METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES

---------------------Hypo/Hyper uricémies

Pr H Puy

METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUESGénéralitésI. Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques

1) Synthèse du carbamyl P2) Aspartate transcarbamylase3) Dihydroorotase

4) Dihydroorotique déshydrogénase5) Formation du nucléotide6) Origine du noyau pyrimidique

II. Catabolisme des bases pyrimidiques

III. Biosynthèse des nucléotides puriques1) Synthèse de l’IMP2) De l’IMP à l’AMP et – 3) au GMP4) Régulations5) Recyclage des bases

IV. Catabolisme des bases puriques1) Catabolisme des acides nucléiques2) Catabolisme des nucléotides puriques

V. Intérêt en pathologie1) les maladies goutteuses2) les hypo-uricémies

METABOSLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES

Généralités

Bases Pyr = Uracile, Thymine (ADN), CytosineBases Pur = Adenine, GuanineNucléoside (thymidine, adénosine, guanosine, cytosine) =

Base + ribose (RNA)Base + désoxyribose (ADN)

Processus ubiquitaires et cytoplasmiquesvitaux conduisant aux DNA,

RNA, ATP, AMPc,...

Equilibre quantitatif global entre les deux familles mais les bases puriques sont recyclées ⇒synthèse des Pyr >> synthèse des Pur

Composants élémentaires des Ac. Nucléiques

Nomenclature A.N.

9

Adénosine = A Cytidine = CGuanosine = G

désoxythymidine 5’-monophosphate = dTMP

O

O

O - P

O

Uridine = U désoxythymidine = dT

A. Nucléosides

B. Nucléotides

Adénosine 3’-5’ monophosphate cyclique = AMPc

OAdénine

O

O P

O

O CH2

3’

5 ‘

O

O - P

O

O

O - P

O OO CH2

N N

NN

NH2

O

O - P

O

Adénosine 5’-monophosphate = AMP

Adénosine 5’-diphosphate = ADP

Adénosine 5’-triphosphate = ATP

liaison esterliaisons anhydride

d’acide

N

N

NH2

N

N

O1’

HOCH2 O1’

HOCH2

HN

NH2N N

N

O

9

O1’

HOCH2

N

NO

NH2

1

O1’

HOCH2

HN

N

O

O 1

CH3

O1’

HOCH2

HN

NO

O

1

OCH2

HN

NO

O

CH3

liaison ester

5’

liaison N-β osidique

liaison phosphodiester

I Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques.

1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P

Etape limitante ++++

L’enzyme : la Carbamyl P synthétase II: très différente de celle de l’Uréogénèse

2 ADP+Pi

Uréogénèse :- mitochondrie, foie

- le NH3 provient de NH3- activée par Acétyl-GLU

Synthèse des PYR:

- ubiquitaire, cytoplasmique

- le NH2 provient de la GLU-NH2- activée par 5’ PRPP et nucléotides puriques

- inhibée par UMP

- chez les mammifères : lieu de régulation prédominantes / aux réactions en aval

O

C O

O

O-

P O-H2N

Carbamylphosphate

Glutamine+

2 ATP+

HCO3-

2) Aspartate transcarbamylase

combinaison à l’ac. Aspartique pour former l’acide carbamylaspartique

+

ATP-

CTP

O

C O

O

O-

P O-H2N

Carbamylphosphate

Aspartate

CHH2N

COO-

CH2

C

O

-O

PiATC

C

H2N

Carbamylaspartate

CHNH

COO-

CH2

C

O

-O

O

L’Aspartate transcarbamylase++ est un enzyme allostérique dont l’inhibiteur spécifique est le CTP et son activateur l’ATP

