metabolisme lipides
DESCRIPTION
Biochimie Metabollique : PCEM 1 Etude Medical Medical SchoolBioChemistryTRANSCRIPT
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PCEM 1 - Module 2PCEM 1 Module 2
METABOLISMEDES LIPIDES
Pr Ag F AYEDIPr. Ag. F. AYEDI
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Autres stroidesVUE DENSEMBLE DU METABOLISME DES LIPIDES
Triacylglycrols stroidogensephospholipides
lipolyse estrificationcholestrol
Acides gras
B oxydation lipogense
cholestrologenseAlimentation
Actyl CoA Corps ctoniques
y p g
ctogense
glucidesAcides amins
CtoglutarateOxaloactate
ctogense
CAC Ctoglutarate
S i l C AFumarate Succinyl CoAFumarate
CO2 + Energie
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Nous verrons successivement:
Mtabolisme des AG (oxydation et biosynthse) Mtabolisme des acylglycrols et des phospholipides Mtabolisme des acylglycrols et des phospholipides Mtabolisme du cholestrol Transport des lipides et mtabolisme desTransport des lipides et mtabolisme des
lipoprotines plasmatiques Mtabolisme des hormones strodes
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OXYDATION ET BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS
Acide gras
oxydation lipogense
Actyl CoA
B oxydation lipogenseSige Mitochondrie CytosolEnzymes Enzymes spares Complexe multienzymatiqueSubstrat Drivs acyl Coa Acyl -ACP-EnzymesC NAD t FAD NADPH H+Coenzymes NAD et FAD
Gnre de lATPNADPH,H+Utilise ATP
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OXYDATION DES ACIDES GRAS
Voie classique: la oxydationVoie majeure doxydation des acides gras.
A lieu dans la mitochondries
Substrat: AGL ou AGNE (acides gras non estrifis)Substrat: AGL ou AGNE (acides gras non estrifis)
Correspond une coupure squentielle de lAG en units di b l t l C Adicarbones: les actyl CoA
Produit de lnergie sous forme :
De nuclotides rduits FADH et NADH2
Et (n) actyl CoA pour un AG (2n) qui peuvent intgrer le Et (n) actyl CoA pour un AG (2n) qui peuvent intgrer le cycle de Krebs
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OXYDATION DES ACIDES GRAS
tapes de la oxydationLa oxydation se passe en 3 tapes:
activation de lacide gras dans le cytosol activation de l acide gras dans le cytosol
Transfert dans la mitochondrie
oxydation proprement dite .
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Activation des AGLATP AMP + PPi
AGL + CoASH Acyl-CoAacyl CoA synthtase
R C
O
SCoA
O
CSCoA
exemple d'acyl CoA : le palmitoyl CoA
L'activation des AGL est ralise par l'acylCoA synthtase:
p y p y
enzyme situe dans la membrane mitochondriale externe. Les AGL sont activs par formation d'un driv acylCoA. L'activation d'une molcule d'acide gras libre un cotL activation d une molcule d acide gras libre un cot nergtique de deux molcules d'ATP.
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Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrieR C
O
SCoA
CoASH
Acylcarnitine
transporteuracyl-carnitine
R C
O
CarnitineCarnitinecarnitine
transfrase I
acyl-carnitinecarnitine
b i h d i l i
espaceintermembranaire
Acyl carnitine
transfraseCarnitine
R C Carnitine
membrane mitochondriale interne
matrice
II R CO
Carnitine
R C
O
SCoA
CoASH
Transporteur des acides gras activs au niveau
de la membrane mitochondriale interne
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Transfert des Acides Gras activs dans la mitochondrie
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Cycle de bta oxydationR CH 2 CH 2 CH 2 C
O
SCoA
FADacylCoA
(C16)
FADH 2
acylCoAdeshydrognase
R CH CH CH C SCoA
R CH 2 CH CH C
O
SCoA
H 2 OnoylCoAcrotonase
R CH 2 CH
OH
CH 2 C
O
SCoA
NAD +
R CH 2 C CH 2 C SCoA
NADHH +
hydroxyacylCoAdeshydrognase
R CH 2 C
O
CH 2 C
O
SCoA
CoASHthiolase(acylCoA actyl transfrase)
R CH 2 C
O
SCoA + CH 3 C
O
SCoA(C14)
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Cycle de bta oxydation et coupures squentiellesy y p q
2~
12~
3~
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Hli d LYNEN l d l' d i l l i i (C16)Hlice de LYNEN: voie de la bta oxydation
Hlice de LYNEN : exemple de l'oxydation totale palmitique (C16)Bilan energtique
n2
actyl-CoAn2
-1 NADHH+n2
-1FADH2n2-1tours d'hlice
C16
Actyl -CoAA id l iti C16 0 (2 16)
Bilan energtique
C14
C12
Actyl -CoA
Actyl CoA
Acide palmitique C16:0 (2n = 16)7 cycles de oxydation (n-1)
C10
C8
Actyl -CoA
Actyl -CoA
Librent 8 actyl CoA (n)
C8
C6
Actyl -CoA
Actyl -CoA
Bilan de loxydation complte de lacide palmitique:7 cycles de oxydation : 7 x 5 ATP
C4Actyl -CoA
7 cycles de oxydation : 7 x 5 ATP8 actyl CoA 8 x 12 ATP
Actyl -CoA Total: 129 ATP
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Oxydation des acides gras insatursy g
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Variantes de loxydation des acides grasy g
oxydation des acides gras trs longue chane:Se passe dans les peroxysomesl h d ti d l alpha oxydation: se passe dans le cerveau
enlve un atome de carboneintervient dans le mtabolisme des acides gras nombreintervient dans le mtabolisme des acides gras nombreimpair datomes de carbone.
