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Evaluation de l’endomicroscopie confocale par laser dans la

caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires

Juillet 2015

ARGUMENTAIRE

Ce document a été validé par le Collège de la Haute Autorité de santé en juillet 2015. © Haute Autorité de santé juillet 2015

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Endomicroscopie confocale par laser dans la caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires - Argumentaire

HAS / Service évaluation des actes professionnels / juillet 2015 3

Sommaire

Abréviations et acronymes ................................................................................................................................. 4

Résumé .......................................................................................................................................... 5

1. Demande d’évaluation .............................. ........................................................................... 7

1.1 Demandeur et intitulé de la demande .............................................................................................. 7

1.2 Objectif du demandeur ..................................................................................................................... 7

1.3 Motivation de la demande ................................................................................................................ 7

2. Rappel sur la pathologie .......................... ........................................................................... 9

2.1 Sténoses indéterminées des voies biliaires ..................................................................................... 9

2.2 Cholangiocarcinome ....................................................................................................................... 10

3. Endomicroscopie optique ........................... ...................................................................... 16

3.1 Définition de l’endomicroscopie ...................................................................................................... 16

3.2 Endomicroscopie confocale par minisonde (ECM) ........................................................................ 16

4. Questions d’évaluation et recherche documentaire .. ..................................................... 18

4.1 Questions et critères d’évaluation .................................................................................................. 18

4.2 Recherche et sélection documentaire ............................................................................................ 23

5. Résultats d’évaluation ............................ ........................................................................... 26

5.1 Etudes cliniques ............................................................................................................................. 26

5.2 Recommandations de bonnes pratiques ........................................................................................ 40

5.3 Revue générale .............................................................................................................................. 40

5.4 Consensus d’experts ...................................................................................................................... 40

6. Conclusion et perspectives ........................ ...................................................................... 43

Annexe 1. Recherche documentaire ............................................................................................................... 45

Bibliographie ................................................................................................................................. 48

Fiche descriptive ........................................................................................................................... 49



Abréviations et acronymes

ASGE ............... American Society for Gastrointestinal Endoscopy

CA .................... Carbohydrate Antigen

CC. ................... Cholangiocarcinome

CP-IRM ............ Cholangio-pancréato-imagerie par résonance magnétique

CPRE ............... Cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique

DIA ................... Digital image analysis

EBO ................. Endo-brachy-oeophage

ECL .................. Endomicroscopie confocale par laser

EE .................... Echoendoscopie

FISH ................. Fluorescence in situ hybridization

Ig ...................... Immunoglobuline

IRM .................. Imagerie par résonance magnétique

Se ..................... Sensibilité

Sp .................... Spécificité

SFED ............... Société française d’endoscopie digestive

SIVB................. Sténoses indéterminées des voies biliaires

TDM ................. Tomodensitométrie

VPN .................. Valeur prédictive négative

VPP .................. Valeur prédictive positive



Résumé

Objectif(s)

La Société française d’endoscopie digestive (SFED) a saisi la HAS en vue d’évaluer l’« Endomicroscopie Confocale par Laser » (ECL) au cours d’une procédure d’endoscopie diges-tive dans l’indication : la ou les sténose(s) indéterminée(s) des voies biliaires (SIVB).

L’endomicroscopie est une technique d’imagerie microscopique in vivo dont l’objectif est de per-mettre une observation cellulaire en temps réel. L’endomicroscopie disponible actuellement pour l’exploration des voies biliaires est un système se présentant sous forme de mini-sonde pouvant être introduite dans un endoscope, il s’agit du Cellvizio® (Mauna Kea Technologie).

Les SIVB sont difficiles à explorer, leur caractérisation est une étape essentielle afin de choisir la prise en charge thérapeutique, déterminer une étiologie, et exclure une origine néoplasique (adé-nocarcinome du pancréas ou cholangiocarcinome).

Selon le demandeur, l’ECL utilisée lors d’une procédure de CPRE, permettrait de déterminer l’étiologie d’une sténose afin de choisir la prise en charge thérapeutique à adopter, et d’exclure une origine néoplasique.

L’objectif du demandeur est l’inscription de l’acte sur la liste des actes et prestations (LAP) pour en permettre le remboursement par l’Assurance maladie.

Méthode

La méthode d’évaluation retenue pour répondre à la demande était basée sur l’analyse des don-nées de la littérature identifiées par une recherche bibliographique systématique et exhaustive.

Les questions de l’évaluation étaient :

• l’endomicroscopie par visualisation directe permet-elle d’apporter le diagnostic de certitude en remplacement de l’anatomocytopathologie, lorsque l’obtention de la preuve anatomocytopatho-logique est requise ?

• l’endomicroscopie permet-elle d’augmenter le rendement des prélèvements effectués pour des examens d’anatomocytopathologie classiques sans se substituer à eux (amélioration de la sensibilité de l’anatomocytopathologie) ?

Résultats

Cinq études prospectives non contrôlées, une recommandation de bonne pratique, et deux con-sensus d’experts ont été identifiés. Aucun rapport technologique n’a été identifié par la recherche documentaire.

Aucune des études analysées ne présente de schéma permettant de répondre aux questions posées par l’évaluation. Ainsi, il est n’est pas possible d’affirmer l’utilité clinique potentielle de l’ECL dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome auprès d’une popu-lation bien définie.

Aucune des références analysées n’a analysé l’impact clinique de l’endomicroscopie (le pourcen-tage de patients opérés à tort, initiation rapide de la chimiothérapie).

Enfin, aucune recommandation de bonnes pratiques ne préconise l’utilisation de l’endomicroscopie dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome.

Ainsi, en termes de l’analyse de la littérature, il apparait que :

• il n’y a actuellement pas d’arguments pour considérer que l’endomicroscopie puisse remplacer l’anatomocytopathologie pour la caractérisation des SIVB ou pour la confirmation d’un cholan-giocarcinome, compte tenu notamment de sa faible spécificité ;



• il n’y a pas actuellement d’arguments pour considérer que l’ajout de l’endomicroscopie permet d’améliorer le rendement des examens d’anatomocytopathologie.

Conclusion

A ce jour, des données complémentaires sont nécessaires pour apporter la preuve de l’utilité cli-nique de l’endomicroscopie. Ainsi, la HAS incite à la mise en œuvre d’études cliniques dont l’objectif viserait à montrer que l’endomicroscopie permet d’éviter le surtraitement des formes pré-sumées opérables et d’accélérer la mise en œuvre de la chimiothérapie dans les formes non opé-rables.

En conséquence, sur la base des données disponibles, la HAS ne préconise pas à ce jour la prise en charge de l’endomicroscopie pour la caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires. Le service attendu de cet acte est insuffisant pour être inscrit à la nomenclature.



1. Demande d’évaluation

1.1 Demandeur et intitulé de la demande

La Société française d’endoscopie digestive (SFED) a saisi la HAS en vue d’évaluer l’« Endomicroscopie Confocale par Laser » (ECL) au cours d’une procédure d’endoscopie diges-tive dans trois types de situations cliniques différentes :

• l’endo-brachy-oesophage (EBO) ou œsophage de Barrett ; • la ou les sténose(s) indéterminée(s) des voies biliaires (SIVB) ; • la lésion polypoïde colorectale.

L’endomicroscopie est une technique d’imagerie microscopique in vivo dont l’objectif est de per-mettre une observation cellulaire en temps réel.

L’endomicroscopie disponible actuellement pour l’exploration des voies biliaires est un système se présentant sous forme de mini-sonde pouvant être introduite dans un endoscope. En France, le seul système commercialisé pour l’exploration des voies biliaires est le système Cellvizio® (Mauna Kea Technologie). Le Cellvizio® a été mis sur le marché il y a une dizaine d’années, le marquage CE pour l’indication SIVB a été obtenu en mars 2008.

Compte tenu de l’hétérogénéité des indications envisagées, la HAS a décidé de traiter les trois sujets séparément et d’aborder en priorité le volet pour lequel les données de la littérature sem-blaient les plus nombreuses. C’est pourquoi cette technique a d’abord été évaluée dans l’endo-brachy-œsophage (validation du rapport par le Collège le 17 septembre 2014 (1)). L’étude de faisabilité de la HAS avait conclu qu’il existait peu de publications dans les indications sténoses indéterminées des voies biliaires et polypes colorectaux.

1.2 Objectif du demandeur

L’objectif du demandeur est l’inscription de l’acte sur la liste des actes et prestations (LAP) pour en permettre le remboursement par l’assurance maladie.

1.3 Motivation de la demande

La saisine de la SFED est motivée par la difficulté d’exploration et de caractérisation des sténoses indéterminée des voies biliaires, pour lesquelles déterminer une étiologie est une étape essentielle afin de choisir la prise en charge thérapeutique, et d’exclure une origine néoplasique (adénocarci-nome du pancréas ou cholangiocarcinome).

D’après le demandeur, la procédure utilisée pour les patients porteurs d’une SIVB nécessitant une exploration endoscopique est la cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE). Son but est en particulier de diagnostiquer, le cas échéant, un cholangiocarcinome (cancer de très mauvais pronostic dont la seule chance de guérison complète est l’exérèse chirurgicale) lorsque les explorations non invasives ne sont pas suffisantes.

En France, chaque année, entre 2 000 et 2 5001 de procédures CPRE sont réalisées pour l’exploration d’une ou de plusieurs sténoses indéterminées des voies biliaires. La CPRE permet d’effectuer des prélèvements tissulaires par brossage ou par ponction/aspiration grâce à un gui-dage indirect sous contrôle fluoroscopique2. Selon le demandeur, les sensibilités de ces procé-dures aboutissant à l’analyse anatomocytopathologique des prélèvements n’excèdent pas 50 %. Ces mauvaises performances s’expliquent notamment par l’anatomie des voies biliaires (difficulté

1 Données transmises par la SFED en 2013. 2 Ou contrôle radioscopique.



d’accès et de visualisation). Il est donc délicat d’obtenir une confirmation anatomocytopathologique avant le traitement chirurgical.

Le demandeur précise que chez plus de la moitié des patients atteints de sténoses indéterminées des voies biliaires, aucun diagnostic définitif n'est obtenu après CPRE (2). La décision d’opérer ou non un patient atteint d’une sténose est difficile, elle fait l’objet d’une discussion pluridisciplinaire. Dans ce contexte environ 15 % des sténoses présumées malignes s’avèrent être des sténoses bénignes dont les patients sont opérés à tort.

Selon le demandeur, l’ECL utilisée lors d’une procédure de CPRE, permettrait de déterminer l’étiologie d’une sténose afin de choisir la prise en charge thérapeutique à adopter, et d’exclure une origine néoplasique. Elle permettrait, par ailleurs, d’informer les patients dans un délai très courts de la nature bénigne de leur tumeur, le cas échéant.



2. Rappel sur la pathologie

Les chapitres suivants ont été rédigés à partir d’une revue non systématique de la littérature ayant inclus :

• des recommandations et des prises de position de sociétés savantes ou d’organismes de san-té nationaux et étrangers ;

• des rapports d’évaluation technologique ; • des fiches d’information à destination des patients ; • des revues de synthèse ; • des articles d’épidémiologie ; • des ouvrages et des articles spécialisés.

La première partie de ce chapitre apportera des éléments de contexte permettant de comprendre les enjeux d’une évaluation de l’ECL pour la caractérisation des SIVB. Seront définis : les SIVB (d’étiologies diverses), et le cholangiocarcinome extrahépatique, en particulier les modalités de prise en charge diagnostiques.

2.1 Sténoses indéterminées des voies biliaires

Le spectre des présentations cliniques d’une SIVB est très large allant de la découverte fortuite à l’occasion d’un bilan biologique (cholestase) ou d’une imagerie réalisée pour un autre motif jusqu’à l’ictère sévère (éventuellement compliqué de cirrhose biliaire secondaire). Les sténoses des voies biliaires peuvent avoir de multiples origines, elles peuvent être d’origines malignes ou bénignes.

► Les sténoses d’origines malignes (80 à 85 %)

• Cholangiocarcinome ; • Adénocarcinome du pancréas ; • Métastase biliaires de cancers digestifs ; • Carcinome hépatocellulaire ; • Lymphome.

► Les sténoses d’origines bénignes (15 à 20 %)

• D’origine traumatique : post-opératoires (Cholécystectomie, transplantation hépatique, recons-truction des voies biliaires, néphrectomie), traumatisme externe ;

• D’origine Inflammatoire : cholangite sclérosante primitive, cholangite auto-immune IgG4, pan-créatite aiguë et chronique, radiothérapie, etc. ;

• D’origine infectieuses : Clonorchis sinensis, Ascaris lumbricoides, Tuberculose… ; • Compression extrinsèque : cavernome porte, maladie polykystique du foie, tumeurs bénignes

ou adénopathies du hile hépatique, syndrome de Mirrizzi ; • Autres : ischémie, vasculite, cholédocholithiase, cholangiopathie VIH, cholangite lymphoplas-

mocytaire sclérosante, maladie granulomateuse, etc.

Afin de choisir la prise en charge thérapeutique la plus adaptée, il est essentiel de déterminer l’étiologie de la sténose et d’exclure une origine néoplasique. Dans les cas post-opératoires, l’histoire clinique peut être suffisante pour confirmer une origine bénigne, dans d’autres cas des investigations complémentaires sont nécessaires.

En présence d’une sténose extrahépatique siégeant au niveau de la voie biliaire distale (segment intra ou rétropancréatique) l’adénocarcinome du pancréas est suspecté en premier lieu, la tumeur est facilement visualisable en tomodensitométrie (TDM) ou à l’échoendoscopie digestive. En re-vanche en cas de sténose biliaire médiane ou proximale se posent des problèmes de diagnostic à la fois pour définir la nature et pour attribuer un stade en cas de néoplasie, le principal diagnostic à éliminer est le cholangiocarcinome (3).



2.2 Cholangiocarcinome

2.2.1 Définition, épidémiologie et classification

Les tumeurs malignes des voies biliaires correspondent aux tumeurs de la vésicule biliaire (deux tiers des cas) et aux cholangiocarcinomes (un tiers des cas).

Le cholangiocarcinome est une tumeur développée à partir de l’épithélium des voies biliaires. Il s’agit d’un cancer rare qui représente 3 % de l’ensemble des cancers digestifs, il est classé au deuxième rang des cancers primitifs hépatobiliaires par la fréquence (10 à 15 %) après le carci-nome hépatocellulaire. Avec une incidence de 1 à 2 cas pour 100 000 habitants, 2 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année en France (4, 5). Le cholangiocarcinome représente 6 % de l’ensemble des hépatectomie (6). L’incidence de ce cancer a augmenté au cours des 30 dernières années dans les pays occidentaux (6). Une légère prédominance masculine est relevée, et le pic d’âge situe autour de 70 ans.