3) dihydroorotase: fermeture du cycle par déshydratation

dihydroorotase

H2OC

H2N

Carbamylaspartate

CHNH

COO-

CH2

C

O

-O

OC

HN

Ac Dihydroorotique

CHNH

COO-

CH2

C

O

O

Dihydroorotate

CCH2

CC

O

NH H

COO-OHN

NAD+ NADH + H+

mitochondrie

dihydroorotiquedéshydrogénase

4) En présence de NAD, ladihydroorotique déshydrogénaseforme l’acide orotique

COO-O

Orotate

CCH

CC

O

NH

HN 56

5) Formation du nucléotide

a) Formation du PRPP(5’ Phosphoribosyl-1-PyroP)

Le PRPP est synthétisé à partir du ribose P par une «kinase inhabituelle » avec transfert du PyroP et non d’un phosphate : la PRPP synthétase: enzyme allostérique à 2 domainesRégulateur (changements allostériques) et Catalytique

NB : des mutations sur les chaînes R et C ont été décrites, toutes conduisent à un hyperfonctionnement ⇒ accumulation d’acide urique.

R C

Mg++

ATP AMP

5’P-Ribosyl-PyroP synthétase

ribose 5’-phosphate5’-phosphoribosyl-1’-pyrophosphate

(5’ PRPP)

O

HO

OH

O CH2

OH

O

P-O-O

O

O

HO

O

O

O-

P

O

O-

P O-

OH

-

PURINES ET PYRIMIDINES

O CH2

O

P-O-O

PYR PURRéactions commune aux 2 voies (Pyr et Pur)+++

b) le PRPP se combine à l’acide orotique sous l’action de l’orotate phosphoribosyl transférase⇒ Orotidine 5’-phosphate (ou acide orotydilique)

Mg++

PRPP

PPi

Orotate

OP OCH2

Orotidine5’-monophosphate

(OMP)

orotate phosphoribosyltransférase

COO-O

CCH

CC

O

NH

HNCOO-O

CCH

CC

O

N

HN

NB : L’oroticacidurie : maladie héréditaire ⇒ calculs urinaires d’acide orotique accumulés : déficit en orotate phosphoribosyl transferase

b) Décarboxylation irreversible de l’acide orotidylique⇒UMP (acide uridylique ou Uridine - 5P)

Oritidine-5’ P-décarboxylase

CO2

OP OCH2

Orotidine5’-monophosphate

(OMP)

COO-O

CCH

CC

O

N

HN

Uridylate (UMP)

OP OCH2

O

CCH

CHC

O

N

HN

L’UMP est alors 2 fois phosphorylé par des kinases non spécifiquespour donner l’UTP

UMP + ATP UDP + ADP

UDP + ATP UTP + ADP

CTP synthétase

c) l’UTP est transformé en CTP (cytidine Tri Phosphate par animation à partir de la glutamine par animation en C6) :

Cytidine Tri-Phosphate (CTP)

UTP

Glutamine+

ATP Glutamate +

ADP+ P i+ H2O

NH2

P OP OCH2

O

CCH

CHCN

N

P

C

H2N

CarbamylaspartatePi

O

C O

O

O-

P O-H2N

Carbamylphosphate

Aspartate

Glutamine+

2 ATP+

HCO3-

CO2

H2O

1 2

3

PRPPPPi

5

6

CHH2N

COO-

CH2

C

O

-O

CHNH

COO-

CH2

C

O

-O

O

NAD+NADH+H+

4

mitochondrieDihydroorotate

CCH2

CC

O

NH H

COO-O

HN

COO-O

Orotate

CCH

CC

O

NH

HN 5

6O

CCH

CC

O

COO-

HN

ONP OCH2

Orotidine5’-monophosphate

(OMP)

Uridylate (UMP)

O

CCH

CHC

O

HN

ONP OCH2

CTP

UDP UTPATP ATP

Glutamine+

ATPGlutamate

+ ADP+ Pi

CH

O

C

CHC

N

ONP OCH2

NH2

PP

7 8 9

Biosynthèse de novodes Pyrimidines : les enzymes

1) Carbamyl phosphate synthétase II2) Aspartate transcarbamylase3) Dihydroorotase4) Dihydroorotate déshydrogénase5) Orotate phosphoribosyltransférase6) Orotidylate décarboxylase7) Kinase8) Kinase9) CTP désaminase

