metabolisme lipides

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PCEM 1 - Module 2 PCEM 1 Module 2 METABOLISME DES LIPIDES Pr Ag F AYEDI Pr . Ag. F . AYEDI

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Biochimie Metabollique : PCEM 1 Etude Medical Medical SchoolBioChemistry

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  • PCEM 1 - Module 2PCEM 1 Module 2

    METABOLISMEDES LIPIDES

    Pr Ag F AYEDIPr. Ag. F. AYEDI

  • Autres stroidesVUE DENSEMBLE DU METABOLISME DES LIPIDES

    Triacylglycrols stroidogensephospholipides

    lipolyse estrificationcholestrol

    Acides gras

    B oxydation lipogense

    cholestrologenseAlimentation

    Actyl CoA Corps ctoniques

    y p g

    ctogense

    glucidesAcides amins

    CtoglutarateOxaloactate

    ctogense

    CAC Ctoglutarate

    S i l C AFumarate Succinyl CoAFumarate

    CO2 + Energie

  • Nous verrons successivement:

    Mtabolisme des AG (oxydation et biosynthse) Mtabolisme des acylglycrols et des phospholipides Mtabolisme des acylglycrols et des phospholipides Mtabolisme du cholestrol Transport des lipides et mtabolisme desTransport des lipides et mtabolisme des

    lipoprotines plasmatiques Mtabolisme des hormones strodes

  • OXYDATION ET BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS

    Acide gras

    oxydation lipogense

    Actyl CoA

    B oxydation lipogenseSige Mitochondrie CytosolEnzymes Enzymes spares Complexe multienzymatiqueSubstrat Drivs acyl Coa Acyl -ACP-EnzymesC NAD t FAD NADPH H+Coenzymes NAD et FAD

    Gnre de lATPNADPH,H+Utilise ATP

  • OXYDATION DES ACIDES GRAS

    Voie classique: la oxydationVoie majeure doxydation des acides gras.

    A lieu dans la mitochondries

    Substrat: AGL ou AGNE (acides gras non estrifis)Substrat: AGL ou AGNE (acides gras non estrifis)

    Correspond une coupure squentielle de lAG en units di b l t l C Adicarbones: les actyl CoA

    Produit de lnergie sous forme :

    De nuclotides rduits FADH et NADH2

    Et (n) actyl CoA pour un AG (2n) qui peuvent intgrer le Et (n) actyl CoA pour un AG (2n) qui peuvent intgrer le cycle de Krebs

  • OXYDATION DES ACIDES GRAS

    tapes de la oxydationLa oxydation se passe en 3 tapes:

    activation de lacide gras dans le cytosol activation de l acide gras dans le cytosol

    Transfert dans la mitochondrie

    oxydation proprement dite .

  • Activation des AGLATP AMP + PPi

    AGL + CoASH Acyl-CoAacyl CoA synthtase

    R C

    O

    SCoA

    O

    CSCoA

    exemple d'acyl CoA : le palmitoyl CoA

    L'activation des AGL est ralise par l'acylCoA synthtase:

    p y p y

    enzyme situe dans la membrane mitochondriale externe. Les AGL sont activs par formation d'un driv acylCoA. L'activation d'une molcule d'acide gras libre un cotL activation d une molcule d acide gras libre un cot nergtique de deux molcules d'ATP.

  • Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrieR C

    O

    SCoA

    CoASH

    Acylcarnitine

    transporteuracyl-carnitine

    R C

    O

    CarnitineCarnitinecarnitine

    transfrase I

    acyl-carnitinecarnitine

    b i h d i l i

    espaceintermembranaire

    Acyl carnitine

    transfraseCarnitine

    R C Carnitine

    membrane mitochondriale interne

    matrice

    II R CO

    Carnitine

    R C

    O

    SCoA

    CoASH

    Transporteur des acides gras activs au niveau

    de la membrane mitochondriale interne

  • Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrie

  • Cycle de bta oxydationR CH 2 CH 2 CH 2 C

    O

    SCoA

    FADacylCoA

    (C16)

    FADH 2

    acylCoAdeshydrognase

    R CH CH CH C SCoA

    R CH 2 CH CH C

    O

    SCoA

    H 2 OnoylCoAcrotonase

    R CH 2 CH

    OH

    CH 2 C

    O

    SCoA

    NAD +

    R CH 2 C CH 2 C SCoA

    NADHH +

    hydroxyacylCoAdeshydrognase

    R CH 2 C

    O

    CH 2 C

    O

    SCoA

    CoASHthiolase(acylCoA actyl transfrase)

    R CH 2 C

    O

    SCoA + CH 3 C

    O

    SCoA(C14)

  • Cycle de bta oxydation et coupures squentiellesy y p q

    2~

    12~

    3~

  • Hli d LYNEN l d l' d i l l i i (C16)Hlice de LYNEN: voie de la bta oxydation

    Hlice de LYNEN : exemple de l'oxydation totale palmitique (C16)Bilan energtique

    n2

    actyl-CoAn2

    -1 NADHH+n2

    -1FADH2n2-1tours d'hlice

    C16

    Actyl -CoAA id l iti C16 0 (2 16)