Diagnostiqué le plus souvent à un stade évolué, le cholangiocarcinome est souvent de très mau-vais pronostic. Le traitement chirurgical, seule option à visée curative, s’adresse à une minorité de patients (moins de 30 %) en raison de la complexité des rapports anatomiques dans la région du hile, et de l’extension de la tumeur au moment du diagnostic (7, 8). La survie à cinq ans est de l’ordre de 25 à 30 % après résection curative (6).

En fonction de leur localisation sur l’arbre biliaire on distingue :

• les cholangiocarcinomes intrahépatiques développés aux dépends des petits canaux biliaires périphériques qui représentent environ 15 % de l’ensemble des cholangiocarcinomes ;

• les cholangiocarcinomes extrahépatiques englobant :

� les cholangiocarcinomes péri-hilaires ou tumeurs de Klatskin développés à partir des canaux hé-patiques droits et gauches et de la voie biliaire principale proximale, ils représentent environ 60 % des cholangiocarcinomes ; � les cholangiocarcinomes atteignant la voie biliaire principale distale, ils représentent 25 % des cas.

Environ 5 à 10 % des cancers biliaires sont diffus et multiformes.

L’ECL est utilisée au décours d’une procédure de CPRE pour l’exploration des voies biliaires extra-hépatiques, seul le cholangiocarcinome extrahépatique sera abordé dans ce travail. Ainsi, le terme cholangiocarcinome dans la suite de ce document renvoi au cholangiocarcinome extra-hépatique uniquement.

2.2.2 Diagnostic du cholangiocarcinome

La circonstance de découverte la plus fréquente d’un cholangiocarcinome est la survenue d'un ictère avec altération de l’état général. La prise en charge diagnostique est souvent complexe, elle repose sur la combinaison de plusieurs examens parmi lesquels le dosage de marqueurs tumo-raux, et la réalisation d’examens d’imagerie non invasifs et/ou invasifs.

► Les marqueurs tumoraux sériques et le dosage des Ig G4

Trois marqueurs sont utilisés pour le diagnostic du cholangiocarcinome : le Carbohydrate Antigen 19-9 (CA19-9), le Carbohydrate Antigen 125 (CA125) et l’Antigène Carcino-Embryonnaire (ACE). Cependant aucun n’est spécifique des cancers biliaires (9). Le CA19-9 possède une sensibilité comprise entre 40 et 70 %, et une spécificité comprise entre 50 et 80 % (8). L’ACE et le CA 125 sont moins sensibles (30-50 %) que le CA 19-9. Tous trois peuvent être élevés au cours des obs-tructions biliaires bénignes, cependant une élévation persistante après drainage biliaire est sou-vent évocatrice de cancer (9).

Par ailleurs, il est recommandé de doser les IgG4 afin d’exclure une cholangite à IgG4 (8).



► Les examens d’imagerie non invasifs

En présence d’un tableau clinique évoquant une sténose des voies biliaires, les examens d’imagerie sont essentiels au diagnostic différentiel du cholangiocarcinome, au bilan d’extension et à la planification du traitement. Plusieurs examens d’imagerie peuvent ainsi être réalisés pour l’exploration des voies biliaires:

L’échographie abdominale

L’échographie constitue souvent le premier examen d’imagerie effectué en présence d’un ictère. Elle est très sensible pour juger de la dilatation des voies biliaires et donc confirmer la présence d’une obstruction. Elle est en revanche peu informative pour déterminer la nature de l’obstacle (10).

Tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne (TDM)

Le scanner (avec et sans injection de produit de contraste) permet de visualiser l’obstacle. En cas de lésion tissulaire celle-ci apparait sous forme d’une masse infiltrante ou d’un épaississement mural. La sensibilité de la TDM est supérieure à 80 % pour la détection du cholangiocarcinome (8). Elle joue un rôle essentiel dans l’évaluation de l’extension tumorale vasculaire, ganglionnaire ou métastatique (10). La TDM permet de remplacer la CP-IRM lorsqu’elle n’est pas réalisable.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) et Cholan gio-pancréato IRM (CP-IRM)

La CP-IRM associe des séquences d’IRM hépatique avec injection de produit de contraste et des séquences de cholangiographie. Elle permet à la fois d’étudier les voies biliaires et le parenchyme hépatique. Avec une sensibilité de détection variant entre 80 et 95 % la CP-IRM est considérée comme l’examen de référence pour le diagnostic du cholangiocarcinome extra-hépatique (9). Dans une méta-analyse incluant 67 articles la CP-IRM a été créditée d’une sensibilité de 95 % et d’une spécificité de 97 %3 pour affirmer la présence d’une obstruction biliaire, montrer le niveau d’obstruction, et caractériser la nature d’une sténose (10).

Tomographie par émission de positions (TEP) au 18F- FDG

La TEP est efficace pour le diagnostic du cancer vésiculaire ou du cholangiocarcinome nodulaires, sa sensibilité est cependant modeste pour le diagnostic du cholangiocarcinome (8, 9).

► Les examens invasifs endoscopiques

En complément des examens d’imagerie cités plus haut des examens invasifs via des techniques endoscopiques (principalement cholangiographie rétrograde, échoendoscopie, cholangioscopie) peuvent être réalisés soit :

• pour déterminer l’étiologie de la sténose par visualisation directe ou indirecte lorsque les exa-mens d’imagerie non invasifs n’ont pas été concluants ;

• pour réaliser des prélèvements tissulaires afin d’apporter la preuve anatomocytopathologique d’une sténose maligne (cholangiocarcinome) diagnostiquée par les examens d’imagerie de première intention.

La cholangio-pancréatographie rétrograde endoscopiq ue (CPRE)

Il s’agit d’une technique d’opacification des voies biliaires par un produit de contraste, combinant l’endoscopie et la fluoroscopie. La CPRE est un examen invasif réalisé sous anesthésie générale (avec intubation trachéale pour les procédures longues). Un duodénoscope à vision latérale est utilisé dans le cadre de la CPRE, le produit de contraste est injecté dans les voies biliaires par l’intermédiaire d’un cathéter. Le canal opérateur permet l’introduction de pinces à biopsie ou de

3 Les IC ne sont pas présentés.



brosses à cytologie pour la réalisation des prélèvements tissulaires, ou le passage d’un sphinctéro-tome, de prothèse ou même d’un cholédoscope (à des fins thérapeutiques).

La CPRE peut engendrer des complications, dont la plus fréquente est la pancréatite aigüe avec une incidence de 1,3 à 5,4 % (11), les facteurs de risque sont liés au patient (âge, lithiase cholé-docienne, etc.), à la technique (nombre de canulations), au manque d’expérience de l’opérateur, et au volume du produit de contraste injecté. L’angiocholite, le risque hémorragique et la perforation duodénale font également partie des complications potentielles de la CPRE.

Les prélèvements tissulaires au cours d’une CPRE peuvent être réalisés par brossage endocana-laire, aspiration de la bile (pour étude anatomocytopathologique), ou par biopsie / ponction à l’aiguille fine.

La CPRE n’est pas préconisée comme examen diagnostic, elle doit être réservée à des fins théra-peutiques ou de prélèvements tissulaires (9). A ce sujet, la SFED avait indiqué, en 2003, dans un document publié sur son site internet et intitulé « Cholangio-pancréatographie rétrograde endos-copique et sphinctérotomie bilio-pancréatique » (12) :

« L’emploi de la CPRE à visée purement diagnostique a considérablement diminué en raison des performances obtenues par les autres méthodes diagnostiques : échographie, scanner, IRM, échoendoscopie. Elle garde un intérêt spécifique pour le diagnostic des lésions canalaires débu-tantes (cholangite sclérosante, pancréatite chronique), des variations anatomiques (pancréas divisum, anomalies de la jonction biliopancréatique), de la pathologie tumorale ampullaire et pour la réalisation de certains prélèvements (biopsies ampullaires, recherche de microcristaux, cytologie endocanalaire, etc.). Il reste un examen de recours en cas de problème diagnostique non résolu par les autres méthodes » (12).

L’écho-endoscopie (EE)

L’écho-endoscopie est une technique combinée endoscopique et échographique qui permet de positionner le transducteur directement au contact des voies biliaires, et de s’affranchir des inter-positions graisseuses et gazeuses qui empêchent souvent la bonne visualisation des voies bi-liaires avec l’échographie classique (11). L’examen peut être complété par une ponction à l’aiguille fine réalisée sous écho-guidage. Il s’agit d’un examen invasif réalisé sous neuroleptanalgésie. La ponction sous écho-endoscopie est créditée d’une sensibilité variant entre 53 et 89 % (13). Lors-que l’écho-endoscopie est associée à la CP-IRM, la sensibilité pour la détection des formes pré-coces de cholangiocarcinomes atteint 90 %4, avec une spécificité à 98 % (13).

La cholangioscopie

La cholangioscopie est une technique de visualisation directe endoscopique des voies biliaires par des endoscopes de faibles diamètres appelés cholangioscopes. L’observation des voies biliaires se fait sous irrigation continue par du sérum physiologique. Les cholangioscopes permettent un meilleur contrôle des manœuvres diagnostiques, une pince à biopsie est fixée sur le cholangios-cope ce qui permet des faire des prélèvements tissulaires dirigés (11). La sensibilité de la cholan-gioscopie pour la détection des cholangiocarcinomes est d’environ 90 % (13).

Le coût élevé des endoscopes, leur faible robustesse et la nécessité de faire intervenir deux opé-rateurs constituent des inconvenants majeurs des anciennes techniques de cholangioscopie. Des nouveaux endoscopes à usage unique, à coût modérés et ne nécessitant qu’un seul opérateur ont été développés ces dernières années.

► Difficulté de l’examen anatomocytopathologique

Une distinction doit être faite entre le diagnostic d’imagerie posé par les examens non invasifs et le diagnostic « de certitude » qui passe par l’obtention de la preuve anatomocytopathologique. Celle-

4 Les IC ne sont présentés dans la recommandation.



ci est souvent difficile à obtenir du fait notamment de la petite taille de la tumeur qui est peu visible et difficile d’accès. Les analyses anatomocytopathologiques sont réalisées sur les prélèvements tissulaires effectués au décours des différents examens endoscopiques cités plus haut. Ils sont réalisés sous contrôle fluoroscopique avec la CPRE (visualisation indirecte), sous contrôle écho-guidé avec l’EE et par visualisation directe avec la cholangioscopie. Différents procédés permet-tent de réaliser des prélèvements : le brossage endocanalaire, l’aspiration de la bile, ou la biop-sie/ponction à l’aiguille fine. La spécificité de l’anatomocytopathologie est de 100 %, sa sensibilité est néanmoins basse, même en utilisant des méthodes d’analyses avancées en laboratoire (l’hybridation par fluorescence in situ FISH et l’analyse digitale d’image DIA). La sensibilité de l’anatomocytopathologie varie en fonction du choix de la technique et des conditions de réalisation (prélèvements guidés ou pas), ainsi :

• les prélèvements réalisés sous contrôle fluoroscopique au cours d’une CPRE : la cytologie réalisée par brossage endobiliaire présente une sensibilité comprise entre 33 et 57 % (14). La sensibilité de la biopsie par pince ou par aspiration à l’aiguille fine est d’environ 56 % (14). En-fin, lorsque la cytologie et la biopsie sont combinées, la sensibilité peut atteindre 70 % (8) ;

• les prélèvements réalisés sous échoguidage au cours d’une EE : les prélèvements sont réali-sés par ponction à l’aiguille fine, la sensibilité de l’anatomopathologie oscille entre 53 et 89 % (13) ;

• les prélèvements dirigés au cours d’une cholangioscopie : prélèvements dirigés par visualisa-tion directe, la sensibilité est d’environ 90 % (13).

► Conséquences cliniques potentielles du manque de se nsibilité des examens d’anatomocytopathologie

Les prélèvements tissulaires (particulièrement lorsqu’ils sont réalisés en aveugle) souffrent d’une faible sensibilité, ils ne conduisent à la certitude diagnostique que dans un nombre limité de cas puisque près de la moitié des diagnostics sont posés sans confirmation anatomocytopathologique.

Ainsi, avec un nombre de faux négatifs élevé et une valeur prédictive négative inférieure à 50 %, un résultat négatif correspond une fois sur deux à un faux négatif.

Un examen négatif ne peut exclure un cholangiocarcinome. Dans certains cas plusieurs examens sont répétés dans le but d’obtenir la preuve anatomocytopathologique, augmentant ainsi les risques de complications liées à la réalisation de ces examens anatomocytopathologique.

Ce qui peut conduire à deux situations :

• une résection à tort chez un patient opérable et tumeur résécable ; • un retard dans l’initiation des traitements palliatifs (chimiothérapie) chez un patient non opé-

rable et/ou tumeur non résécable.



Figure 1. Prise en charge diagnostique d’une sténos e des voies biliaires

2.2.3 Traitements du cholangiocarcinome

► Résection chirurgicale

La résection carcinologique avec marges de résection histologiquement saines (R0) reste la seule option à visée curative avec des pourcentages de survie de 25 à 30 % à cinq ans. La résécabilité doit être évaluée rapidement chez tout patient jugé opérable, les extensions vasculaires (veine porte, artères hépatiques) et l’extension en hauteur dans les voies biliaires sont déterminantes. La proportion de patients opérés reste faible (environ 30 %), du fait notamment d’un diagnostic sou-vent tardif (8). Les facteurs favorisants la chirurgie sont l’âge < 75 ans, une localisation extra hépa-tique distale et un diagnostic précoce.

La chirurgie est lourde pouvant nécessiter en plus de la résection biliaire une duodéno-pancréatectomie céphalique ou une hépatectomie partielle en fonction de la hauteur des lésions. Le taux de mortalité péri-opératoire est élevé, entre 5 et 10 %, et la morbidité globale est estimée à environ 50 %, même dans les centres chirurgicaux experts (7).

► Traitements palliatifs

Pour les patients non opérables et/ou tumeurs résécables, des traitements palliatifs peuvent être envisagés. Il peut s’agir :

• d’une chirurgie palliative ; • d’un traitement endoscopique et la pose d’un stent, drainage biliaire ; • d’une radiothérapie ; • d’une chimiothérapie (en fonction de l’état général) : une légère amélioration de la médiane de

survie est possible avec l’association cisplatine / gemcitabine (8) ; • thérapie photodynamique.