} CAD: complexe multienzymatique

}

d) Biosynthèse de la Thymidine

•Réactions d’interconversions: n’existant que dans l’ADN, elle n’est synthétisée qu’à partir de désoxyribonucléotides : les ribonucléotidesdiphosphorylés (ex CDP) sont transformés en désoxyribonucléotides(dCDP) par réduction du ribose en 2’par le système Thiorédoxine-réductase / ribonucléotide réductase

• Puis biosynthèse de la Thymidinepar apport de CH3 par le THF sur le dUMP

CDPUDPADPGDP

dCDPdUDPdADPdGDP

dTMP

Thiorédoxineréduite

Thiorédoxineoxydée

S

S

Thiorédoxineréductase

NADPH2NADP+

FADFADH2

Ribonucléotideréductase

SH

SH

Ribonucléotideréductase

S

S

SH

SH

dATPATP

-+

Fluorouracile

dUMP dTMPThymidylatesynthase

Glycine

Sérine

NADPH + H+

NADP+

Dihydrofolateréductase méthotrexate

N5, N10-méthylène-tétrahydrofolate 7,8-dihydrofolate

Tétrahydrofolate(THF)

-

-

HN

N

O

O

ribose 5’-phosphate

HN

N

O

O

ribose 5’-phosphate

CH3

SérineHydroxyméthyl

transférase

5

Biosynthèse de la (désoxy)thymidinepar apport de CH3 par

le THF sur le dUMP et anticancéreux

6) Origine des atomes du noyau pyrimidique

La synthèse du noyau pyrimidique est donc complète (Ac Orotique) avant l’addition du PRPP, à la différence des bases Puriquesoù la biosynthèse du noyau se réalise par additions successivessur le PRPP

PRPP

x y z

nucléotide PUR

x y z

BASEPYR

PRPP

nucléotidePYR

C4

5C

6C1N

C2

N3Gluta.

HCO3

PH2N COO ~

Ac. Asp

Carbamyl-P

Schéma général 2ATP+CO2+NH3

Carbamyl P Synthétase

PRPPPurines

UMP

+ +

-

Carbamyl PASP+ ATP

CTP

PURINES

+

-

+++

Ac Carbamylaspartate

Ac orotique 5’PRPP

PURINES

Rib-5P + ATP

ADPPYR

-

-

UMP

UDP

UTP

CTP

Thiorédoxine / dUDPRibonucleotide réductase

dTMPN5-N10/THF

++++

Aspartatetranscarbamylase

dihydroorotase

dihydroorotiquedéshydrogénase PRPP

synthétase

Glutamine + 2 ATP + HCO3-

carbamylphosphate

carbamylaspartate

orotate

OMP

UMP

UTP

CTP

dUDPdTMP

Carbamylphosphatesynthétase II

Aspartatetranscarbamylase

Orotate phosphoribosyltransférase

OMP décarboxylase

ribonucléotideréductase

aspartate

PRPPPurines

N5-N10-méthylène THF

+

ATP+

-

-

UDP

Régulation biosynthèse Py

+H2O

-NH3

Uracile

TPNH+H-

TPN+

MethylcytosineCytosine Thymine

Dihydro-uracile

TPNH+H+

TPN+

Dihydro-thymine

+H2O-NH3

-H2O H2O

H2N-C-NH-CH2-CH2-COOH

O

acide β - Ureïdopropionique

H2O

H2N-CH2-COOH + NH3 + CO2

β - Alanine

β - Ureidoisobutyric acid

H2O

Acide β-Aminoisobutyric + NH3 + CO2

CHC

CHC

N

HON

NH2

OH

CHC

CHC

N

HON

OH

CH2

C

C

N

HON

CH2

C C

CHC

N

HON

NH2

CH3 C C

CHC

N

HON

OH

CH3

CHC

CH2C

N

HON

OH

CH3

-H2O H2O

H2N-C-NH-CH2-CH-COOH

CH3O

II. Catabolisme des bases pyrimidiques*Pas d’accumulation de déchets issus des Pyr chez l’homme.

*(Méthyl)Cytosine transformée(s) par hydrolyse/désaminante

*U et T ont un catabolisme commun :