omga oxydation: a lieu dans le rticulum endoplasmique.Libre des acides dicarboxyliques.
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Aspects cliniques le dficit en carnitine: dficit de la voie de b oxydationy dficit de la noglucogense hypoglycmies
le dficit en carnitine palmitoyl transfrase:du foie: hypoglycmie et diminution des corps ctoniquesdu muscle: faiblesse musculaire.
acidurie dicarboxylique: (dficit en acyl CoA dshydrognase)acidurie dicarboxylique: (dficit en acyl CoA dshydrognase) hypoglycmie non ctosique. dviation du mtabolisme des AG vers l oxydation.limination dacides dicarboxyliques dans les urines.
maladie de Refsum: dficit de la oxydationy accumulation dacide phytanique dans le cerveau blocage de la oxydation.
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BIOSYNTHSE DES ACIDES GRAS
Les voies de biosynthse
Il existe plusieurs voies dimportance ingale:
La voie majeure extramitochondriale: la lipogensej p g
permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA
Systme dlongation des acides gras au-del de C16
Sysyme mitochondrial (~ inverse de la oxydation)permettant llongation dAG existants dans la cellule.
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La voie de la lipogenseLa voie de la lipogense
permet la synthse de lacide palmitique partir de lactyl CoA
se passe dans le cytosolp y
plusieurs organes: Foie, rein, cerveau, poumon, tissu adipeux,plusieurs organes: Foie, rein, cerveau, poumon, tissu adipeux,
glande mammaire
2 tapes importantes:activation de lactyl CoA en malonyl CoA.
longation par lacide gras synthase
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1 Production du malonyl CoA1. Production du malonyl CoA
Actyl CoA carboxylase
Actyl CoA carboxylase: enzyme cl de la voie de la lipogense
Active par le citrate et linsuline+ _
Inhibe par le palmitate et les catcholamines
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2 Le complexe acide gras synthase2. Le complexe acide gras synthase
Les enzymes de la voie de la lipogense sont groupes dans un complexe multienzymatique:
6 Enzymes
Une protine de transport: acyl carrier protein (ACP)
2 t thi l lACP t l t l2 groupements thiol exposs sur lACP et la ctoacyl synthase
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2. Le complexe acide gras synthase : homodimre
ACPCtoacyl1
ACPCtoacyl synthase
21
Ctoacyl synthaseACP
53
Ctoacyl rductase 4
56
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2 Le complexe acide gras synthase2. Le complexe acide gras synthase
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1. Action de la transacylase:
Fixation dun actyl sur lenzyme / fixation dun malonyl sur lACP
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Suite des ractions::2. Condensation3. Premire rduction 4. Dshydratation5. Deuxime rduction
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Deuxime cycle dlongation:
Transfert de la chane sur lenzymeTransfert de la chane sur l enzyme
Fixation dun 2me malonyl sur lACP
Condensation La chane se retrouve sur lACP..
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Sources du NADPH et actyl CoA cytosolique
mitochondrie cytosol
lt pyruvate glucosepyruvateCO2
Actyl CoA
1 PPP
NADP NADPH,H+Actyl CoA
citrate citrate2
Actyl CoA3
ATP ADP + Pi
oxaloactateKrebs2 oxaloactate
4NAD
NADH,H+
pyruvateADP + Pi
ATP
CO
6 malate
pyruvateNADPH H+
NADP5
CO2 NADPH,H+CO2A.Palmitique
1 P t d h d 123
456
Pyruvate dshydrognase
Citrate synthtase
Pyruvate carboxylaseEnzyme maliqueMalate dshydrognase
Citate lyase
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Source des actyl CoA et des NADPH cytosoliques
NADPH produit par: la voie des pentoses phosphates
la voie de lenzyme malique
lactyl CoA produit dans la mitochondrie sort vers le cytosol
sous forme de citrate : intermdiaire du cyle de Krebs
(condensation actyl CoA + oxaloactate)
au niveau de la membrane mitochondriale:
changeur citrate pyruvatechangeur citrate pyruvate
dans le cytosol: rgnration de lactyl CoA et de y g yloxaloactate par laction de la citrate lyase .