2.2.4 Quand la preuve anatomocytopathologique est-e lle nécessaire avant une prise en charge thérapeutique ?

► Chez le patient opérable

Compte tenu du manque de sensibilité des examens d’anatomocytopathologie, et des bonnes performances des examens d’imagerie non invasifs, la question de la nécessité d’obtenir la preuve du cancer est posée. Ainsi, les recommandations françaises considèrent que son obtention peut être évitée chez les patients résécables, compte tenu des risques associés aux examens invasifs (9).

Ainsi, compte tenu du pronostic très défavorable (particulièrement en cas de découverte tardive), et devant une forte suspicion de cholangiocarcinome, il est proposé aux patients opérables une prise en charge chirurgicale sans preuve anatomocytopathologique, avec le risque d’opérer des patients à tort. Le pourcentage de patients opérés à tort a tendance à baisser (autour de 5 %) depuis l’utilisation de la CP-IRM du fait de ses performances diagnostiques élevées (7).

► Chez le patient non opérable

Les auteurs du Thésaurus National de Cancérologie Digestive, considèrent que l’obtention de la preuve anatomocytopathologique est indispensable avant d’initier un traitement par chimiothérapie (voir encadré).

En France, une stratégie de prise en charge du cholangiocarcinome a été proposée dans le « Thésaurus National de Cancérologie Digestive » de 2014 (9). Il s’agit d’un un travail colla-boratif réalisé sous égide de de la Société nationale française de gastroentérologie (SNFGE), la Fédération francophone de cancérologie digestive (FFCD), de la Fédération na-tionale des centres de lutte contre le cancer (Unicancer), du Groupe coopérateur multidisci-plinaire en oncologie (GERCOR), de la Société française de chirurgie digestive (SFCD), de la Société française d’endoscopie digestive (SFED) et de la Société française de radiothéra-pie oncologique (SFRO), dont voici les principales orientations :

• L’imagerie est essentielle au diagnostic positif et différentiel (preuve cyto/histologique par-fois difficile à obtenir), au bilan d’extension et à la planification du traitement :

• IRM et CP-IRM : sa sensibilité de détection est de 95 % et elle permet une évaluation fiable de l’extension aux canaux biliaires dans 90 %. C’est l’examen de référence pour le diagnostic des formes extrahépatiques proximales et distales ;

• Tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvienne : elle reste l’examen de référence pour le bilan d’extension ganglionnaire et métastatique ;

• Echoendoscopie : elle contribue au diagnostic et au bilan d'extension locorégionale des tumeurs extra-hépatiques et permet la ponction d'adénopathies ;

• Cholangiographie directe (percutanée transhépatique [CTH] ou rétrograde endoscopique [CPRE]) : elle devrait être réservée à des fins thérapeutiques ou de prélèvements tumo-raux ;

• Autres techniques d’imagerie (échographie avec produit de contraste, cholangioscopie, minisonde d'endosonographie,...) : non validées et peu accessibles, elles ne devraient être effectuées que dans le cadre d'essais cliniques.

Diagnostic de certitude : « la preuve cytologique (brossage biliaire per-cholangiographique,…) ou histologique de cancer biliaire est parfois difficile à obtenir. Elle est indispensable avant traitement palliatif (tumeur non résécable) ou néo-adjuvant, mais peut être évitée dans la majorité des cas avant chirurgie à visée curative compte tenu du risque d'essaimage tumoral le long du trajet de ponction ».



3. Endomicroscopie optique

3.1 Définition de l’endomicroscopie

L’endomicroscopie est l’adaptation en endoscopie digestive de la microscopie optique tradition-nelle. Selon le demandeur, cette technique permettrait de réaliser une analyse microscopique de la muqueuse digestive, et de réaliser ainsi une « biopsie optique » en temps réel au niveau du tube digestif. Le but recherché est d’aider au diagnostic immédiat des lésions. Cette « biopsie optique » permettrait une caractérisation instantanée plus précise, et aurait la capacité de faire la distinction entre les tissus sains et les tissus pathologiques. L’endomicroscopie regroupe plusieurs technolo-gies reposant sur l’analyse spectrale et spatiale de la lumière réfléchie par la paroi. Un faisceau de lumière dirigée émis par un dispositif est projeté sur la muqueuse à explorer. La réception et l’analyse globale du faisceau réfléchi permet d’examiner la structure cellulaire et/ou tissulaire de la muqueuse. L’endomicroscopie disponible actuellement pour l’exploration des voies biliaires est un système se présentant sous forme de mini-sonde pouvant être introduite dans un endoscope, il s’agit du système Cellvizio®.

Ce travail de la HAS portera uniquement sur le système Cellvizio®, seule technologie d’endomicroscopie commercialisée en France.

3.2 Endomicroscopie confocale par minisonde (ECM)

Selon le demandeur cet examen est indiqué pour l’exploration d’une sténose indéterminée des voies biliaires, après les examens de première intention, afin d’en identifier la nature. L’examen est réalisé au cours d’une procédure de CPRE. L’endomicroscopie serait également indiquée afin de poser ou de confirmer un diagnostic de cholangiocarcinome.

La procédure d’ECL est réalisée par le système Cellvizio® qui a obtenu le marquage CE en mars 2008 (pour l’indication des voies biliaires). Le système est constitué des plusieurs éléments :

• l'unité de balayage laser opto-électronique (Laser Scanning Unit ou LSU) ; • les minisondes confocales, spécifiques par indication (endoscopie par voie haute, endoscopie

par voie basse ou Cholangio-Pancréatographie Rétrograde Endoscopique), la minisonde peut être réutilisable 10 à 20 fois selon les modèles ;

• les logiciels d'acquisition et de contrôle Cellvizio®.

3.2.1 Utilisation de l’endomicroscopie en France

En France, l’ECM est utilisée depuis 2007 pour la caractérisation des SIVB. Selon le demandeur, 25 centres hospitaliers répartis de façon égale entre CHU et cliniques privées sont actuellement équipés et pratiquent régulièrement la technique. Environ 300 procédures d’ECL sur des sténoses biliaires indéterminées ont été réalisées en 2014.

3.2.2 Condition de réalisation

Selon la SFED, la procédure d’ECL s’intègre dans le programme d’une unité d’endoscopie diges-tive usuelle, au sein d’un service d’hépato-gastroentérologie équipé d’une salle de CPRE. Le mé-decin réalisant l’acte d’ECL doit avoir reçu au préalable une formation spécifique à l’utilisation de la technique. Il est souhaitable également qu’une information soit délivrée aux équipes médicales et paramédicales lors de l’installation et avant la mise en service du dispositif. La décontamination des sondes d’ECL est effectuée selon les mêmes procédures que pour l’endoscope.

Le demandeur précise que la présence d’un anatomo-pathologiste en salle d’endoscopie n’est pas requise. Une discussion ultérieure anatomo-clinique peut-être décidée, le cas échéant comme pour toute donnée endoscopique, sur la base des séquences vidéo enregistrées.



En revanche, si la procédure endoscopique est réalisée en dehors de la présence d’un anesthé-siste, il est souhaitable que les locaux soient situés à proximité d’un service de réanimation du fait du risque de choc anaphylactique lié à l’injection de fluorescéine.

3.2.3 Déroulement de la procédure d’endomicroscopie pour la caractérisation des SIVB

• l'examen est réalisé sous sédation ou anesthésie générale. Un duodénoscope est introduit par voie orale via l’œsophage, l’estomac puis le duodénum. Il est ensuite positionné en face de l’ampoule de Vater ;

• si besoin, une papillotomie est réalisée afin de faciliter l’accès à la voie biliaire principale ; • la voie biliaire principale est cathétérisée à l’aide d’un cathéter standard ou d’un cholangios-

cope. Un agent de contraste fluoroscopique est injecté dans la voie biliaire principale ; • l’examen par imagerie fluoroscopique est réalisé permettant d'émettre une première impres-

sion endoscopique et fluoroscopique quant à la nature de la lésion. Un examen cholangio-pancréatoscopique est éventuellement réalisé dans la (les) voie(s) biliaires, et la sténose est visualisée au niveau macroscopique par voie endoscopique ;

• la minisonde confocale CholangioFlex est insérée dans le canal opérateur du cholangioscope ou dans la lumière du cathéter et avancé jusqu’à ce que la partie distale de la sonde soit visible par fluoroscopie ou par visualisation cholangioscopique directe. Elle est ensuite positionnée en contact direct avec la muqueuse des voies biliaires, au niveau de la lésion, afin d'en obtenir des séquences vidéo ;

• l’imagerie peut être optimisée par l’utilisation d’un agent de contraste tel que la fluorescéine sodique. Les séquences vidéo microscopiques peuvent être interprétées par le médecin en temps réel, durant la procédure, ou bien juste après l’acquisition des séquences, ou encore après la fin de la procédure ;

• les biopsies ou les prélèvements cytologiques sont effectuées après le retrait de la mini sonde d’endomicroscopie.

3.2.4 Durée de la procédure

Selon le demandeur, l’analyse du dossier est similaire à celle de l’acte endoscopique. La signature d’un formulaire par le patient est recommandée (indiquant que le patient a été informé de la procé-dure et de l’injection de fluorescéine)5. La durée d’administration de fluorescéine est estimée à 5-10 minutes. La réalisation de la procédure d’ECL proprement dite (mise en place de la sonde, acquisition des séquences vidéo, interprétation en temps réel) est d’environ 20 minutes pour les SIVB. Enfin, une relecture ultérieure des séquences vidéo peut être nécessaire (10 à 20 minutes).

Au total, la durée additionnelle pour l’acte de CPRE varie entre 10 à 30 minutes auxquelles il faut éventuellement ajouter les 10 à 20 minutes de relecture de séquences vidéo a posteriori.

3.2.5 Complication de l’ECL

Les complications potentielles de l’ECL sont celles liées à l’injection de fluorescéine auxquelles viennent s’ajouter les complications de la CPRE et ou de la Cholangioscopie (décrites précédem-ment).

L’injection de la fluorescéine par voie intraveineuse systémique – hors AMM – est nécessaire à la réalisation de l’acte. Les conditions de réalisation et la dose injectée dans le cadre de l’endomicroscopie confocale sont superposables à celles de l’angiographie à fluorescence d’indication ophtalmologique.

5 Fiche d’information de la Société française d'endoscopie digestive disponible sur son site internet.



4. Questions d’évaluation et recherche documentaire

4.1 Questions et critères d’évaluation

4.1.1 Disposer d’un diagnostic de confiance est ess entiel

Pour les raisons exposées précédemment (difficultés d’accès, visualisation indirecte, etc.), les examens d’anatomocytopathologie présentent une sensibilité basse, ce qui peut déboucher sur :

• un surtraitement chez les patients opérables, lorsque des sténoses opérées (car présumées malignes) s’avèrent être en réalité d’origine bénigne ;

• un retard dans l’initiation du traitement par chimiothérapie chez les patients non opérables qui passe par l’obtention de la preuve anatomocytopathologique.

Le surtraitement chirurgical pourrait résulter à la fois de patients faux positifs des examens d’imagerie ou de patients pour lesquels aucun diagnostic n’a pu être établi avec les examens d’imagerie de première intention.

Dans tous les cas, ces patients ne sont pas des faux positifs de l’anatomocytopathologie (la spéci-ficité étant de 100 %). Il s’agit de décisions opératoires prises dans un contexte de résultat anato-mocytopathologique revenu négatif. Ce dernier, alors qu’il s’agit d’un vrai négatif, est parfois con-sidéré comme un faux négatif lorsqu’il existe d’autres arguments assez forts en faveur d’un cho-langiocarcinome, les équipes ayant conscience du manque de sensibilité de la procédure diagnos-tique anatomocytopathologique.

En dépit des performances diagnostiques élevées des examens d’imagerie non invasifs et des examens d’endoscopie, il subsiste des difficultés dans la prise en charge diagnostiques des SIVB et du cholangiocarcinome. Cela est lié à l’incertitude engendrée par la difficulté d’obtenir le dia-gnostic de certitude qu’est la preuve anatomocytopathologique. Dans ce contexte l’amélioration de la prise en charge diagnostique des SIVB et du cholangiocarcinome passe soit par :

• le remplacement de l’anatomocytopathologie par autre examen présentant une précision dia-gnostique élevée, il pourrait alors être considéré comme le nouvel examen aboutissant au dia-gnostic de certitude ;

• l’amélioration de la sensibilité des examens de l’anatomocytopathologie

Dans la situation actuelle, tout examen pouvant apporter une amélioration du diagnostic de pré-somption (visualisation ou imagerie) sans pouvoir remplacer l’anatomocytopathologie ou augmen-ter sa sensibilité ne pourra améliorer la prise en charge diagnostique des SIVB et du cholangiocar-cinome.

Un examen candidat à remplacer l’anatomocytopathologie doit être à la fois sensible et spécifique. En effet, l’examen devrait avoir une sensibilité suffisante pour détecter plus efficacement les cas de cholangiocarcinome. La valeur prédictive négative de l’examen s’en retrouvera élevée, lorsque l’examen est négatif, les investigations pourront être arrêtées en toute confiance. Par ailleurs, s’agissant d’un examen de dernière ligne qui devrait aboutir à une prise de décision thérapeutique, il doit être aussi spécifique que les examens d’anatomopathologie (environ 100 %), avec un mini-mum de faux positifs, afin d’éviter les surtraitements (chirurgie ou chimiothérapie).

L’amélioration de la sensibilité de l’anatomocytopathologie passe par une facilitation des conditions de réalisation des prélèvements (par guidage visuel ou autre).