- réduction de la double liaison en 5-6

- ouverture du cycle entre NH3 et C4

- Les produits finaux sont NH3, CO2, l’alanine (pour U et C) et l’acide aminoisobutyrique (pour T) qui sera transformé en acide méthylmalonique(⇒⇒⇒⇒cf métab des AG/nombres impairs de carbones)

Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines

• L’Acidurie Orotique :– Déficience (autosomique et récessive) en orotate

phosphoribosyltransféraseet orotidylate décarboxylase����anémie mégaloblastique, cristaux d’orotate dans les urines

– La déficience lève l’inhibition par le CTP de l’aspartatetranscarbamylase

– TT : uridine et cytidine pour rétablir le rétrocontrô le

Anti rétroviral

III Biosynth èse des nucl éotides Puriques1) Synthèse de l ’IMP (acide Inosinique)

Biosynthèse des nucléotides puriques: 10 étapes dont la première est catalysée par une enzyme allostérique strictement régulée. L ’ensemble mène à l’acide Inosinique

Glutamate

Aspartate

Glycine

Glutamine

N10-formyl-tétrahydrofolate

N5, N10-méthylène-tétrahydrofolate

Bicarbonate

Glutamine

PRPP glutamylAminotransférase (PAT)

PRPP

O

O

HO OH

O

O

O-

P

O

O-

P O-

O CH2

O

P-O-O

5’-phosphoribosylamine

NH2

+ PPi

OO CH2

O

P-O-O

HO OH

AMPGMP

-

Inosinate(IMP)

CC

CHCCH

N N

NHN1

23

4

56

98

7

OO CH2

O

P-O

HO OH

-O

O

La première étape: amination du PRPP par la 5P-Ribosylpyrophosphate-glut. amido-trfasefait l’objet d’une rétro-ihibition cumulative par AMP, GMP, et IMP. Nb: il n’existe pas d’activation par les bases pyrimidiques.

-

- Le nucléotide est constitué d’emblée à partir du PRPP et non après la synthèse du cycle (différent des bases pyr)

- les donneurs d’N sont : Glutamine(2), Glycine (1),Aspartate (1)- Les carbones proviennent de: Glycine(2),Ac. Formique (2), CO2 (1)

- Origine des atomes du squelette purique:

HCO3

C6

N1

C23N

4C 9N

8C Acide formique -THF

N7

5C

Glycine

Glutamine

Aspartate

Glutamine

Acide formique -THF

Inosinate(IMP)

Adénylosuccinate

Fumarate

Adénylate(AMP)

Asp+ GTP

GDP+ Pi + H2O

Ribose-P

6

HN

N N

N

O

N

N

NH2

N

N

Ribose-PRibose-P

N

N N

N

-OOC C

NH

COO-CH2

H

6

Adénylosuccinatesynthétase

Adénylosuccinatelyase

AMP Désaminase

NH3ATP

+GTP

-

NB: en cas d ’excès d’ATP,l’activation par l’ATP del’AMP désaminaserégénèrel ’IMP pour privilégier la synthèsede GTP (+++)

-

2) de l’IMP à l’AMP par amination en C6

Inosinate(IMP)

Xanthylate(XMP)

NAD+

NADH + H+

Ribose-P

2

HN

N N

N

O

HN

NHN

N

O

Ribose-P

O

H2O

Guanylate(GMP)

HN

NH2N N

N

O

Ribose-P

2

IMPdéshydrogénase

Gln + ATP

Glu + AMP +PPi

GMPsynthétase

Adénylosuccinatesynthétase

Adénylosuccinate

Fumarate

Adénylate(AMP)Adénylosuccinate

lyase

3) de l’IMP à l’acide guanylique (GMP) par amination en 2

Après oxydation de l’IMP en Ac Xanthylique (XMP), fixation d’une amine sur le C2 àpartir d’une glutamine