    Bilan energtique

    C14

    C12

    Actyl -CoA

    Actyl CoA

    Acide palmitique C16:0 (2n = 16)7 cycles de oxydation (n-1)

    C10

    C8

    Actyl -CoA

    Actyl -CoA

    Librent 8 actyl CoA (n)

    C8

    C6

    Actyl -CoA

    Actyl -CoA

    Bilan de loxydation complte de lacide palmitique:7 cycles de oxydation : 7 x 5 ATP

    C4Actyl -CoA

    7 cycles de oxydation : 7 x 5 ATP8 actyl CoA 8 x 12 ATP

    Actyl -CoA Total: 129 ATP

  • Oxydation des acides gras insatursy g

  • Variantes de loxydation des acides grasy g

    oxydation des acides gras trs longue chane:Se passe dans les peroxysomesl h d ti d l alpha oxydation: se passe dans le cerveau

    enlve un atome de carboneintervient dans le mtabolisme des acides gras nombreintervient dans le mtabolisme des acides gras nombreimpair datomes de carbone.

    omga oxydation: a lieu dans le rticulum endoplasmique.Libre des acides dicarboxyliques.

  • Aspects cliniques le dficit en carnitine: dficit de la voie de b oxydationy dficit de la noglucogense hypoglycmies

    le dficit en carnitine palmitoyl transfrase:du foie: hypoglycmie et diminution des corps ctoniquesdu muscle: faiblesse musculaire.

    acidurie dicarboxylique: (dficit en acyl CoA dshydrognase)acidurie dicarboxylique: (dficit en acyl CoA dshydrognase) hypoglycmie non ctosique. dviation du mtabolisme des AG vers l oxydation.limination dacides dicarboxyliques dans les urines.

    maladie de Refsum: dficit de la oxydationy accumulation dacide phytanique dans le cerveau blocage de la oxydation.

  • BIOSYNTHSE DES ACIDES GRAS

    Les voies de biosynthse

    Il existe plusieurs voies dimportance ingale:

    La voie majeure extramitochondriale: la lipogensej p g

    permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA

    Systme dlongation des acides gras au-del de C16

    Sysyme mitochondrial (~ inverse de la oxydation)permettant llongation dAG existants dans la cellule.

  • La voie de la lipogenseLa voie de la lipogense

    permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA

    se passe dans le cytosolp y

    plusieurs organes: Foie, rein, cerveau, poumon, tissu adipeux,plusieurs organes: Foie, rein, cerveau, poumon, tissu adipeux,

    glande mammaire

    2 tapes importantes:activation de lactyl CoA en malonyl CoA.

    longation par lacide gras synthase

  • 1 Production du malonyl CoA1. Production du malonyl CoA

    Actyl CoA carboxylase

    Actyl CoA carboxylase: enzyme cl de la voie de la lipogense

    Active par le citrate et linsuline+ _

    Inhibe par le palmitate et les catcholamines

  • 2 Le complexe acide gras synthase2. Le complexe acide gras synthase

    Les enzymes de la voie de la lipogense sont groupes dans un complexe multienzymatique:

    6 Enzymes

    Une protine de transport: acyl carrier protein (ACP)

    2 t thi l lACP t l t l2 groupements thiol exposs sur lACP et la ctoacyl synthase

  • 2. Le complexe acide gras synthase : homodimre

    ACPCtoacyl1

    ACPCtoacyl synthase

    21

    Ctoacyl synthaseACP

    53

    Ctoacyl rductase 4

    56

  • 2 Le complexe acide gras synthase2. Le complexe acide gras synthase

  • 1. Action de la transacylase:

    Fixation dun actyl sur lenzyme / fixation dun malonyl sur lACP

  • Suite des ractions::2. Condensation3. Premire rduction 4. Dshydratation5. Deuxime rduction

  • Deuxime cycle dlongation:

    Transfert de la chane sur lenzymeTransfert de la chane sur l enzyme

    Fixation dun 2me malonyl sur lACP

    Condensation La chane se retrouve sur lACP..

  • Sources du NADPH et actyl CoA cytosolique

    mitochondrie cytosol

    lt pyruvate glucosepyruvateCO2

    Actyl CoA

    1 PPP

    NADP NADPH,H+Actyl CoA

    citrate citrate2

    Actyl CoA3

    ATP ADP + Pi

    oxaloactateKrebs2 oxaloactate

    4NAD

    NADH,H+

    pyruvateADP + Pi

    ATP

    CO

    6 malate

    pyruvateNADPH H+

    NADP5

    CO2 NADPH,H+CO2A.Palmitique

    1 P t d h d 123

    456

    Pyruvate dshydrognase

    Citrate synthtase

    Pyruvate carboxylaseEnzyme maliqueMalate dshydrognase

    Citate lyase

  • Source des actyl CoA et des NADPH cytosoliques

    NADPH produit par: la voie des pentoses phosphates

    la voie de lenzyme malique

    lactyl CoA produit dans la mitochondrie sort vers le cytosol

    sous forme de citrate : intermdiaire du cyle de Krebs

    (condensation actyl CoA + oxaloactate)

    au niveau de la membrane mitochondriale:

    changeur citrate pyruvatechangeur citrate pyruvate

    dans le cytosol: rgnration de lactyl CoA et de y g yloxaloactate par laction de la citrate lyase .