4.1.2 Place et intérêt potentiel de l’endomicroscop ie confocale

Les analyses conduites dans la partie précédente permettent de dégager un intérêt potentiel de l’endomicroscopie en fonction des différentes situations qui peuvent se présenter à l’issue du bilan d’imagerie non invasif, deux configurations se présentent (Figure 2) :



• le diagnostic n’est pas posé, les investigations se poursuivent par des examens d’endoscopie afin de déterminer l’origine de la sténose. L’intérêt ici est de poser un diagnostic de certitude (preuve anatomocytopathologique) ;

• Le diagnostic de cholangiocarcinome est posé après les examens d’imagerie de première intention (CP-IRM, TDM), il s’agit de la situation la plus fréquente compte tenu des perfor-mances diagnostiques. Il convient alors de distinguer :

� le patient est opérable et la tumeur résécable : selon les auteurs du Thésaurus National de Can-cérologie Digestive, l’obtention de la preuve anatomocytopathologique peut être évitée compte tenu du risque d’essaimage tumoral. Dans cette situation, il n’y a donc pas d’indication pour les examens invasifs, dont la CPRE et l’endomicroscopie ; � le patient n’est pas opérable ou la tumeur non résécable, ici l’obtention de la preuve anatomocy-topathologique est nécessaire avant d’envisager un traitement par chimiothérapie. Dans cette situa-tion, les examens invasifs d’endoscopie ont comme unique objectif d’aboutir à un diagnostic de certi-tude (anatomocytopathologique).

4.1.3 Questions de l’évaluation

Après analyse des éléments de contexte, deux questions d’évaluation ont été identifiées :

► Question n°1

L’endomicroscopie par visualisation directe permet-elle d’apporter le diagnostic de certitude en remplacement de d’anatomocytopathologie, lorsque l’obtention de la preuve anatomocytopatholo-gique est requise ?

Il s’agit de comparer les performances diagnostiques de l’ECL en visualisation directe aux perfor-mances diagnostiques de l’anatomocytopathologie réalisée sur des prélèvements obtenus par CPRE, EE ou cholangioscopie.

Le gold standard pour classer les malades et les non malades est le résultat positif de l’anatomocytopathologie (sur examen de la pièce opératoire ou sur examen des prélèvements tissulaires) pour les cholangiocarcinomes ou un suivi de 12 mois pour les sténoses bénignes.

L’impact d’un tel remplacement sur la prise en charge des patients (pourcentage de patients opéré à tort, et sur l’initiation d’une chimiothérapie) doit également être analysé.

► Question n°2

L’endomicroscopie permet-elle d’augmenter le rendement des prélèvements effectués pour des examens d’anatomocytopathologie classiques sans se substituer à eux (amélioration de la sensibi-lité de l’anatomocytopathologie) ? L’anatomocytopathologie est considérée comme le diagnostic de certitude. La question posée ici est de savoir si l’ajout de l’ECL durant une procédure de prélèvements tissulaires permet d’améliorer la sensibilité de l’anatomocytopathologie. Pour répondre à cette question les chiffres de la sensibilité de l’anatomocytopathologie calculée à partir de prélèvements obtenus avec une procédure standard (CPRE, EE ou cholangioscopie) seront comparés aux chiffres de la sensibilité l’anatomocytopathologie calculée à partir de prélèvements obtenus avec une procédure standard + ECL. Les performances diagnostiques de l’ECL en visualisation directe n’apporteront pas d’éléments de réponses ici.

Comme pour la question n°1, le gold standard est un résultat positif de l’anatomocytopathologie (pièce opératoire ou prélèvements) pour les cholangiocarcinome ou un suivi de 12 mois pour les sténoses bénignes.

L’impact d’une amélioration de la sensibilité sur la prise en charge des patients (le pourcentage de patients opéré à tort, et sur l’initiation d’une chimiothérapie) doit également être analysé.



Figure 2. Intérêt potentiel de l’ECL dans la caract érisation des SIVB



4.1.4 Champs et critères d’évaluation

Les critères et champs d’évaluation sont présentés ci-dessous selon le formalisme « PICOTS », pour chacune des deux questions d’évaluation.

► Question 1 : l’ECL par visualisation directe permet -elle d’apporter le diagnostic de certitude en remplacement de d’anatomocytopathologi e ?

Patients

Deux populations différentes : • population n°1 : poursuite des investigations pour déterminer la nature d’une sté-

nose chez un sujet ayant subis des examens d’imagerie (TDM, CP-IRM) n’ayant pas permis d’établir l’origine de la sténose ;

• population n°2 : recherche du diagnostic de certitude d’un cholangiocarcinome dont le diagnostic a été posé par les examens d’imagerie

Intervention Endomicroscopie confocale par laser réalisée au décours d’une CPRE ou d’une cholan-gioscopie

Comparateurs

► Gold standard :

• cholangiocarcinome : résultat de l’anatomocytopathologique de la pièce de résection si chirurgie ou d’une anatomocytopathologie (si pas de chirurgie) ;

• sténoses bénignes : suivi sur 12 mois, ou pièce opératoire (patients opérés à tort)

► Comparateur : le résultat de l’anatomocytopathologi e obtenu par :

• CPRE seule ; • EE ; • Cholangioscopie.

Critères de jugement

► Performances diagnostiques

Comparaison des performances diagnostiques « per patient » (sensibilité, spécificité, VPN, VPP) de l’ECL en visualisation directe comparées aux performances diagnos-tiques de l’anatomocytopathologie (prélèvements effectués par CPRE, EUS-FNA, ou cholangioscopie)

► Utilité clinique

Estimation de l‘impact du remplacement de l’anatomopathologie pour l’obtention du diagnostic de certitude : • surtraitement chirurgical (patients opérés à tort) ; • initiation rapide des traitements palliatifs ; • le recours à plusieurs examens invasifs.

► Reproductibilité

Instrument de mesure (constitution des images), observateurs (interprétation d’une même image), conditions expérimentales d’utilisation

► Acceptabilité

• validité externe (taux de refus et de succès de la procédure) ; • satisfaction des patients et des endoscopistes ; • capacité de diffusion de la technique (endoscopistes non experts, courbe

d’apprentissage).

► Sécurité

Effets indésirables spécifiques à la procédure d’ECL impliquant un traitement ou une intervention spécifique, effets indésirables non spécifiques



Temps

• cholangiocarcinome : suivi jusqu’à l’obtention des résultats de l’anatomocytopathologie de la pièce opératoire, ou jusqu’à l’initiation du traitement palliatif ;

• sténoses bénignes : suivi d’au moins de 12 mois.

Schéma d’études

Etudes comparatives, en parallèle ou en cross-over (avec deux évaluateurs différents)

Pour la population n°2 (cf. ci-dessus), études conduites en aveugle

► Question 2 : l’ECL permet-elle d’augmenter le rende ment des prélèvements effectués pour des examens anatomocytopathologique classiques sans se substituer à eux (amélioration de la sensibilité de l’anatomocytopat hologie) ?

Patients

Deux populations différentes : • population n°1 : poursuite des investigations pour déterminer la nature d’une sté-

nose chez un sujet ayant subis des examens d’imagerie (TDM, CP-IRM) n’ayant pas permis d’établir l’origine de la sténose ;

• population n°2 : recherche du diagnostic de certitude d’un cholangiocarcinome dont le diagnostic a été posé par les examens d’imagerie

Intervention Endomicroscopie confocale par laser réalisée au décours d’une CPRE ou d’une cholan-gioscopie

Comparateurs

► Gold standard :

• cholangiocarcinome: résultat de l’anatomocytopathologique de la pièce de résection si chirurgie ou d’une anatomocytopathologie (si pas de chirurgie) ;

• sténoses bénignes: suivi sur au moins 12 mois ou pièce opératoire (patients opérés à tort).

► Comparateur : le résultat de l’anatomocytopathologi e seule obtenu par :

• CPRE seule ; • EE ; • Cholangioscopie.

Critères de jugement

► Performances diagnostiques

Apport de l’ECL dans l’amélioration des performances diagnostiques (sensibilité, spécifi-cité, VPN, VPP) de l’anatomopathologie

► Utilité clinique

Estimation de l‘impact d’amélioration de la sensibilité de l’anatomopathologie pour l’obtention du diagnostic de certitude : • surtraitement chirurgical (patients opérés à tort) ; • initiation rapide des traitements palliatifs ; • le recours à plusieurs examens invasifs.

► Reproductibilité

Instrument de mesure (constitution des images), observateurs (interprétation d’une même image), conditions expérimentales d’utilisation.

► Acceptabilité

• validité externe (taux de refus et de succès de la procédure) ; • satisfaction des patients et des endoscopistes ;



• capacité de diffusion de la technique (endoscopistes non experts, courbe d’apprentissage).

► Sécurité

Effets indésirables spécifiques à la procédure d’ECL impliquant un traitement ou une intervention spécifique, effets indésirables non spécifiques.

Temps

• cholangiocarcinome : suivi jusqu’à l’obtention des résultats de l’anatomocytopathologie de la pièce opératoire, ou jusqu’à l’initiation du traitement palliatif ;

• sténoses bénignes : suivi d’au moins de 12 mois.

Schéma d’études

Etudes comparatives, en parallèle ou en cross-over (avec deux évaluateurs différents)

Pour la population n°2 (cf. ci-dessus), études conduites en aveugle

4.2 Recherche et sélection documentaire

4.2.1 Stratégie de recherche documentaire

Conformément à la méthode d’évaluation retenue, une recherche systématique et exhaustive sur le sujet a été réalisée. La recherche documentaire a été conduite de la manière suivante (cf. Ta-bleau 1).

Tableau 1. Stratégie de recherche bibliographique

Recherches sur bases de données • Publications indexées par Medline

Recherches complémentaires

• Sites internet d’agences d’évaluation & d’organismes professionnels • Référence des publications identifiées • Recommandation indexées sur Embase

Période de recherche

• Recherche initiale : 01/01/20066 au 06/06/2015 pour les recommandations de bonnes pratiques

• Recherche initiale : 01/01/2006 au 06/06/2015 pour les autres types de références

• Veille bibliographique mensuelle : jusqu’à 06/2015

Langue • Publications en anglais et en français

Cette recherche documentaire a permis d’identifier 159 documents (recherche initiale, veille, re-cherche complémentaire).

Les équations de recherche, les mots clés utilisés et la liste des sites internet consultés figurent en Annexe 1.

4.2.2 Critères de sélection documentaire

Les documents suivants ont été sélectionnés :

• toutes les études prospectives consacrées aux performances diagnostiques et à l’impact cli-nique de l’endomicroscopie dans le diagnostic des SIVB et du cholangiocarcinome ;

6 Le début de la période de recherche a été défini pour être antérieur à la date du marquage CE du système Cellvizio®.



• les recommandations de bonnes pratiques intéressant spécifiquement l’endomicroscopie ou portant globalement sur le diagnostic des SIVB/cholangiocarcinome visée par la demande de la SFED ;

• les évaluations de technologie de santé (HTA) émanant de la HAS ou d’une agence étrangère d’évaluation et portant spécifiquement sur l’endomicroscopie.

4.2.3 Sélection opérée

Une première sélection sur titres et résumés a permis d’écarter 150 références incluant les études, recommandations et rapports sans lien avec le sujet, ainsi que les études prospectives sur don-nées.

Cette sélection a abouti à retenir cinq études prospectives, une recommandation de bonnes pra-tiques, une revue générale et deux consensus d’experts. Il s’agit de :

• l’étude de Meining A et al (15), il s’agit d’une étude de faisabilité publiée en 2008 avec 14 pa-tients ;

• l’étude de Giovannini M et al (16), il s’agit d’une étude de faisabilité publiée en 2011 avec 37 patients ;

• l’étude de Meining A et al, 2012 (17), il s’agit d’une étude de performances diagnostiques avec 102 patients ;

• l’étude de Caillol et al, 2014 (18), il s’agit d’une étude de performances diagnostiques avec 61 patients ;

• l’étude de Slivka A et al, 2015 (19), il s’agit d’une étude de performances diagnostiques avec 112 patients ;

• la recommandation de bonne pratique de la ASGE de 2013 (20) ; • la revue générale de Smith et al. publiée en 2012 (21) ; • consensus d’experts du groupe de travail Asie-Pacifique sur les cancers hépatobiliaires publiée

en 2013 (22) ; • consensus d’experts Wang K. K et al., 2015 (23). La recherche a par ailleurs permis d’identifier une publication de l’European Society of Gastrointes-tinal Endoscopy (ESGE)7. Il s’agit d’une revue des différentes techniques endoscopiques dispo-nibles pour l’exploration des voies bilio-pancréatiques, cette référence n’a donc pas été sélection-nées dans le cadre de cette évaluation.

7 https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/s-0034-1392584.pdf.



4.2.4 Sélection documentaire

L’ensemble du processus de sélection est résumé dans le schéma suivant :



5. Résultats d’évaluation

5.1 Etudes cliniques

La recherche documentaire a identifié cinq études prospectives :

• deux ont évalué comparativement les performances diagnostiques de l’ECL par rapport aux performances diagnostiques de l’anatomocytopathologie (question 1) : l’étude de Meining A et al, 2012 (17) et l’étude de Slivka A.et al, 2015 (19) ;

• deux études ont évalué l’impact de l’utilisation de l’ECL dans la procédure de prélèvement sur les performances diagnostiques des examens d’anatomocytopathologie (question 2) : l’étude de Slivka A et al, 2015 (19), et l’étude de Caillol et al, 2014 (18) ;

• deux études ont été consacrées à la faisabilité de la technique : l’étude de Meining A et al, 2008 (15) et l’étude de Giovannini et al, 2011 (16).

Les schémas des études et la description des populations incluses sont résumés dans le Tableau 2. Les résultats sont résumés dans le Tableau 3.

5.1.1 Question 1 : l’ECL par visualisation directe permet-elle d’apporter le diagnostic de certitude en remplacement des prélève ments d’anatomocytopathologie ?

La question n°1 a été évaluée dans deux études, il s’agit des études de Meining A et al, 2012, et Slivka A et al.

► Étude de Meining A et al, 2012 (17)

Dans le cadre de cette étude les auteurs ont comparé les performances diagnostiques de plu-sieurs examens : • performances de l’ECL seule ; • performances diagnostiques de l’anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires ; • performances diagnostiques de la CPRE seule (diagnostic uniquement visuel) ; • performances diagnostiques de la combinaison CPRE + ECL ; • performances diagnostiques de la combinaison CPRE + anatomocytopathologie prélèvements

tissulaires.

Dans le cadre de la question n°1 de l’évaluation, seule la comparaison entre l’ECL et le résultat de l’anatomocytopathologie des prélèvements obtenus par CPRE ou par cholangioscopie, sera analy-sée.

Objectif de l’étude

Comparer les performances diagnostiques (Se, Sp, VPP, VPN, exactitude diagnostique8) de l’ECL utilisée pour un diagnostic visuel en temps réel comparativement au diagnostic apporté par l’examen des prélèvements tissulaires obtenus par CPRE ou cholangioscopie pour connaître l’origine maligne ou bénigne d’une SIVB.