-

Adénylosuccinate

AMPGMP

Xanthylate

NucléotidespyrimidiquesRibose 5’-phosphate

5’-phosphoribosylamine

IMP

PRPP synthétase

ATP AMP

PRPP

Glu

Gln

GDP ADP

GTP ATP

⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕

- -

--

-

-PRPP glutamyl

aminotransférase

4) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques

⊕⊕⊕⊕AMP Désaminase

Régulation globalede la synthèse des nucléotides (PUR + PYR)- synthèse du 5’ PRPP fonction : -1) des apports en glucose (Ribose 5P:

facteur limitant) + -2) rétroinhibition par les bases Pur. et Pyr.

Régulation globale des PUR (A+G)- feed back - des bases ADP, AMP, ou GTP, GDP sur la 5’PRPP glutamine amino transferase

Balance entre les Bases Puriques (A/G):régulation croisée à partir de l’IMP- un excès de la voie AMP/ADP/ATP => 4 effets :

Inhibition de l’adénylo succinate synthétase Activation de l’AMP désaminaseActivation de la guanosine monoP synthétase Inhibition de l’APRTase (cf voie recyclage)

NB: régulation des bases Pyrimidiques : Carbamyl-P-synthétase(via PRPP; Pur; UMP)

- un excès de la voie GMP/GDP/GTP => 4 effets :Inhibition de l’Inosinique déshydrogénaseInhibition de l’AMP désaminaseActivation de l’Adénylosuccinate synthétase Inhibition de l’HGPRTase (cf voie recyclage)

5) Recyclage des bases et nucléosides puriques

a) La récupération des nucléosidespuriques est négligeable: uniquement l’adénoside et la désoxy-adénosine grâce àl’adénosine kinase

Adénosine kinase

Adénosine AMP

ADP

En revanche l ’adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très importante de resynthèse de l’AMP à partir de l’adénosine qui leur est adressée par le foie.

b) Réactions de recyclage des basespuriques (++++):* APRT (Adénine-P ribosyl Tfase)

Adénine Adénosine

P ~ P

A.P.R.T.

5’PRPP

ATP

AMP

* HGPRT (Hypoxanthine -Guanine- Phosphoribosyl Tfase

H.G.P.R.T.

5 ’PRPP P ~ P

GMP

Hypoxanthine 5 ’PRPP P ~ P IMP

Conclusions

- Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques => Biosynthèse «de novo» des Pyr>>> Pur

- La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas l’inverse

- Le recyclagedes bases Pur est intense dans les tissus à renouvellement rapide:Lc, érythroblastes, fibroblastes, hépatocytes

- Le recyclagegénère une importante économie d’énergie: synthèse «de novo»d’AMP consomme 7 liaisons riches en énergie, et 8 pour celle de GMP,tandis que le recyclage seulement 2.

Guanine

IV. CATABOLISME DES ACIDES NUCLEIQUES & NUCLEOTIDES

-1) Catabolisme des acides nucléiques

Acides nucléiques

Nucléotides

Nucléosides

Base azotée Ose

Acide Phosphorique

Hydrolyse acide /enzymatique(exo-, endo-, Dnases, Rnases

nucléases)

Phosphatase

Nucléosidase

AMP IMP GMP

5’-nucléotidase

Adénosine Inosine GuanosineADA

PNP

AdénineHypoxanthine Guanine

Xanthine

Acide urique

Xanthineoxydase

O2

H2O2O2

.

Guanase

5’-nucléotidase

Purine NucléosidePhosphorylase Ribose

H2O

NH3

Ribose

Ribose

O2

H2O2O2

.