  • Devenir du palmitate

  • Systme microsomique dlongation (longase)

  • Systme microsomique dlongation (longase)y q g ( g )

  • Rgulation de la synthse des acides grasseffectue 3 niveaux:

    rgulation rapide par les substrats rgulation rapide par les substrats

    rgulation hormonale

    1 R l ti id l b t t

    adaptation enzymatique

    1- Rgulation rapide: par les substrats

    Par le citrate: Stimule lactyl CoA carboxylase (enzyme cl) Par le citrate: Stimule l actyl CoA carboxylase (enzyme cl)

    Par les acylCoA: inhibent lactyl CoA carboxylase

    inhibent la G6PDH diminuent le NADPH inhibent la sortie du citrate de la mitochondrieinhibent la sortie du citrate de la mitochondrie

    inhibent la pyruvate dshydrognase

  • Rgulation de la synthse des acides gras

    Rgulation hormonale:Rgulation hormonale:

    Linsuline: Stimule la lipognseL insuline: Stimule la lipognse

    stimule lentre du glucose dans la cellule,

    active la pyruvate dshydrognase

    active lactyl CoA carboxylasey y

    Gl d li t t h l i li hib tGlucagon, adrnaline et catcholamines : linhibent

    inhibent lactyl CoA carboxylase

    augmentent lAMPc

  • Rgulation de la synthse des acides gras

    Rgulation plus lente:

    Lapport calorique en excs:pp q

    augmente la synthse de lAG synthase.

    t l th d l t l C A b l augmente la synthse de lactyl CoA carboxylase

    Le jeune , le diabte et lingestion de graisses:

    diminue le taux de synthse

    linsuline: induit galement la synthse des enzymesl insuline: induit galement la synthse des enzymes

    de la lipognse

  • LA CETOGENESEV i d l t

    la voie de la ctognse est strictement hpatique:

    Voie de la ctognse la voie de la ctognse est strictement hpatique:

    La voie de production des corps ctoniques:

    acide acto actique.

    acide bta hydroxy butyriquey y y q

    actone

    les enzymes sont associes la mitochondrie:

    Voie de rgulation de loxydation des AG:Voie de rgulation de l oxydation des AG:

    active faible dbit chez la sujet normal.

    augmente en cas de jeune prolong et chez le diabtique

  • Les corps ctoniques

    Volatil limin par les poumonsSynthtis strictement dans le p pSynthtis strictement dans le

    foie export vers les tissus

    Le plus abondant des CC Peut tre form dans tous les tissustat normal: ctonurie < 1 mg/24h

  • Voie de la ctogense hpatique

  • Les CC: voie de sortie de lactyl CoA mitochondrial

  • Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques

    2 voies dactivation de lactoactate:2 voies d activation de l actoactate:

    Ces enzymes sont absentes dans le foie

  • Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques

    Activation du hydroxybutyrate (voie mineure):Activation du hydroxybutyrate (voie mineure):

  • Mtabolisme des corps ctoniques

  • conomie du mtabolisme des glucides

    un dbit minimum de glucose est ncessaire:un dbit minimum de glucose est ncessaire:

    pour alimenter les organes glucodpendants

    ( GR, mdullaire rnale)

    pour maintenir lintgrit du cycle de Krebsp g y

    la cellule va utiliser ses substrats nergtiques dans lordre:la cellule va utiliser ses substrats nergtiques dans l ordre:

    1. corps ctoniques

    2. puis glucose

    bj tif l lobjectif: pargner le glucose

  • Rgulation de la ctogense3 t dt i t li t d l t 3 tapes dterminent limportance de la ctogense:

  • Rgulation de la ctogenseC t l l iti l it l t fContrle sur la carnitine palmitoyl transfrase

  • Rgulation de la ctogense

  • Rgulation de la ctogenseBil ti

    mesure que la quantit dAGL augmente:

    Bilan nergtique

    mesure que la quantit d AGL augmente:

    Ctogense augmente

    moins dactyl CoA intgrent le cycle de Krebs

    la production dnergie par la cellule reste constante:Exp: bilan de loxydation dun palmitate:

    dans le cycle de Krebs: 129 ATP.y

    par ctogense actoactate: 33 ATPt OH b t t 21 ATP par ctogense OH butyrate: 21 ATP

  • Aspects cliniques

    la ctose prolonge conduit lacidoctose:

    Des quantits importantes de CC conduisent la ctonmie Des quantits importantes de CC conduisent la ctonmieet ctonurie

    F i l d t l j Forme simple de ctose: le jene.

    Forme svre: diabte sucr mal quilibr

  • Fin du coursMerci pour votre attention