Hypothèses à tester

Si les auteurs annoncent leur intention de comparer les performances diagnostiques, l’article n’énonce aucune d’hypothèse statistique à tester sur une ou plusieurs métrique(s) (Se, Sp, VPP ou VPN) en particulier.

8 L’exactitude diagnostique correspond au pourcentage de patients bien classés (positif et négatif) du test évalué par rapport au gold standard.



Par ailleurs, le texte ne présente pas d’objectif explicite sur le plan clinique concernant la place que pourrait occuper l’ECL dans le diagnostic des SIVB.

Méthode et déroulement

La population incluse est décrite de la façon suivante : « patients porteurs d’une sténose indéter-minée des voies biliaires ou avec une suspicion de cancer des voies biliopancréatiques ». La no-tion de « suspicion »9 ne fait pas l’objet de définition. Ainsi, il n’est pas possible de savoir, dans quelle mesure la connaissance de l’existence d’un cholangiocarcinome était établie pour les pa-tients présentant une suspicion de cancer. Ce d’autant que la CPRE peut être indiquée pour obte-nir la confirmation cyto-histologique d’un cancer déjà diagnostiqué par un examen non invasif.

Dans cette étude, une CPRE était d’abord effectuée par les investigateurs chez tous les sujets. Seuls les patients ne présentant pas une sténose de caractère bénin (sur les arguments de la clinique, de l’imagerie non-invasive, de la CPRE) étaient explorés par ECL et finalement évalués dans cette étude. Ainsi, 89 patients ont été évalués dans le cadre de cette étude.

Il s’agit d’une étude à un seul bras, dans lesquelles chaque patient était son propre témoin. Chaque patient subissait l’ensemble des examens prévus selon une procédure standardisée. Lorsqu’elle était réalisée, l’ECL était toujours réalisée après la CPRE, par le même l’opérateur qui effectuait des prélèvements tissulaires à la fin de la procédure. Les prélèvements, effectués dans un dernier temps, étaient réalisés sans ECL, sous fluoroscopie (CPRE) ou cholangioscopie.

Trois diagnostics étaient ainsi posés séquentiellement (les deux premiers par le même opérateur pendant la procédure exploratoire) :

• diagnostic posé par l’opérateur après acquisition des images de la CPRE ; • diagnostic posé par l’opérateur après acquisition des images de l’ECL ; • diagnostic de l’analyse anatomocytopathologique sur les prélèvements tissulaires (brossage ou

ponction). Les calculs des performances diagnostiques étaient basées sur les résultats du gold standard, définit de la manière suivante : • cholangiocarcinome : résultat positif de l’anatomocytopathologie (sur examen de la pièce opé-

ratoire ou sur examen des prélèvements tissulaires) ; • sténose bénigne : suivi de 12 mois.

Résultats

Les auteurs ont calculé les performances des examens et de certaines de leurs combinaisons (en utilisant le gold standard défini ci-dessus). S’agissant des combinaisons, le résultat de la procé-dure diagnostique était considéré comme positif si et seulement si les deux tests étaient positifs.

Les performances diagnostiques communiquées par les auteurs de l’étude sont les suivantes :

• CPRE seule : Se 88 %[IC 75-95], Sp 88 % [IC 76-95], VPP 85 % [IC 72-94] ; VPN 90 % [IC 79-96], exactitude diagnostique 88 % [IC 80-93] ;

• ECL seule : Se 98 % [IC 89-100 %], Sp 67 % [IC 54-79 %], VPP 71 % [IC 58-82] ; VPN 97 % [IC 87-100], exactitude diagnostique 81 % [IC 72-88] ;

• anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires : Se 45 % [IC 30-60 %], Sp 100 % [IC 95-100 %], VPP 100 % [IC 95-100] ; VPN 69 % [IC 58-79], exactitude diagnostique 75 % [IC 66-83] ;

• CPRE + anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires : Se 40 % [IC 33-40 %], Sp 100 % [IC 94-100 %], VPP 100 % [IC 83-100] ; VPN 67 % [IC 63-67], exactitude diagnostique 73 % [IC 67-73] ;

9 ‘Suspicion of pancreaticobiliary malignancy, suspected malignancy.



• CPRE + ECL : Se 85 % [IC 76-90], Sp 94 % [IC 87-90], VPP 89 % [IC 83-97] ; VPN 92 % [IC 83-100], exactitude diagnostique 90 % [IC 82-94].

Ensuite, les auteurs procèdent à des comparaisons de certaines des métriques. Ils calculent pour certaines des comparaisons, des valeurs p. Ainsi sont présentées les comparaisons suivantes :

• Se de l’ECL versus l’anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires. Comparaison en faveur de l’ECL, avec p < 0,001 ;

• VPN de l’ECL versus l’anatomocytopathologie des prélèvements. La comparaison est en fa-veur de l’ECL, avec p < 0,001 ;

• D’autres comparaisons ont été effectuées (notamment sur les spécificités et les VPP, pour lesquelles l’anatomopathologie des prélèvements s’avère supérieure à l’ECL) - les valeurs p af-férentes n’ont pas été communiquées.

Limites structurelles de l’étude au regard de la qu estion posée

Cette étude présente des limites notamment dans le choix de la population, et la conception de l’étude induisant un risque de biais élevé.

• Choix de la population

Tous les patients se présentaient pour une SIVB nécessitant une CPRE. Les auteurs précisent que les patients ont été adressés pour une CPRE afin de déterminer l’origine étiologique de la sténose. Les auteurs ne font pas de distinction entre les patients qui se présentaient pour des prélèvements tissulaires (biopsies) afin d’obtenir la preuve anatomocytopathologique d’un cancer suspecté par les examens de première intention et les patients qui se présentaient avec une sté-nose dont aucun diagnostic de présomption n’avait pu être établi préalablement. Le diagnostic de l’ECL étant un diagnostic en visualisation, amalgamer ces deux populations engendre de fait un risque de biais d’information important, et ne permet pas de situer la place potentielle que pourrait occuper l’ECL dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome.

• Absence d’aveugle

Les opérateurs qui réalisaient la procédure d’ECL avaient connaissance des résultats des exa-mens réalisés antérieurement. Le choix de faire une sélection après la CPRE en excluant les pa-tients présentant une sténose bénigne pose un problème d’applicabilité clinique de la technique.

L’absence de procédure d’aveugle rend difficile l’exploitation des données. Le même opérateur réalisant ainsi l’ensemble des procédures prévues, en ayant connaissance du dossier clinique du patient, des résultats des examens d’imagerie réalisés préalablement, des résultats de la CPRE, et des résultats de la cholangioscopie le cas échéant. Dans ce contexte il n’est pas possible d’imputer les chiffres présentés des performances diagnos-tiques à la seule ECL. Ces données ne peuvent donc pas être exploitées pour répondre à la ques-tion n°1 de l’évaluation.

• Paramètres statistiques

Dans le chapitre « Analyse statistique », les auteurs précisent qu’il n’y a pas d’ajustement du risque d’erreur pour les comparaisons multiples. Cependant dans la partie « Résultats » les au-teurs procèdent à plusieurs comparaisons induisant ainsi une inflation du risque d’erreur.

Interprétation des résultats

La comparaison des performances diagnostiques du diagnostic « visuel » par ECL versus le résul-tat de l’anatomopathologique des prélèvements est en faveur de l’ECL pour la sensibilité et la VPN, et en faveur de l’anatomopathologie pour la spécificité et la VPP. La démonstration que la différence observée pour la sensibilité est liée à une meilleure performance de l’ECL n’est pas apportée. En effet :



• il est difficile d’imputer cette sensibilité à la seule ECL compte tenu du déroulement et de la conception de l’étude (réalisation de plusieurs examens successifs par le même opérateur en absence d’aveugle) ;

• en l’absence de tests statistiques comparant l’ensemble des métriques des deux examens visuels (ECL seule et CPRE seule), et compte tenu du fait que tous les intervalles de con-fiance se chevauchent, la supériorité de l’ECL par rapport à la CPRE n’est pas démontrée (y compris pour la sensibilité).

Si l’ECL était utilisée en remplacement de l’anatomocytopathologie (brossage, ponction), sa spéci-ficité moindre (observée par les auteurs ici comme dans d’autres publications) engendrerait des diagnostics faux positifs débouchant sur un traitement à tort.

Conclusion

Le choix de la population incluse, et la conception de l’étude avec l’absence de procédure d’aveugle et la réalisation de tous les examens par un même opérateur ne permet pas l’exploitation des résultats de cette étude pour répondre à la question d’évaluation n°1.

Par ailleurs, dans l’hypothèse d’une substitution des examens l’anatomocytopathologie par l’ECL qui se placerait comme un examen de dernière ligne, le manque de spécificité de l’ECL engendre-rait alors inévitablement des surtraitements (chirurgie ou chimiothérapie).

► Étude de Slivka A et al, 2015 (19)

Dans le cadre de cette étude les auteurs ont comparé les performances diagnostiques de plu-sieurs examens et combinaisons : • Performances diagnostiques de la CPRE seule (imagerie) ; • Performances diagnostiques de la combinaison des informations apportées par l’ECL et la

CPRE (informations radiologiques) ; • Performances diagnostiques de la combinaison des informations apportées par l’ECL, la CPRE

(informations radiologiques), et les résultats anatomocytopathologiques des prélèvements tis-sulaires ;

• Performances diagnostiques de l’anatomocytopathologie seule ; • Performances diagnostiques de la combinaison CPRE et anatomocytopathologie.

Seule la comparaison entre les performances diagnostiques de l’ECL seule et les résultats de l’anatomocytopathologie (brossage, ponction) peut apporter des éléments de réponse à la ques-tion d’évaluation n°1. Dans le cadre de l’étude de Slivka A et al, 2015 (19) cette comparaison n’a été effectuée. Les résultats des performances diagnostiques de l’ECL seule n’ont pas été commu-niqués par les auteurs, seuls les résultats des performances diagnostiques de la combinaison ECL+CPRE sont disponibles. Objectif de l’étude

L’objectif de cette étude était d’évaluer les performances diagnostiques de la combinaison de l’ECL+CPRE dans la détection des cancers des voies biliaires, et comparer ses performance aux :

• performance de la CPRE seule ; • performance de l’anatomocytopathologie seule réalisée sur des prélèvements obtenus par

CPRE (brossage, ponction) ; • aux résultats combinés de la CPRE et de l’anatomocytopathologie réalisée sur des prélève-

ments obtenus par CPRE.

Hypothèses à tester

Le texte ne présente pas d’objectif explicite sur le plan clinique concernant la place que pourrait occuper l’ECL dans le diagnostic des SIVB.




Cent douze patients ont été évalués au cours de cette étude. L’ECL était réalisée au décours d’une CPRE, l’utilisation de la cholangioscopie n’était pas autorisée. Les patients inclus se présen-taient pour subir une CPRE dans le cadre de l’exploration d’une sténose des voies biliaires. Ainsi, les patients inclus présentaient une sténose des voies biliaires extrahépatiques ou une sténose de la voie biliaire intrahépatique principale, et pour lesquelles aucun diagnostic définitif n’a pu être apporté. La notion de diagnostic définitif n’est pas définie par les auteurs, l’analyse du rationnel de l’étude suggère que le diagnostic définitif est l’obtention de la preuve anatomocytopathologique (sur l’examen des prélèvements tissulaires). Ainsi, parmi les 112 patients évalués dans le cadre de l’étude :

• en moyenne 2,3 procédures pour l’exploration de la sténose biliaire avaient été effectuées pour chaque patient ;

• sur les 112 patients évalués, 98 avaient reçu au minimum un examen d’imagerie non invasif (68 TDM, 58 CP-IRM) ;

• 54 des 122 patients évalués avaient reçu au minimum un examen endoscopique (EE avec ponction, CPRE) ;

• pour 39 des 54 patients explorés par un examen endoscopique, l’anatomocytopathologie des prélèvements est revenue négative, aucune indication n’est donnée pour les 15 patients res-tant.

Au sein de la population recrutée, il n’est donc pas possible de distinguer les patients adressés pour obtenir la preuve anatomocytopathologique d’un cancer diagnostiqué (ou suspecté) par les examens antérieurs des patients se présentant pour une SIVB sans orientation diagnostique.

Il s’agit d’une étude à un seul bras, chaque patient était son propre témoin. Dans le but d’estimer la performance de la CPRE dans la routine, les images de la CPRE (sans les séquences vidéo de l’ECL) et les données cliniques de chaque patient ont été analysées par un deuxième investigateur (désigné par randomisation) d’un autre centre. Cela n’a aucun impact sur l’interprétation et l’exploitation des images obtenues par l’ECL.

Chaque patient était soumis à l’ensemble des examens prévus selon une procédure standardisée : l’ECL était toujours réalisée après la CPRE, par le même l’opérateur qui effectuait des prélève-ments tissulaires sous contrôle fluoroscopique.

Plusieurs diagnostics étaient posés séquentiellement à la fin de chaque étape procédurale :

• diagnostic de la CPRE, par analyse directe des images ; • diagnostic de la combinaison ECL+CPRE par l’analyse images et des séquences vidéo ; • diagnostic de l’anatomocytopathologie sur les prélèvements tissulaires (ponction, biopsie). Les calculs des performances diagnostiques étaient basés sur les résultats du gold standard, défi-nit de la manière suivante : • cholangiocarcinome : résultat positif de l’anatomocytopathologie (sur examen de la pièce opé-

ratoire ou sur examen des prélèvements tissulaires) ; • sténose bénigne : suivi de 12 mois. Les auteurs ont communiqué ces résultats sur la base d’un

premier suivi de 6 mois, les auteurs précisent que les résultats sur un an seront communiqués à la fin de la période de suivi.

Résultats

Les auteurs ont calculé les performances des examens et de certaines de leurs combinaisons (en utilisant le gold standard défini ci-dessus). S’agissant des combinaisons, le résultat de la procé-dure diagnostique ECL+CPRE était considéré comme positif, si l’un des deux examens était posi-tif.