AMP désaminase

PRPP

PRPP

HGPRTase

NAD+

NADH

NAD+

NADH

Adénosinekinase

PRPP

Allopurinol

-

HN

NH NH

NH

O

O

O

APRTasePNP

HGPRTase

Pi Pi Pi

-2) Catabolisme et récupération des nucléotides Pur (essentiellement hépatique)

H2N

NH NH

NHO

O

OCH

C

Uricase

2H2O+ O2 H2O2+ CO2

Allantoïne(primates, reptiles)

Voie de récupération et dégradation des bases puriquesPAT: PRPP glutamyl amino Tfase

Chez l ’homme, le catabolisme complet des bases puriques mène àl’acide uriquepar action successive : 5’nucléotidases, Purine nucléoside phosphorylase (PNP), Xanthine oxydase; essentiellement hépatocytaire, rénal et accessoirement intestinal.

NB: absence d’adénase (alors qu’il existe une guanase), ce qui rend l’adénosine désaminase (ADA) très limitante.

Xanthine et hypoXanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les tissus périphériques ⇒ circulation sanguine ⇒ foie, rein et intestin. En revanche Adénine et guanine ne sont pas exportées

Au niveau hépatique, l’hypoxanthine, sous l ’effet de l’HGPRT, redonne l’IMP, puis l’AMP, puis l’adénosine qui est exportable vers les tissus périphériques.

V Intérêt en pathologieV.1. La Goutte

• Tophus : dépôt péri articulaire et sous cutané d’urate de Na

• Arthropathie goutteuse inflammatoire (ténosynovite, bursite, cellulite) –monoarthrite métatarso-phalangienne du gros orteil l’acide urique interagit avec les plaquettes ⇒ inflammations ±thromboses veineuses

• Néphro- ou urolithiases(cristallisation Ac Urique dans l’urine filtrée à pH acide)

• IRC avec HTA• TT : Colchicinepuis Allopurinol, alcalinisation des

urines

GoutteGoutte

Accumulation de cristaux Accumulation de cristaux dd’’urates de sodiumurates de sodium

HyperuricHyperuric éémiemie primitive primitive ou secondaireou secondaire(ob(ob éésitsit éé, alimentation), alimentation)

MacroscopieMacroscopietumtum ééfactions factions ppéériarticulairesriarticulaires(petites articulations distales (petites articulations distales +++)+++)

GoutteGoutteTophus goutteuxTophus goutteux

Substance dSubstance d ’’aspect aspect peignpeign éée, peu colorablee, peu colorable

EntourEntour éée de d’’une rune r ééaction action macrophagiquemacrophagiquehistiocytaire et histiocytaire et gigantocellulairegigantocellulaire

Dissous dans lDissous dans l ’’alcoolalcool

Dans les liquides articulairesDans les liquides articulaires= cristaux en aiguillebiréfringents en lumière polarisée

Uricémie Nle : 150 – 400 µmole/L (urates >>> ac urique)

les maladies goutteusesPhysiopathologie: 2 mécanismes

- A.1. Diminution de l’élimination rénale 75%Uricémie augmentée, uricurie diminuée. Deux types:

- Primaire idiopathique

- SecondaireRéduction de la masse rénale fonctionnelle (maladie rénale chronique)

Insuffisances glomérulaires, réduction de la filtration glomérulaire (déplétion volumique, sténose des artères rénales, diabète insipide néphrogénique,…)

Réduction de la clairance de l’acide urique: hypertension; hyperparathyroïdies, SIADH,syndrome de Down, néphropathie toxique (Plomb), sarcoïdose, diminution iatrogène de la secrétion tubulaire distale (diurétiques: furosémide ou laxilix; salicylates à faible dose,éthambutol…)…

- A.2. Excès de formation 25%Uricémie et uricurie augmentées. Non expliqué par les seuls apports exogènes:

a) secondaire10% : grands renouvellements tissulaires: Psoriasis, maladies myéloet lympho-prolifératives, leucémies, maladie de Paget,

carcinomatoses, anémies hémolytiques chroniques, maladie de Gaucher; production augmentée de ribose 5P: glycogénose de type I ou maladie de von Gierke, la surcharge en glycogène par déficit en glucose 6-phosphatase s’associe à une hyperuricémiemarquée dès l’enfance génératrice d’arthropathies goutteuses et de déficits rénaux précoces.

b) primitives15%: augmentation de la synthèse de novo des purines, maladies héréditaires affectant surtout les hommes (95%)

- goutte familiale de l’adulte

* Mutation du gène 5’PRPP synthétase⇒ site catalytique hyperactif ou site de régulation insensible au rétrocontrôle inhibiteur, de transmission liée à l’X ⇒ Les enfants mâles et les hommes jeunes développent une hyperuricémie avec urolithiase et goutte.

