboN = 372 RR nébivolol

n = 320placebon = 372 RR

Critère principal

mortalité totale et hospitalisations cxvx 110 (29.0) 125(33.6) 0.81 92 (28.8) 108(33.4) 0.82

Critères secondaires

Mortalité totale 52 (13.7) 55 (14.8) 0.91 44 (13.8) 48 (14.9) 0.92

Mortalité totale et hospitalisations pour IC 81 (21.3) 88 (22.7) 0.87 67 (20.9) 75 (23.2) 0.88

Mortalité cxvx 33 (8.7) 39 (10.5) 0.82 28 (8.8) 35 (10.8) 0.80

Mort subite 9 (2.4) 18 (4.8) 0.49

J Am Coll Cardiol 2009; 53 : 2150-8

Conclusion : traitement de l’IC-FEP

Traitement symptomatiquediurétique

Bêtabloquants vasodilatateurs(sauf cardiomyopathie restrictive)

Traitementétiologique

ICFSP