Les performances diagnostiques communiquées par les auteurs de l’étude sont les suivantes :



• CPRE seule : Se 84 % [IC 73-92], Sp 76 % [IC 60-88], VPP 85 % [IC 74-92] ; VPN 74 % [IC 58-86], exactitude diagnostique 81 % [IC 72-88] ;

• ECL + CPRE : Se 89 % [IC 79-95 %], Sp 71 % [IC 54-84 %], VPP 84 % [IC 74-91] ; VPN 78 % [IC 62-90], exactitude diagnostique 82 % [IC 74-89] ;

• anatomocytopathologie seule : Se 56 % [IC 44-68 %], Sp 100 % [IC 91-100 %], VPP 100 % [IC 91-100] ; VPN 57 % [IC 45-69], exactitude diagnostique 72 % [IC 63-80] ;

• CPRE + anatomocytopathologie : Se 85 % [IC 75-93], Sp 69 % [IC 52-83], VPP 83 % [IC 72-91] ; VPN 73 % [IC 56-86], exactitude diagnostique 79 % [IC 63-80] ;

• ECL + CPRE+ anatomocytopathologie : Se 89 % [IC 79-95], Sp 88 % [IC 79-95], VPP 93 % [IC 84-98] ; VPN 82 % [IC 67-92], exactitude diagnostique 88 % [IC 81-94].

Les auteurs ont ensuite procédé à des comparaisons de certaines des métriques. Ils calculent pour certaines des comparaisons, des valeurs p. Ainsi, la comparaison de la sensibilité de l’ECL+CPRE versus l’anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires est en faveur de l’ECL+CPRE, avec p < 0,01. D’autres comparaisons ont été effectuées (notamment sur les spécificités et les VPP, pour lesquelles l’anatomopathologie des prélèvements s’avère supérieure à l’ECL+CPRE) - les valeurs p afférentes n’ont pas été communiquées. Les résultats présentés par les auteurs de l’étude ne permettent pas de répondre à la question n°1 de l’évaluation (remplacement de l’anatomocytopathologie par l’ECL), puisque les performances diagnostiques de l’ECL seule n’ont pas été communiquées par les auteurs. La combinaison CPRE+ECL correspond à une association de deux examens visuels, cette combinaison ne peut être considérée comme un diagnostic de certitude pouvant déboucher sur une prise en charge thérapeutique qui requiert un degré de confiance élevé. En effet :

• la CPRE n’occupe plus une place de choix dans la stratégie de prise en charge diagnostique des SIVB et des cholangiocarcinomes. L’examen doit être réservé à des fins thérapeutiques ou pour réaliser des prélèvements tissulaires ;

• s’agissant de la combinaison CPRE+ECL, le résultat de la procédure diagnostique était consi-déré comme positif si un des deux examens était positif, ce choix des auteurs induit de fait une augmentation de la sensibilité de détection de la combinaison. En réalité, un résultat positif de la combinaison peut refléter une situation de doute, lorsque les résultats des deux examens sont contradictoires (l’un positif et l’autre négatif).

Par ailleurs, la précision diagnostique de la combinaison ECL+CPRE a été trouvée équivalente à celle la CPRE seule. En absence de test statistique et compte tenu du chevauchement des intervalles de confiances, la sensibilité de la combinaison ECL+CPRE ne semble pas supérieure à celle de la CPRE seule. La spécificité de l’anatomocytopathologie est supérieure à celle de la combinaison CPRE+ECL (71 % vs 100 %, sans chevauchement des intervalles de confiance). Or l’utilisation d’un examen diagnostic de dernière ligne présentant une spécificité modeste pourrait engendrer des patients faux positifs qui seront traités à tort. Enfin, l’ajout de l’ECL au cours d’une procédure standard (CPRE+ anatomocytopathologie) n’a pas selon les auteurs démontré une amélioration significative du rendement diagnostic global (p = 0,6).


L’analyse de l’étude met en évidence des limites concernant le choix de la population, et la con-ception de l’étude induisant un risque de biais élevé.

• Choix de la population

Tous les patients se présentaient pour une SIVB nécessitant une CPRE. Les auteurs précisent que les patients ont subi des examens d’imagerie sans en préciser leurs résultats. Des patients inclus dans les études avaient déjà subis un ou plusieurs examens endoscopiques ayant débou-



ché sur des prélèvements tissulaires. Les auteurs précisent que les résultats de l’examen anato-mocytopathologique étaient négatifs pour une partie de ces patients, en revanche aucune préci-sion n’est donnée pour les autres.

• Absence d’aveugle

Les opérateurs qui réalisaient la procédure d’ECL avaient connaissance des résultats des exa-mens réalisés antérieurement. Aucune procédure d’aveugle n’a été prévue par les auteurs. Le même opérateur réalisait l’ensemble des procédures prévues, en ayant connaissance du dossier clinique du patient et des résultats des examens d’imagerie réalisés préalablement, et des résul-tats de la CPRE.

L’absence de procédure d’aveugle dans ce contexte rend difficile l’exploitation des données puisque l’opérateur réalisant l’ECL peut être influencé par les résultats de examens antérieurs.

Conclusion

Les résultats des performances diagnostiques de l’ECL seule n’ont pas été communiqués dans le cadre de cette étude. Les données de l’étude ne peuvent être exploitées dans le cadre précis de la question n°1 de l’évaluation.

Dans l’hypothèse d’une substitution des examens de l’anatomocytopathologie par l’ECL, celle-ci se placerait comme un examen de dernière ligne qui devrait aboutir à une prise de décision thérapeutique. Or, le manque de spécificité de l’ECL engendrerait alors inévitable-ment des surtraitements (chirurgie ou chimiothérapie).

Au total pour la question n°1 de l’évaluation

Aucune des études analysées ne présente de schéma permettant de répondre à la question du remplacement des examens de l’anatomocytopathologie par l’ECL, notamment du fait de la réalisation de tous les examens par un seul et même opérateur, et par l’absence de pro-cédure d’aveugle. Aucune des études analysées n’a évalué l’impact clinique de l’ECL en remplacement de l’anatomocytopathologie. En effet, aucune donnée concernant l’amélioration du pourcentage de patients opérés à tort, ou sur l’initiation précoce de la chimiothérapie n’est disponible.



5.1.2 Question 2 : l’ECL permet-elle d’augmenter le rendement des prélèvements effectués pour examen anatomopathologique classique s sans se substituer à eux (amélioration de la sensibilité de l’anatomocyt opathologie) ?

► Étude de Caillol et al, 2014 (18)

Objectif de l’étude

Comparer les performances diagnostiques (Se, Sp, VPP, VPN, précision diagnostique) de l’ECL utilisée pour un diagnostic visuel en temps réel comparativement au diagnostic apporté par l’examen des prélèvements tissulaires obtenus par CPRE pour connaître l’origine maligne ou bé-nigne d’une SIVB.

Hypothèses à tester et objectif

Aucune d’hypothèse statistique à tester sur une ou plusieurs métrique(s) (Se, Sp, VPP ou VPN) en particulier. Par ailleurs, le texte ne présente pas d’objectif explicite sur le plan clinique concernant la place que pourrait occuper l’ECL dans le diagnostic des SIVB.

Il s’agit d’une étude portant sur 55 patients, dont l’objectif était l’évaluation de l’impact de l’ajout de l’ECL au cours d’une CPRE sur la sensibilité de l’anatomocytopathologie.


Il s’agit d’une étude avec un seul bras, réalisée en ouvert. Un processus standardisé était prévu pour l’ensemble des patients inclus dans l’étude : une EE était réalisée en premier, suivie d’une CPRE, puis de l’ECL, enfin des prélèvements tissulaires étaient réalisés sous contrôle fluorosco-pique. Ces examens étaient tous réalisés par le même opérateur qui avait, par ailleurs, connais-sance des résultats des examens d’imagerie (CP-IRM et/ou scanner). Un premier diagnostic était ainsi posé à l’issue des examens endoscopiques (dont l’ECL). Le résultat de l’ECL + résultats de l’anatomocytopathologie étaient comparés au résultat de l’anatomocytopathologie seule.

Les calculs des performances diagnostiques étaient basés sur les résultats du gold standard, défi-ni de la manière suivante : • cholangiocarcinome : résultat positif de l’anatomocytopathologie (sur examen de la pièce opé-

ratoire ou sur examen des prélèvements tissulaires) ; • sténose bénigne : suivi de 12 mois.

Résultats

S’agissant des combinaisons, le résultat de la procédure diagnostique était considéré comme positif si un des deux examens est positif ce qui engendre de fait une augmentation des sensibili-tés des combinaisons.

Les auteurs ont retenu une définition particulière des critères de malignité de l’anatomocytopathologie (écartant les dysplasies), induisant ainsi une baisse des performances diagnostiques (spécificité) de l’anatomocytopathologie (brossage, biopsie).

Les performances diagnostiques de l’ECL + anatomocytopathologie ont été comparées à celles de l’anatomocytopathologie seule (brossage, biopsie).

Les performances diagnostiques communiquées par les auteurs de l’étude sont les suivantes : • ECL : Se 88 % (IC non renseigné), Sp 79 % (IC non renseigné), VPP 92 % (IC non renseigné),

VPN 69 % (IC non renseigné), exactitude diagnostique 85 % (IC non renseigné) ; • anatomocytopathologie seule : Se 76 % (IC non renseigné), Sp 79 % (IC non renseigné), VPP

91 % (IC non renseigné), VPN 52 % (IC non renseigné), exactitude diagnostique 76 % (IC non renseigné) ;



• ECL + anatomocytopathologie : Se 100 % (IC non renseigné), Se 71 % (IC non renseigné), VPP 91 (IC non renseigné), VPN 100 % [IC 69-100], exactitude diagnostique 76 % (IC non renseigné).

Ensuite, les auteurs ont procédé à des comparaisons de certaines des métriques. Ils calculent pour certaines des comparaisons, des valeurs p. Ainsi, la comparaison de la sensibilité de l’ECL + anatomocytopathologie versus l’anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires seule est en faveur de l’ECL+ anatomocytopathologie, avec p=0,03. D’autres comparaisons ont été effectuées (notamment sur les spécificités et les VPP, pour lesquelles l’anatomopathologie des prélèvements s’avère supérieure à l’ECL) - les valeurs p afférentes n’ont pas été communiquées.


Les auteurs ont choisi une définition particulière des critères de malignité de l’anatomocytopathologie (écartant les dysplasies), induisant ainsi une baisse des performances diagnostiques de l’anatomocytopathologie, notamment de la spécificité. Ce point est présenté comme une limite par les auteurs de l’étude.

L’absence de bras comparateur et de randomisation rendent impossibles l’exploitation des résul-tats de cette étude, compte tenu des nombreux biais existants, notamment la réalisation de toutes les procédures par le même opérateur, ainsi que le choix des critères de malignité de l’anatomocytopathologie qui pose de fait un problème d’applicabilité. La conception de l’étude ne permet pas de quantifier la valeur ajoutée de l’ECL.

Interprétation des résultats

Pour répondre à la question n°2 de l’évaluation, il est nécessaire de comparer les performances diagnostiques de l’anatomocytopathologie (brossage ponction) sur des prélèvements tissulaires obtenus par une des procédures habituelles (CPRE, EE ou cholangioscopie) aux performances diagnostiques de l’anatomocytopathologie (brossage ponction) sur des prélèvements tissulaires obtenus par une des procédures habituelles en plus de l’ECL.

Les paramètres comparés dans l’étude de Caillol et al, 2014 (18) ne correspondant pas aux cri-tères posés. En effet, il n’est pas question ici d’améliorer les performances intrinsèques de l’anatomocytopathologie. Il s’agit plutôt d’une amélioration du rendement diagnostic de la procé-dure globale par l’association de deux examens. Ainsi, le résultat obtenu ne peut être considéré comme le diagnostic de certitude recherché puisqu’il amalgame diagnostic visuel et diagnostic de l’anatomocytopathologie. Le résultat de la combinaison des deux est considéré comme positif quand l’un est positif, pouvant inclure des situations de doute dans lesquelles un des deux exa-mens est positif alors que l’autre est négatif.

► Étude de Slivka A et al, 2015 (19)

L’intérêt d’ajouter l’ECL au cours d’une procédure de CPRE a été évalué dans l’étude de Slivka A et al, 2015 (19). Les performances diagnostiques de la combinaison ECL + CPRE+ anatomocyto-pathologie ont été comparées à celle de l’association CPRE + anatomocytopathologie. La diffé-rence n’était pas statistiquement significative (p=0,6) pour la précision diagnostique. La conception de l’étude (un seul bras, même opérateur en ouvert, etc.) incluant une population hétérogène rend impossible l’exploitation des données des performances diagnostiques de l’ECL.

Comme pour l’étude de Caillol et al, 2014 (18), les paramètres comparés ne correspondant pas aux critères recherchés dans le cadre de la question d’évaluation n°2, à savoir une amélioration de la sensibilité de l’anatomocytopathologie.



Au total pour la question n°2 de l’évaluation

Aucune des études analysées ne présente de schéma permettant de répondre à la question de l’amélioration du rendement diagnostic des examens d’anatomocytopathologie par l’ajout de l’ECL.

5.1.3 Synthèse des études analysées

Les trois études analysées dans le cadre de cette évaluation présentent des similitudes, en effet :

• du point de vue du choix de la population incluse : les auteurs de ces trois études ne font de distinction entre les patients qui se présentent pour confirmer un diagnostic de malignité posé par les examens d’imagerie, ou poursuivre les explorations en absence de diagnostic ;

• les conceptions des trois études sont similaires, il s’agit d’études à un seul bras, dans lesquels chaque patient est son témoin. Les examens étaient réalisés de manière séquentielle, par le même opérateur en ouvert.

Si toutes ces études avaient pour objectif d’évaluer les performances diagnostiques de l’ECL, chacune étudiait l’usage de cette technique dans une perspective différente :

• soit seule ; • soit combinée avec les résultats anatomocytopathologiques d’un prélèvement guidé par

CPRE ; • soit combinée avec les informations radiologiques apportées par la CPRE.

Au total, les trois études ont cherché à évaluer trois places potentielles différentes que pourrait occuper l’ECL dans la stratégie diagnostique des SIVB (en particulier pour l’identification des cho-langiocarcinomes).

Enfin, tous les résultats montrent une augmentation de la sensibilité en faveur de l’ECL, mais issus d’études pour lesquelles l’absence d’aveugle ne permet pas de déduction pratique, et une spécifi-cité de l’examen par ECL seule plus basse que celle de l’anatomocytopathologie.



