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Objectif général d’enseignement :

- Savoir : identifier les points clefs en termes de chimie, devenir

dans l'organisme et métabolisme des xénobiotiques qui seront essentiel à

l’étude de la pharmacie et pharmacologie spéciale (A2)

- Savoir-faire : travailler en groupe et savoir où chercher (cours,

polycopiés, Internet, dictionnaire médicaments vétérinaires, RCP...) et

comment (mots clefs, moteurs de recherche Internet) chercher des

documents en lien avec un sujet déjà connu pour l’étoffer et le présenter à

ses camarades de promotion en identifiant les points clefs. Etre capable

d’argumenter sa présentation.

TD CHIMIE ET METABOLISME DES XENOBIOTIQUES (A1)

2

Organisation :

- 1er séance de TD Constitution des groupes, répartition des sujets,

préparation du sujet : définition du contexte, recherche d’informations

(Medline, Google scholar, Dictionnaire des Med Vét, RCP…),

- Séance de TT temps de travail autour du sujet (réponse à des

questions précises par contact direct – pas d’email-)

- 2ème séance de TD Restitution du sujet : en 20 minutes à l’oral

(PAO), public = étudiants de A1.


2

3

1- Introduction

2- Chimie pharmaceutique:

- Acides et dérivés

- Amines et dérivés

- Alcools et dérivés

3- Métabolisme des xénobiotiques:

- Les biotransformations

- Famille d’enzyme/isoenzyme

- Facteurs de variations

4- Application aux sujets de TD


4

Acides et leurs sels

• Les liaisons C=O et O-Hsont polarisées, en fonction de leur taille les acides sont miscibles à l'eau ou amphiphiles.

• En milieux aqueux, la polarisation de la liaison C=O permet la rupture de la liaison O-H qui confère l’acidité.

• Réactivité permet la formation de sels et de dérivés: esters et amides.

C

IOI

IOI

C

H

H

H-δ

+δ

H

H+

Force = pKa

3

5

Acides: formation de sels

Cf. TD

Poudre à solubiliser

Suspension

HYDROSOLUBLE

NON HYDROSOLUBLE

Classification des sels d’acides

• Minéraux/organiques

• Hydrosolubles/non hydrosolubles

• Neutres/non neutres

Fonction de objectif

Classification sur la base de la solubilité

6

4

Différents sels dont PA acide

• Sels hydrosolubles

– Minéraux

• R-COO-, Na+ (soude NaOH)

• Mais aussi potasse (KOH)

– Organiques

• R-COO-, +HN-R2 (base organique hydrosoluble)

• Sels non hydrosolubles

– Organiques

• R-COO-, +HN-R2 (base organique non hydrosoluble)

7 Classification selon agent salifiant!

R1

I

I

R3

R1

I

I

R3

Bases organiques utilisées comme

agents de salification: exemples

8Hydrosolubilité croissante

Benzathine

Procaïne

Lysine

Méglumine

5

Caractère irritant des formes injectables

• Nature du PA

• Forme

– Suspension plus irritante que solution

– Solution huileuse plus irritante que solution acqueuse

• pH

– Solutions éloignées de la neutralité (<4 ou >10) plus

irritantes

– Solutions tamponnées plus irritantes

• Volume

9 Compromis à trouver!

10

Amines et leurs sels

• La polarité de la liaison C-NIest variable. Les amines I et Il forment des liaisons hydrogènes intermoléculaires mais pas aussi fortes que celles des alcools. Toutes les amines sont solubles dans une grande variété de solvants organiques.

• Le doublet non liant de l’azoteest à l’origine de la réactivité: formation de sels, amides et nombreuses réactions à caractère nucléophile.

H+

C

H

H

N_

C

H

H

H

R1 ou H H ou R2

Force = pKb

(pKa de acide conjugué)

6

Classification des sels d’amines



• Neutres/non neutres


Classification sur la base de la solubilité

11

Même principe que pour les acides!

Différents sels dont PA basique

• Sels hydrosolubles minéraux

• R2-NH+, Cl- (acide chlorhydrique HCl)

• Mais aussi sulfurique (H2SO4)

• Sels hydrosolubles organiques

• R2-NH+, -OOC-R (acide carboxylique hydrosoluble)

• Sels non hydrosolubles organiques

• R2-NH+, -OOC-R (acide carboxylique non hydrosoluble)

12

R1

I

I

R3

R1

I

I

R3

R1

I

I

R3

Même principe que pour les acides!

7

Acides organiques utilisées comme

agents de salification: exemples

13Hydrosolubilité croissante

Ac. stéarique

Ac. propanoïque

Ac. Succinique

Ac. lactobionique

Caractère irritant des formes injectables

• Nature du PA

• Forme

– Suspension plus irritante que solution

– Solution huileuse plus irritante que solution acqueuse

• pH

– Solutions éloignées de la neutralité (<4 ou >10) plus

irritantes

– Solutions tamponnées plus irritantes

• Volume

14 Même principe que pour les acides!

8

15

• La liaison C-O-H est polarisée.