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Devenir du palmitate
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Systme microsomique dlongation (longase)
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Systme microsomique dlongation (longase)y q g ( g )
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Rgulation de la synthse des acides grasseffectue 3 niveaux:
rgulation rapide par les substrats rgulation rapide par les substrats
rgulation hormonale
1 R l ti id l b t t
adaptation enzymatique
1- Rgulation rapide: par les substrats
Par le citrate: Stimule lactyl CoA carboxylase (enzyme cl) Par le citrate: Stimule l actyl CoA carboxylase (enzyme cl)
Par les acylCoA: inhibent lactyl CoA carboxylase
inhibent la G6PDH diminuent le NADPH inhibent la sortie du citrate de la mitochondrieinhibent la sortie du citrate de la mitochondrie
inhibent la pyruvate dshydrognase
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Rgulation de la synthse des acides gras
Rgulation hormonale:Rgulation hormonale:
Linsuline: Stimule la lipognseL insuline: Stimule la lipognse
stimule lentre du glucose dans la cellule,
active la pyruvate dshydrognase
active lactyl CoA carboxylasey y
Gl d li t t h l i li hib tGlucagon, adrnaline et catcholamines : linhibent
inhibent lactyl CoA carboxylase
augmentent lAMPc
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Rgulation de la synthse des acides gras
Rgulation plus lente:
Lapport calorique en excs:pp q
augmente la synthse de lAG synthase.
t l th d l t l C A b l augmente la synthse de lactyl CoA carboxylase
Le jeune , le diabte et lingestion de graisses:
diminue le taux de synthse
linsuline: induit galement la synthse des enzymesl insuline: induit galement la synthse des enzymes
de la lipognse
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LA CETOGENESEV i d l t
la voie de la ctognse est strictement hpatique:
Voie de la ctognse la voie de la ctognse est strictement hpatique:
La voie de production des corps ctoniques:
acide acto actique.
acide bta hydroxy butyriquey y y q
actone
les enzymes sont associes la mitochondrie:
Voie de rgulation de loxydation des AG:Voie de rgulation de l oxydation des AG:
active faible dbit chez la sujet normal.
augmente en cas de jeune prolong et chez le diabtique
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Les corps ctoniques
Volatil limin par les poumonsSynthtis strictement dans le p pSynthtis strictement dans le
foie export vers les tissus
Le plus abondant des CC Peut tre form dans tous les tissustat normal: ctonurie < 1 mg/24h
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Voie de la ctogense hpatique
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Les CC: voie de sortie de lactyl CoA mitochondrial
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Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques
2 voies dactivation de lactoactate:2 voies d activation de l actoactate:
Ces enzymes sont absentes dans le foie
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Utilisation des corps ctoniques par les tissus extrahpatiques
Activation du hydroxybutyrate (voie mineure):Activation du hydroxybutyrate (voie mineure):
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Mtabolisme des corps ctoniques
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conomie du mtabolisme des glucides
un dbit minimum de glucose est ncessaire:un dbit minimum de glucose est ncessaire:
pour alimenter les organes glucodpendants
( GR, mdullaire rnale)
pour maintenir lintgrit du cycle de Krebsp g y
la cellule va utiliser ses substrats nergtiques dans lordre:la cellule va utiliser ses substrats nergtiques dans l ordre:
1. corps ctoniques
2. puis glucose
bj tif l lobjectif: pargner le glucose
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Rgulation de la ctogense3 t dt i t li t d l t 3 tapes dterminent limportance de la ctogense:
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Rgulation de la ctogenseC t l l iti l it l t fContrle sur la carnitine palmitoyl transfrase
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Rgulation de la ctogense
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Rgulation de la ctogenseBil ti
mesure que la quantit dAGL augmente:
Bilan nergtique
mesure que la quantit d AGL augmente:
Ctogense augmente
moins dactyl CoA intgrent le cycle de Krebs
la production dnergie par la cellule reste constante:Exp: bilan de loxydation dun palmitate:
dans le cycle de Krebs: 129 ATP.y
par ctogense actoactate: 33 ATPt OH b t t 21 ATP par ctogense OH butyrate: 21 ATP
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Aspects cliniques
la ctose prolonge conduit lacidoctose:
Des quantits importantes de CC conduisent la ctonmie Des quantits importantes de CC conduisent la ctonmieet ctonurie
F i l d t l j Forme simple de ctose: le jene.
Forme svre: diabte sucr mal quilibr
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Fin du coursMerci pour votre attention