Tableau 2. Schémas et populations des études

Auteur, année, Réf. Objectif Population inclue Gold standard/Comparateur(s) Schéma de l’étude

Meining A et al, 2008 (15)

Evaluer la faisabilité de l’ECL

14 patients évalués NA réalisation de l’ECL au décours d’une CRPE afin d’en évaluer la faisabilité

Giovannini et al, 2011 (16)

Evaluer la faisabilité et la sécurité de l’ECL

30 patients évalués anatomocytopathologie10 réalisation de l’ECL au décours d’une CRPE afin d’en évaluer la faisabilité et la sécurité


Evaluer l’utilité, les performances diagnostiques de l’ECL

89 patients évalués

Patients ayant subi un ou plusieurs examens (imagerie et/ou examens endoscopiques)

Patient avec SIVB ou caractère malin observé par la CPRE réalisée à l’inclusion

Pas de stratification en fonction des résultats des examens de première intention

Gold standard :

• Cholangiocarcinome : résultat de l’anatomocytopathologique de la pièce de résection si chirurgie ou d’une anatomocytopathologie (si pas de chirurgie) ;

• Sténoses bénignes : suivi sur au moins 12 mois

Comparateurs :

• Anatomocytopathologie seule ; • CPRE seule ; • Anatomocytopathologie + CPRE

examens sont réalisés dans cet ordre : 1-CPRE, 2-ECL, 3-prélèvement tissulaires sous contrôle fluoroscopique ou sous cholangioscopie.

un seul bras (le patient était son propre contrôle)

un seul opérateur en ouvert des examens antérieurs (endoscopiques et imagerie)

Caillol et al, 2014 (18)

Evaluer les performances diagnostiques de l’ECL


Patients ayant subi un ou plusieurs examens (imagerie et/ou examens endoscopiques)

Pas de stratification en fonction des résultats des premiers examens.

Gold standard : • Cholangiocarcinome: résultat de

l’anatomocytopathologique de la pièce de résection si chirurgie ou d’une anatomocytopathologie (si pas de chirurgie) ;


Comparateurs :

• Anatomocytopathologie ; • Anatomocytopathologie + ECL

• examens sont réalisés dans cet ordre : 1-EE 2-CPRE, 3-ECL, 4-prélèvement tissulaires sous con-trôle fluoroscopique ;

• un seul bras (le patient était son propre contrôle) ;

• un seul opérateur en ouvert des examens antérieurs (endosco-piques et imagerie)

10 Des calculs de performances diagnostiques de l’ECL ont été réalisés et ont été comparés aux résultats de l’anatomocytopathologie.



Auteur, année, Réf. Objectif Population inclue Gold standard/Comparateur(s) Schéma de l’étude

Slivka A et al, 2015 (19)



Patients ayant subi un ou plusieurs examens d’imagerie (résultats non communiqués)

Patients ayant subi un ou plusieurs examens endoscopiques, dont des prélèvements tissulaires (résultats non communiqués)

Pas de stratification en fonction des résultats des premiers examens

Gold standard : • Cholangiocarcinome : résultat de

l’anatomocytopathologique de la pièce de résection si chirurgie ou d’une anatomocytopathologie (si pas de chirurgie) ;


Comparateurs : • Anatomocytopathologie ; • CPRE ; • Anatomocytopathologie + CPRE ; • Anatomocytopathologie + ECL.

• examens sont réalisés dans cet ordre : 1-CPRE, 2-ECL, 3-prélèvement tissulaires sous con-trôle fluoroscopique ;

• un seul bras (le patient était son propre contrôle) ;

• un seul opérateur en ouvert des examens antérieurs (endosco-piques et imagerie)



Tableau 3. Résultats des études analysées

Auteur, année Réf.

objectif Effectifs Résultats au regard de l’objectif de l’étude


Etude de faisabilité

14 patients Faisable : l’EC a été réalisée au décours d’une CPRE, les images recueillies étaient exploitables

Giovannini et al, 2011 (16)

Etude de faisabilité

30 patients Faisable : l’EC a été réalisée au décours d’une CPRE, les images recueillies étaient exploitables, pas d’effet indésirables importants relevés



89 patients

• CPRE seule : Se 88 %[IC 75-95], Sp 88 % [IC 76-95], VPP 85 % [IC 72-94] ; VPN 90 % [IC 79-96], exactitude diagnostique11 88 % [IC 80-93] ;

• ECL seule : Se 98 % [IC 89-100 %], Sp 67 % [IC 54-79 %], VPP 71 % [IC 58-82] ; VPN 97 % [IC 87-100], exactitude diagnostique 81 % [IC 72-88] ;

• anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires : Se 45 % [IC 30-60 %], Sp 100 % [IC 95-100 %], VPP 100 % [IC 95-100] ; VPN 69 % [IC 58-79], exactitude diagnostique 75 % [IC 66-83] ;

• CPRE + anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires : Se 40 % [IC 33-40 %], Sp 100 % [IC 94-100 %], VPP 100 % [IC 83-100] ; VPN 67 % [IC 63-67], exactitude diagnostique 73 % [IC 67-73] ;

• CPRE + ECL : Se 85 % [IC 76-90], Sp 94 % [IC 87-90] , VPP 89 % [IC 83-97] ; VPN 92 % [IC 83-100], exactitude diagnostique 90 % [IC 82-94]

P < 0,001 pour la sensibilité de ECL versus la sensibilité de la p < 0,001 pour la sensibilité de ECL versus la sensibilité de l’anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires P < 0,001 pour la précision diagnostique de l’ECL versus la précision diagnostique de l’anatomocytopathologie des prélèvements tissulaires Pour la comparaison des différents résultats (notamment les spécificités) les p n’ont pas été renseignés Pour les calculs des performances dans cette étude le résultat de la combinaison de deux tests est positif si les deux tests sont positifs

11 L’exactitude diagnostique correspond au pourcentage de patients bien classés (positif et négatif) du test évalué par rapport au gold standard.



Auteur, année Réf.

objectif Effectifs Résultats au regard de l’objectif de l’étude

Caillol et al, 2014 (18)


55 patients

• ECL : Se 88 % (IC non renseigné), Sp 79 % (IC non renseigné), VPP 92 % (IC non renseigné), VPN 69 % (IC non renseigné), exactitude diagnostique 85 % (IC non renseigné) ;

• anatomocytopathologie seule : Se 76 % (IC non renseigné), Sp 79 % (IC non renseigné), VPP 91 % (IC non renseigné), VPN 52 % (IC non renseigné), exactitude diagnostique 76 % (IC non renseigné) ;

• ECL + anatomocytopathologie : Se 100 % (IC non renseigné), Se 71 % (IC non renseigné), VPP 91 % (IC non renseigné), VPN 100 % [IC 69-100], exactitude diagnostique 76 % (IC non rensei-gné)

p = 0,03 pour la VPN ECL + anatomocytopathologie versus VPN anatomocytopathologie seule les p pour les autres comparaisons n’ont pas été renseignés Pour les calculs des performances dans cette étude, le résultat de la combinaison de deux tests est positif si un des deux tests est positif

Slivka A et al, 2015 (19)


112 patients

• CPRE seule : Se 84 % [IC 73-92], Sp 76 % [IC 60-88], VPP 85 % [IC 74-92] ; VPN 74 % [IC 58-86], exactitude diagnostique 81 % [IC 72-88] ;

• ECL + CPRE : Se 89 % [IC 79-95 %], Sp 71 % [IC 54-84 %], VPP 84 % [IC 74-91] ; VPN 78 % [IC 62-90], exactitude diagnostique 82 % [IC 74-89] ;

• anatomocytopathologie seule : Se 56 % [IC 44-68 %], Sp 100 % [IC 91-100 %], VPP 100 % [IC 91-100] ; VPN 57 % [IC 45-69], exactitude diagnostique 72 % [IC 63-80] ;

• CPRE + anatomocytopathologie : Se 85 % [IC 75-93], Sp 69 % [IC 52-83], VPP 83 % [IC 72-91] ; VPN 73 % [IC 56-86], exactitude diagnostique 79 % [IC 63-80] ;

• ECL + CPRE + anatomocytopathologie : Se 89 % [IC 79-95], Sp 88 % [IC 79-95] ; VPP 93 % [IC 84-98] ; VPN 82 % [IC 67-92], exactitude diagnostique 88 % [IC 81-94]

p < 0,1 pour la sensibilité de ECL + CPRE versus sensibilité de l’anatomocytopathologie p = 0,6 pour l’exactitude diagnostique d’ECL + CPRE+ anatomocytopathologie versus CPRE + anatomocytopathologie les p pour les autres comparaisons n’ont pas été renseignés Pour les calculs des performances dans cette étude, le résultat de la combinaison de deux tests est positif si un des deux tests est positif



5.2 Recommandations de bonnes pratiques

► Recommandation de la ASGE de 2013 (20)

Il s’agit d’une recommandation de bonnes pratiques de l’ASGE portant sur le rôle de l’endoscopie dans la prise en charge des patients présentant des cancers des voies biliaires. L’ECL est citée dans cette recommandation comme une technique qui pourrait apporter une aide dans le diagnos-tic du cholangiocarcinome sous réserve de données supplémentaires, et sans préciser le position-nement que pourrait avoir l’examen dans la prise en charge diagnostique des SIVB et du cholan-giocarcinome extrahépatique. L’ECL ne fait pas partie des examens recommandés par l’ASGE pour la prise en charge diagnostique du cholangiocarcinome.

5.3 Revue générale

La recherche documentaire a identifié une revue de la littérature. Présentée comme méta-analyse, la publication ne présente de méthodologie ayant permis son élaboration. Il s’agit donc d’une revue générale dans laquelle Smith et al. (21) ont décrit en 2012 les résultats des études disponibles sur l’utilisation de l’ECL dans le diagnostic des SIVB. Les études reprises par cette revue sont celles de Meining et al. (2008 et 2012) et de Giovannini et al. (2011) (15-17). Ces trois études ont été analysées au paragraphe précédent.

5.4 Consensus d’experts

5.4.1 Consensus d’experts du groupe de travail Asi e-Pacifique sur les cancers hépatobiliaires (22)

Cet avis d’experts a été publié en 2013, il a été réalisé par le groupe de travail Asie-Pacifique sur les cancers hépatobiliaires. Ce groupe a été constitué en 2011 sous l’égide de « Scientific organi-zing comitee for the Asian Pacific digestive disease week 2012 ». Le rapport a été réalisé suivant un processus de Delphi modifié, sur chaque thème plusieurs propositions ont été faites aux ex-perts. Sur la proposition « la cholangioscopie avec système d’amélioration des images est une possibilité de guider les biopsies ou endomicroscopie peut améliorer la précision du diagnostic du cholangiocarcinome du hile » ? Voici les réponses des experts :

• proposition acceptée complètement 73 % ; • proposition acceptée avec quelques réserves 21 % ; • proposition acceptée avec des réserves majeures 6 % ; • proposition rejetée 0 %.

Les réponses des experts étaient basées sur l’expérience clinique et avis d’expert. La recomman-dation a été classée en grade C grade qui correspond à : « basée sur un faible niveau de preuve, et/ou la recommandation est faite sur la base d’autres paramètres ».

Dans ce rapport, l’ECL est décrite comme une nouvelle technique qui, d’après plusieurs investiga-teurs, peut avoir un intérêt dans le diagnostic du cholangiocarcinome hilaire. La sensibilité de la technique est décrite comme « excellente » (sans avancer de chiffres), la spécificité avec 67 % reste cependant en deçà des attentes selon les auteurs. Le rapport conclut que les critères d’interprétation doivent être affinés avant que la technique ne soit recommandée.



5.4.2 Consensus d’experts Wang K. K et al, 2015 (23)

Il s’agit d’un avis d’experts, réalisé suivant un processus de Delphi modifié. Dans l’indication des SIVB, 16 experts12 ont participé à la rédaction du rapport, ils devaient répondre après analyse de la documentation disponible sur le sujet.

Deux recommandations ont été identifiées au cours de ce travail (le consensus d’experts du groupe de travail Asie-Pacifique sur les cancers hépatobiliaires publiée en 2013 (22) et la recom-mandation de bonnes pratiques de la ASGE publiée en 2013 (20)). Quatre études ont été égale-ment identifiées, il s’agit des études de Meining A et al., 2008 (15), de Giovannini M et al., 2011 (16), de Meining A et al., 2012 (17), et de l’étude de Caillol et al., 2014 (18).

Sur le thème de l’utilité de l’ECL dans la caractérisation des SIVB, neuf questions ont été posées aux experts. Ces questions portaient sur la faisabilité de la procédure, l’efficacité diagnostique, l’utilité clinique, la place de l’ECL dans les recommandations, et l’interprétation des images obte-nues par l’ECL. Les experts devaient répondre sur la base des données de littératures identifiées. La question sur le manque de spécificité de l’ECL (pouvant entrainer un surtraitement) n’a pas été abordée.

Dans ce rapport il n’y avait pas de consensus entre les experts sollicités, le niveau d’adhésion oscille entre totalement d’accord et modérément d’accord. Les réponses étaient fondées en grande majorité sur des études de niveaux de preuve modérés, qui pourraient être modifiées par des données futures.

Les propositions concernant l’efficacité diagnostique et l’utilité clinique, le niveau d’accord des experts et le niveau de preuve et sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4. Résumé des données publiées dans le cons ensus d’experts de Wang K. K. et al.

12 Parmi les experts sollicités, certains déclarent travailler pour le fabricant du système Cellvisio®. 13 Dans ce rapport de consensus le niveau d’accord AA correspond à « totalement d’accord ». 14 Dans ce rapport de consensus le niveau d’accord A correspond à « modérément d’accord ». 15 Dans ce rapport de consensus le niveau le niveau de preuve ++ correspond à « haut niveau de preuve ». 16 Dans ce rapport de consensus le niveau le niveau de preuve + correspond à « niveau de preuve modéré, les données ultérieurs peuvent avoir un impact important sur le niveau de confiance et pourrait modifier le jugement ». 17 Dans ce rapport de consensus le niveau le niveau de preuve - correspond à « niveau de preuve faible, les données ultérieurs peuvent avoir un impact important sur le niveau de confiance et devraient modifier le jugement ».

Proposition Niveau

d’accord Niveau de

preuve

L’ECL est plus efficace que la combinaison CPRE + anatomocytopathologie

AA13 : 31 %

A14 : 56 %

++15 : 25 %

+16 : 63 %

L’efficacité diagnostique de l’ECL peut baisser, par la présence antérieure d’un stent au niveau des VB

AA : 31 %

A : 38 %

++ : 25 %

+ : 38 %

−−−− 17: 37 %

La VPN de l’ECL est très élevée AA : 50 %

A : 44 %

++ : 38 %

+ : 50 %

Le recours à l’ECL permet au clinicien de prendre une décision thérapeutique, comme l’exclusion d’un cancer

AA : 38 %

A : 58 %

++ : 25 %

+ : 63 %

L’ECL devrait être citée dans les recommandations de bonnes pratiques comme une technique améliorant la prise en charge diagnostique des SIVB

AA : 50 %

A : 31 %

++ : 6 %

+ : 50 %



Certaines des recommandations identifiées citent l’intérêt potentiel que pourrait présenter l’ECL. Cependant, à ce jour aucune recommandation de bonnes pratiques ne préconise l’utilisation de l’ECL dans la prise en charge diagnostique des SIVB et du cholangiocarci-nome.