• L'introduction d'un hydroxyle augmente la polarité de la molécule : en fonction de leur taille les alcools sont miscibles à l'eau ou amphiphiles.

• La réactivité des alcools provient du clivage de la liaison O-H qui conduit à la formation des esters.

• Le clivage de la liaison C-O conduit aux éthers.

C

H

H

IOI

C

H

H

H-δ

+δ

HAssez stablesPas acide!!!

Alcools et esters

Classification des esters



• PA alcool/PA acide


Classification sur la nature du PA

16

9

Esters dont PA est un alcool

• Esters minéraux

• R2-C-OH + HO–P=O => R2-C-O–P=O

• Mais aussi sulfurique (H2SO4), nitrique (HNO3)

• Polyacides (phosphorique, sulfurique) ou acides oxydants (nitrique)

esters très réactifs, peu utilisés

• Esters organiques

• R2-C-OH + -O-C-R => R2-C-O-C-R

• Solubilité fonction de R

17

R1

I

I

R3

OH

I

I

OH

R1

I

I

R3

OH

I

I

OH

R1

I

I

R3

R1

I

I

R3

O

II

O

II

Acides organiques utilisées comme

agents d’estérification: exemples

18

Hydrosolubilité croissante

Ac. palmoïque

Ac. propanoïque

Ac. Succinique

Ac. lactobionique

Les mêmes que pour formation de sels avec PA basiques

Mais liaison covalente à l’alcool => prodrogues (ou pas…)!

10

Esters dont PA est un acide

• Esters organiques

• R-C–OH + HO–CR2=O => R-C–O–CR2

• Propriétés fonction de R1, R2, R3

• Toujours des prodrogues

19

O

IIR1

I

I

R3

R1

I

I

R3

O

II

Diéthyl-éthanolamineBase faible

OH

HO

Alcools divers neutres

Quelques usages ponctuels spécifiques

20

1- Introduction

2- Chimie pharmaceutique:

- Acides et dérivés

- Amines et dérivés

- Alcools et dérivés

3- Métabolisme des xénobiotiques:

- Les biotransformations

- Facteurs de variation génétiques

- Facteurs de variation non génétiques

4- Application aux sujets de TD


11

21

• Ensemble de réactions chimiques catalysées par des enzymes conduisant à un schéma métabolique pour un xénobiotique

Les biotransformations

1 à 5: détoxication

6: bioactivation

7: détoxication hépatique

3,6: phase 1: P450

1,5: phase 2: Glucuronyltransférase

2,5: phase 2: Sulfotransférase

7: phase 2: conjugaison au GSH

1 2

36

74

5Sulfate

Glucuronide

PARACETAMOL

Intensité (%) Rapidité Essentiels dans la balance bioactivation/détoxication

22

Facteurs de variation des biotransformations

Génétiques

Au niveau de l’espèces problèmes d’extrapolation entre espèces (mais aussi races, ethnies = lignées)

Au niveau de l’individus problèmes d’extrapolation entre individus (mais aussi sexe, âge…)

faut il les prendre en compte en thérapeutique?, si oui comment?

Non génétiques

12

23

Variabilité génétique

Echelle du système enzymatique:

Exemple système P450

Variabilité faible

Les grands systèmes enzymatiques sont conservés

Extrapolable aux autres systèmes

24


Echelle de l’iso-enzyme/espèce:

Très forte variabilité entre espèces

800%

25%

Très forte variabilités entre iso-enzymes

Des espèces phylogénétiquement proches peuvent être proches pour un iso-enzyme et très différentes pour un autre

13

25


Echelle de l’iso-enzyme/race:

Déficit de certains iso-enzymes dans certaines races

Polymorphisme entre individus au sein d’une même race

Il est impossible de systématiquement extrapoler un schéma métabolique d’une espèce à une autre

Il est impossible de systématiquement extrapoler une posologie d’une espèce à une autre

26


Echelle de l’iso-enzyme/âge et sexe:

Effet de l'âge: jeune/adulte/sénescent

Effet du sexe

RAT

14

27


Rat Chien Chat

DL50 >2000 200 50

Posologie 100-300 5-15 Interdit

ImportanceDescription d’une variabilité forte, OK, mais a-t-elle des conséquences?

ExempleDL50 et posologies du paracétamol par espèce (mg/kg PO)

ConclusionNe peut pas être ignorée!

28


En pratique…

Espèce posologie par espèce (chien, chat, cheval…) pas d’extrapolation pifométrique, problèmes pour les espèces mineures

Race en général pas pris en compte, interdiction ponctuelle d’espèces

Individu du domaine de la découverte expérimentale

Sexe en général pas pris en compte, interdiction ponctuelle de certains produits plus liés à des particularité telles gestation, spermatogenèse que des différences de systèmes enzymatiques

Age pas d’AMM pour de nombreux médicaments chez le jeune (<1-3 mois), pas de prise en compte systématique de la sénescence

15

29

Facteurs de variation des biotransformations

Non génétiques Facteurs externes (médicamenteux, toxiques, alimentaires)

= agents inducteurs ou inhibiteurs: nature, mécanisme, intensité de l’effet, durée de l’effet?

faut il les prendre en compte en thérapeutique?, si oui comment?

Pathologies faut-il les prendre en compte?

Enzymes = protéines niveau d’expression influencé par transcription, traduction mais aussi disponibilité en AA essentiels (carences)

Enzymes = site actif et co-facteurs blocage du site actif, disponibilité des co-facteurs vont influencer activité

=> Nature des composés, mécanismes et conséquences en termes d’intensité et de durée de l’effet informations sur nécessité de prise en compte en thérapeutique ou pas!

30

Variabilité non génétiqueNature des agents

16

31

Variabilité non génétique

Intensité et durée des effets

* Nombreux mécanismes (cf. biochimie), simplification des plus fréquents

** Ordre de grandeur des phénomènes les plus intenses

*** Fortement variable selon la cinétique de l’agent

INDUCTEURS* INHIBITEURS*

Transcriptionnel Post

transcriptionnel

Réversible Irréversible

Intensité ** 1000% 300% 50% 100%

Délais

apparition ***

jours heures heures heures

Durée *** jours heures heures heures/jours

32


Importance des effets

Sur l’AUC, sur le T1/2, facteur peut être supérieur à 2 ou 3, aussi bien en augmentation qu’en diminution

Effet similaire pour certains médicaments, certains toxiques, certains composés alimentaires

Conséquences fortes en terme d’efficacité (sous-dosage) ou de toxicité (sur-dosage)

Ne peut pas être négligé

Tranquillisant

Antifongique

Jus de pamplemousse

Anticoagulant

Antibiotique

17

33


En pratique…

Induction et inhibition mécanismes et agents très nombreux dont conséquences en termes de biotransformation sont tout aussi fortes que les facteurs génétiques

Interaction médicamenteuses les plus connues, très nombreuses en médecine humaine, beaucoup moins bien connues en médecine vétérinaire

Facteurs toxiques et alimentaires parfois identifiés en humaine, du domaine de l’anecdote en médecine vétérinaire

Pathologies en général assez mal connu, y compris en humaines. Onnpréfère contourner le problème en évitant prescription de produits dont le métabolisme est un point clef pour le médicament

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Facteurs de variation des biotransformationsConclusions

Facteurs génétiquesPotentiellement très importants,

Posologies par espèces, à respecter

Effet race sexe découverts au coup par coup

Effet de l’âge souvent contourné

Si pas d’AMM dans l’espèce étude bibliographique obligatoire

Facteurs non génétiquesPotentiellement très importants

Très peu d’information en médecine vétérinaire

Tout au plus quelques interactions médicamenteuses à respecter

Si pas d’info on ne peut pas extrapoler directement les données d’humaines (voies métaboliques différentes)

18

35

Application sujet TDExemple paracétamol

Présentation du composé: structure et propriétés

ce qui permet de comprendre la solubilité du composé et les formes dérivées que l’on pourra obtenir

PHENOL

Ac. faible, polaire

AMIDE

Neutre, polaire

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Application sujet TD

Formes dérivées: structures et propriétés

PHENOL

Estérification

Benolirate

Sumacétamol

AMIDE

Neutre, polaire

AMIDE

Neutre, polaire

AMIDE

Neutre, polaire

ESTER

Neutre, polaire

ESTER

Neutre, polaire

Solubilités des dérivés identiques

1

2

19

37


Formes dérivées: structures et propriétés

PHENOL

Estérification

Glycine

Propacétamol

AMIDE

Neutre, polaire

AMIDE

Neutre, polaire

AMINE III

Basique, polaire

ESTER

Neutre, polaire

Dérivé plus hydrosoluble

3

TEMPS D’ECHANGE

jeu de questions réponses en lien avec

structure et propriétés du principe actif et

ses formes dérivées

38

20

39


Recherche de l’intérêt des différentes formes d’un même principe

actif ce qui justifie cette diversité (au-delà de raisons commerciales)

Applications pharmacocinétiques1- en lien avec administration2- en lien avec absorption

3- en lien avec distribution

4- en lien avec métabolisme

Applications en lien avec f. génétiques de variation1- variation de posologie avec espèce (explication si existe)2- variation de posologie avec race, sexe, âge

Applications en lien avec f. non génétiques de variation1- interactions médicamenteuses