6. Conclusion et perspectives

► Conclusion

L’objectif de ce travail était d’évaluer l’endomicroscopie dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome.

La méthode d’évaluation retenue pour répondre à la demande était basée sur l’analyse des don-nées de la littérature identifiées par une recherche bibliographique systématique et exhaustive.

Cinq études prospectives non contrôlées, une recommandation de bonne pratique, et deux con-sensus d’experts ont été identifiés. Aucun rapport technologique n’a été identifié par la recherche documentaire.

Les questions de l’évaluation étaient :

• l’endomicroscopie par visualisation directe permet-elle d’apporter le diagnostic de certitude en remplacement de d’anatomocytopathologie, lorsque l’obtention de la preuve anatomocytopa-thologique est requise ?

• l’endomicroscopie permet-elle d’augmenter le rendement des prélèvements effectués pour des examens d’anatomocytopathologie classiques sans se substituer à eux (amélioration de la sensibilité de l’anatomocytopathologie) ?

Aucune des études analysées ne présente de schéma permettant de répondre aux questions posées par l’évaluation. Ainsi, il est n’est pas possible d’affirmer l’utilité clinique potentielle de l’ECL dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome auprès d’une popu-lation bien définie.

Par ailleurs, aucune des références analysées n’a analysé l’impact clinique de l’endomicroscopie (le pourcentage de patients opérés à tort, initiation rapide de la chimiothérapie).

Enfin, aucune recommandation de bonnes pratiques ne préconise l’utilisation de l’endomicroscopie dans la stratégie de prise en charge des SIVB et du cholangiocarcinome. La technologie est citée dans une recommandation de l’ASGE publiée en 2013 (20), les auteurs souhaitent disposer de plus de données avant de positionner la technique dans la stratégie de prise en charge.

Ainsi, en termes de l’analyse de la littérature, il apparait que :

• il n’y a actuellement pas d’arguments pour considérer que l’endomicroscopie puisse remplacer l’anatomocytopathologie pour la caractérisation des SIVB ou pour la confirmation d’un cholan-giocarcinome, compte tenu notamment de sa faible spécificité ;

• il n’y a pas actuellement d’arguments pour considérer que l’ajout de l’endomicroscopie permet d’améliorer le rendement des examens d’anatomocytopathologie.

La HAS, sur la base des données disponible, ne préconise pas à ce jour la prise en charge de l’endomicroscopie dans l’indication SIVB et cholangiocarcinome par la collectivité.

► Perspectives

L’analyse des éléments de contexte pose la question de la pertinence de l’obtention de la preuve anatomocytopathologique chez tous les patients dans toutes les situations, notamment au regard des bonnes performances diagnostiques des examens d’imagerie (CP-IRM, TDM). Les auteurs des recommandations situent le besoin de recourir aux examens d’anatomocytopathologie dans les deux situations suivantes :

• les sujets avec SIVB à l’issu des examens d’imagerie ; • les sujets avec cholangiocarcinome non opérables, avant initiation d’une chimiothérapie.

L’endomicroscopie est une technique innovante, cependant son positionnement dans la stratégie de prise en charge diagnostique des SIVB et du cholangiocarcinome reste à définir :



• remplacement de l’anatomocytopathologie ; • amélioration de la procédure standard comme examen supplémentaire. A ce jour, des données complémentaires sont nécessaires pour apporter la preuve de l’utilité cli-nique de l’endomicroscopie. Ainsi, la HAS incite à la mise en œuvre d’études cliniques dont l’objectif viserait à montrer que l’endomicroscopie permet d’éviter le surtraitement des formes pré-sumées opérables et d’accélérer la mise en œuvre de la chimiothérapie dans les formes non opé-rables. En conséquence, sur la base des données disponibles, la HAS ne préconise pas à ce jour la prise en charge de l’endomicroscopie pour la caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires. Le service attendu de cet acte est insuffisant pour être inscrit à la nomenclature.



Annexe 1. Recherche documentaire

Bases de données bibliographiques

La stratégie d’interrogation des bases de données précise pour chaque question et/ou types d’étude les termes de recherche utilisés, les opérateurs booléens et la période de recherche.

Les termes de recherche utilisés sont soit des termes issus de thésaurus (descripteurs), soit des termes libres (du titre ou du résumé). Ils sont combinés avec les termes décrivant les types d’études.

La recherche a porté sur les publications en langue anglaise et française.

Le Tableau 5 présente de façon synthétique les étapes successives de cette interrogation dans les bases de données Embase et/ou Medline.

Tableau 5. Stratégie de recherche dans les bases de données Embase et/ou Medline

Type d’étude / sujet Période

Termes utilisés

Endomicroscopie confocale dans le cholangiocarcinome et la sténose des voies biliaires – Recommandations (Embase et Medline)

01/2006 – 06/2015

Etape 1

(Biliary Tract Tumor! OR Bile Duct Carcinoma! OR Biliary Tract Neoplasms! OR

Cholangiocarcinoma OR (((Hepatobiliary System! OR Biliary Tract Disease*! OR Bile Duct*! OR Bile Duct Disease*! OR OR Biliary Tract!)/de OR (biliary tract* neoplasm* OR bile tract* neoplasm* OR bile tract* cancer* OR biliary tract*

cancer* OR bile duct* neoplasm* OR biliary duct* neoplasm* OR cholangiocarcinoma* OR cholangiocellular carcinoma* OR bile duct* OR biliary tract* OR bile tract*)/ti,ab) AND ((Stenosis, Occlusion and Obstruction! OR

Constriction, Pathologic)/de OR (constriction* OR stenosis OR stenoses OR stricture*)/ti,ab)) OR (indeterminate biliary stricture*)/ti,ab

ET

Etape 2

(Confocal Microscopy OR Confocal Laser Microscopy OR Optical Coherence Tomography! OR Tomography, Optical Coherence (confocal endomiscroscop*

OR confocal microscop* OR optical coherence tomograph* OR OCT tomograph) OR volumetric laser endomicroscop* OR optical frequency domain imaging*)/ti,ab OR (OFDI OR OCT) OR VLE)/ti

ET

Etape 3

(Health Planning Guidelines/de OR (Practice Guideline OR Guideline OR

Consensus Development Conference OR Consensus Development Conference, NIH)/pt OR (recommendation* OR guideline*)/ti) OR (Meta-Analysis/pt OR systematic review/ti,ab OR (metaanalysis OR meta analysis)/ti)

Endomicroscopie confocale et sténose des voies bilia ires – Autres types d’études (Medline)

01/2006 – 06/2014

Etape 4

((Biliary Tract OR Biliary Tract Diseases OR Bile Ducts OR Bile Duct Diseases)/de OR (bile duct* OR biliary tract* OR bile tract*)/ti,ab) AND (Constriction, Pathologic/de OR (constriction* OR stenosis OR stenoses OR

stricture*)/ti,ab) AND ((Optical Imaging!/de OR Microscopy, Confocal OR Tomography, Optical Coherence)/de OR (confocal endomicroscop* OR confocal microscop* OR optical

coherence tomography* OR OCT tomography* OR volumetric laser endomicroscop* OR optical frequency domain imaging*)/ti,ab OR (confocal/ti,ab AND endomicroscop*/ti,ab) OR (OCT OR VLE OR OFDI)/ti)

ET



Etape 5

(metaanalys* OR meta-analys* OR meta analysis OR systematic review* OR systematic overview* OR systematic literature review* OR systematical review*

OR systematical overview* OR systematical literature review* OR systematic literature search OR random* OR randomly OR randomized OR placebo)/ti,ab OR (cohort* OR longitudinal stud* OR follow-up stud* OR prospective stud* OR

retrospective stud* OR clinical trial* OR comparative stud* OR versus OR review)/ti OR (Meta-Analysis as Topic OR Random Allocation OR Double-Blind Method OR Single-Blind Method OR Randomized Controlled Trials as Topic OR

Cross-Over Studies OR Controlled Clinical Trials as Topic OR Cohort Studies OR Longitudinal Studies OR Follow-Up Studies OR Prospective Studies OR Retrospective Studies)/de OR (Meta-Analysis OR Randomized Controlled Trial

OR Multicenter Study OR Controlled Clinical Trial OR Clinical Trial OR Comparative Study OR Review)/pt OR Cochrane Database Syst Rev/ta

Endomicroscopie confocale et cholangiocarcinome – Au tres types d’études (Medline) 01/2006 – 06/2014

Etape 6

((Biliary Tract Neoplasms OR Cholangiocarcinoma)/de OR (bile tract neoplasm* OR biliary tract neoplasm* OR bile tract cancer* OR biliary tract cancer* OR

cancer of the bile tract* OR cancer of the biliary tract* OR cancer of bile tract* OR cancer of biliary tract* OR cancers of the bile tract* OR cancers of the biliary tract* OR cancers of bile tract* OR cancers of biliary tract* OR bile duct neoplasm*OR

bile duct cancer* OR cancer of bile duct* OR cancers of bile duct* OR cancer of the bile duct* OR cancers of the bile duct* OR cholangiocarcinoma* OR cholangiocellular carcinoma*)/ti,ab)

AND AND ((Optical Imaging!/de OR Microscopy, Confocal OR Tomography, Optical Coherence)/de OR (confocal endomicroscop* OR confocal microscop* OR optical

coherence tomography* OR OCT tomography* OR volumetric laser endomicroscop* OR optical frequency domain imaging*)/ti,ab OR (confocal/ti,ab AND endomicroscop*/ti,ab) OR (OCT OR VLE OR OFDI)/ti)

ET

Etape 5 de : descripteur ; ti : titre ; ab : résumé ; pt : type de publication ; ! : explosion, les termes spécifiques sont pris en compte

Sites consultés

Adelaide Health Technology Assessment – AHTA Agency for Healthcare Research and Quality – AHRQ Alberta Heritage Foundation for Medical Research – AHFMR Alberta Medical Association American College of Physicians – ACP American College of Radiology – ACR American Society for Gastrointestinal Endoscopy – ASGE Australian Safety and Efficacy Register of New Interventional Procedures – Surgical Bibliothèque médicale Lemanissier Blue Cross Blue Shield Association - BCBS - Technology Evaluation Center BMJ Clinical Evidence British Society of Gastroenterology California Technology Assessment Forum – CTAF Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health – CADTH Canadian Task Force on Preventive Health Care Catalogue et index des sites médicaux francophones - CISMeF Centers for Disease Control and Prevention – CDC Centre fédéral d'expertise des soins de santé – KCE Centre for Clinical Effectiveness – CCE



Centre for Reviews and Dissemination databases Chirurgie viscérale. org CMA Infobase Cochrane Library College of Physicians and Surgeons of Alberta – CPSA Comité d’Evaluation et de Diffusion des Innovations Technologiques – CEDIT Euroscan Evaluation des technologies de santé pour l'aide à la décision (Fédération hospitalière de France) – ETSAD Guideline Advisory Committee – GAC Guidelines and Protocols Advisory Committee – GPAC Guidelines International Network – GIN Health Services Technology Assessment Text – HSTAT Horizon Scanning Institut national d’excellence en santé et en services sociaux – INESSS Institute for Clinical Evaluative Sciences – ICES Institute for Clinical Systems Improvement – ICSI Institute for Health Economics Alberta – IHE Institute of medicine International Network of Agencies for Health Technology Assessment – INAHTA Medical Services Advisory Committee – MSAC National Coordinating Centre for Health Technology Assessment – NCCHTA National Guideline Clearinghouse – NGC National Health and Medical Research Council – NHMRC National Horizon Scanning Centre – NHSC National Institute for Health and Clinical Excellence – NICE New Zealand Guidelines Group – NZGG NHS Evidence Ontario Health Technology Advisory Committee – OHTAC Public Health Agency of Canada Scottish Intercollegiate Guidelines Network – SIGN Singapore Ministry of Health Société française de chirurgie endoscopique Société française d'endoscopie digestive – SFED Société nationale française de gastroentérologie – SNFGE Tripdatabase U.S. Preventive Services Task Force Veterans affairs, Dep. Of Defense Clinical practice guidelines West Midlands Health Technology Assessment Collaboration – WMHTA

Veille

En complément, une veille a été réalisée dans Medline jusqu’à juin 2015 sur la base des équations du Tableau 5.



Bibliographie

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Fiche descriptive

Intitulé Descriptif

Méthode de travail Evaluation d’une technologie de santé

Date de mise en ligne Septembre 2015

Date d’édition Uniquement disponible sous format électronique sur www.has-sante.fr

Objectif(s) Evaluer l’endomicroscopie confocale par laser dans la caractérisation des sténoses indéterminées des voies biliaires

Professionnel(s) concerné(s)

Gastro-entérologues, chirurgiens viscéraux, anatomopathologistes, radiologues, oncologues médicaux

Demandeur Société française d’endoscopie digestive (SFED)

Promoteur Haute Autorité de santé (HAS), service évaluation des actes professionnels (SEAP)

Pilotage du projet Coordination : Nassim BRAHMI, chef de projet, SEAP (chef de service : Michèle MORIN-SUROCCA, adjoint au chef de service : Marc GUERRIER).

Secrétariat : Louise TUIL, assistante, SEAP

Recherche documentaire

Réalisée par Sophie DESPEYROUX, documentaliste, avec l’aide de Laurence FRIGERE, assistante documentaliste, sous la responsabilité de Frédérique PAGES, chef du service documentation - veille, et Christine DEVAUD, adjointe au chef de service

Auteurs de l’argumentaire Nassim BRAHMI, chef de projet, SEAP, sous la responsabilité de Marc GUERRIER, adjoint au chef de service, SEAP

Validation Collège de la HAS : juillet 2015

Autres formats Pas d’autre format que le format électronique disponible sur www.has-sante.fr

Documents d’accompagnement

Feuille de route (juin 2015) et avis HAS (juillet 2015) disponible sur www.has-sante.fr

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Toutes les publications de la HAS sont téléchargeables sur www.has-sante.fr ©

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