2- interactions avec toxiques, aliments

40


Présentation des formes pharmaceutiques

sous qu’ elle(s) forme(s) est commercialisé le PA (DMV, RCP)*

* Dictionnaire des Médicaments Vétérinaires les spécialités commercialiséesRCP: pour voir les informations complémentaires aux notices:- Vétérinaires: http://www.ircp.anmv.anses.fr/

- Humaines: http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/ Seulement pour formes complémentaires qui n’existent pas en vétérinaire

** Forme base = principe actif non salifié non estérifié

Base** Ester 1 Ester 2 Ester 3 Sel minéral Sel organique

Formes orales

(Poudre, solution,

comprimé,

prémélange)

4

30

0

1

0

1

0

Formes injectables

(IV, IM, SC)

0

5

0 0 0

1

Formes à usage

local

0 0 0 0

21

41


Exemple de développement en lien avec pharmacocinétque

Poudres orales solubles, solutions buvables et formes solides

en lien avec hydrosolubilité du PA suffisante pour être commercialisé sous forme base en poudres orales à solubiliser dans eau de boisson

Pas de formes de paracétamol à usage local

en lien avec action centrale (aucun effet anti-inflammatoire)

Seule forme injectable = solution pour IV

en lien avec hydrosolubilité du PA suffisante pour être commercialisé en solutions aqueuses injectables pour usage hospitalier en perfusion

Rmque: très peu à dire sur ce médicament pour la PK, ne sera pas le cas des PA que vous aurez à traiter!

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Propriétés des différentes formes pharmaceutiques

impact de la voie d’administration

1g, IV

1g, VO en dehors repas

1g, VO avec prise aliment

Aucun intérêt propacétamol

Prise aliment :retarde Tmaxdiminue F

Propacétamol

22

43


Propriétés des différentes formes pharmaceutiques

ce qui justifie leur diversité (en plus de la voie d’administration)

1- hydrosoluble/non hydrosoluble +++

2- stabilité/dégradation ++

3- efficacité/toxicité +

….

Benolirate

Sumacétamol

Potentialisation attendue

Paracétamol

Aspirine

Paracétamol

Méthionine

Diminution toxicité attendue

Rmque: points 1 et 2 les plus fréquents

44


Indications et contre-indications des différentes formes pharmaceutiques

Posologie par espèce: - Porc, Chien , Primates: 5-15 mg/kg PO 2 à 3 fois par jour (DL50 VO = 300

mg/kg)

- Rongeurs, lapin: 100-300 mg/kg Q4hr (DL50 VO > 2000 mg/kg )

Inutilisable chez le chat (DL10 VO = 50 mg/kg)

Effet de l’age : - division posologie par 2 chez très jeunes (foie immature)

Interdiction de prise d’éthanol:- Inducteur P450 2E1

Interaction médicamenteuse:- Inducteurs enzymatiques

- Salicylamides, Setrons (anti-émétiques antagonistes des récepteurs à la sérotonine)

23

45

Exemple de développement: toxicité d’espèce


Sulfate

Glucuronide

PARACETAMOL

Toxicité chez le chat 1 et 5: déficit chez le chat

2 et 4: saturation

6: <5% CN et >10% CT

7: saturation

1 2

5

47

46

Exemple de développement: interdiction éthanol


6

Sulfate

Glucuronide

PARACETAMOL

Action de l’éthanol 6: induction P450 2E1: augmentation NAPQI

de <5% à >10% lors consommation éthanol

7: saturation

7

24

47

Exemple de développement le Sumacétamol


Sulfate

Glucuronide

PARACETAMOL

7

Action de la méthionine7: augmentation des teneurs en GSH

protection

Rmque: on illustre de mêmeles autres interactions

Sumacétamol

Paracétamol

Méthionine

TEMPS D’ECHANGE

jeu de questions réponses en lien avec

utilisation pratique des différentes

spécialités et facteurs de variations

48

25

49

Sujets TD

1. Dexaméthasone

2. Chloramphénicol & florfénicol

3. Prednisolone, methylprednisolone

4. Benzylpéni., pénéthacil. (-9)

5. Ampicilline, pivampi., bacampi., hetacilline (-6)

6. Cefalexine & Ceftiofur (-5)

7. Ac. salicylique, ac. acétylsalicylique, acétysalycilate de lysine

8. Sulfadimidine

9. Cloxacilline & Ac. Oxolinique (-4)

10.Erythromycine & Oléandomycine, troléandomycine (-11, 12)

11. Spiramycine (-10, 12)

12. Tylosine (-10, 11)

13. Oxytétracycline & Chlortétracycline

14.Choline & Lincomycine & Clindamycine

15. Pyrantel & Levamisole

16.Netobimin, albendazole

17. Dopamine & Epinéphrine

18. Kétoconazole & Phénobarbital

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