* Mutation du gène 5 ’PRPP glutamyl-aminotfase⇒ devenu insensible aux rétro-inhibitions AMP, GMP et IMP.

-goutte primaire de l ’enfant :maladie de Lesh Nyhan

Déficit sévère en HGPRT lié au chromosome X

⇒Voie de récupération des bases puriques insuffisante⇒ Concentrations insuffisantesen acides guanylique, inosinique et adénylique⇒ lèvée d’inhibition de la PAT ⇒production exagérée primaire de bases puriques.

Clinique: garçon, mouvements anormaux (choréo-athétose), tophus, retard mental++, automutilation

Diagnostic biochimique: hyperuricémie élevée + forte augmentation de l’excrétion urinaire de l’acide urique + concentration accrue de PRPP + déficit de l’activitéHGPRT sur lysat de globules rouges, leucocytes, cellules amniotiques (diag prénatal).

Traitement de la goutteAiguë: Les crises de goutte sont traitées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens(inactivation de la voie de la cyclo-oxygénase) et la colchicinequi bloque le cytosquelette des cellules inflammatoires, inhibant leur migration et leur activation. Ces deux types de traitement ont pour but d’arrêter la libération des médiateurs inflammatoires.

Chronique:Le traitement de fond peut être entrepris en tenant compte des complications de l’hyperuricémie. L’allopurinolest le traitement de choix: –1) inhibe la xanthine-oxydase et –2) Réduit la biodisponibilité du PRPP⇒ réduit la vitesse de synthèse de novodes bases puriques.

Le probénécideaugmente l’excrétion de l’acide urique mais ces drogues uricosuriques sont généralement contre-indiquées en cas d’urolithiase, une production exagérée primaire d’acide urique avec une élimination urinaire importante d ’acide urique et d’insuffisance rénale.

Règles hygiéno-diététique: pas d’amaigrissement rapide qui augmente le catabolisme des bases puriques et la production d’acide urique;entretien d ’une bonne diurèse par la prise de boissons abondantes et peu chargées en sels.

N1

654

3

N

278

N

NN C

Hypo Uricémie

• Hypo uricémie : – Déficit de production :

• déficits en XO, PRPP synthétase• Insuffisance hépatique• Allopurinol

– Excrétion augmentée :• Troubles rénaux :

– Déficits tubulaires– Uricosuriques– Anticoagulants coumariniques– SIADH

B) Les hypo-uricémiesDiminution de la production de l’acide urique et/ou associées à une excrétion augmentée de l’acide urique.

1) Xanthinurie

Maladie autosomale récessive rare: Déficit sévère en Xanthine oxydaseassociée avec une hypo-uricémie, une hyperXanthine et hypoxanthinémie et une excrétion excessive de xanthine et d’hypoxanthine. Formation de calculs urinaires de xanthine, myopathie modérée et dépôts synoviaux de cristaux.

2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA)

Transmission selon un mode autosomal récessif.

Lymphopénie B et T avec hypogammaglobulinémie, conséquence d’une accumulation cellulaire et excrétion de désoxyadénosine et d’adénosine. La désoxyadénosinetriphosphate est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase et inhibe la polymérisation de l’ADN ⇒ cassures des brins d’ADN ⇒ lymphopénie B et T.

Les enfants touchés meurent d’infections dans la première année.

3) Déficit en Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)

L’enzyme catalyse la phosphorylation de l’inosine en hypoxanthine. Son déficit, transmis de façon autosomique et récessive, provoque une accumulation d’inosineet de dGTP inhibiteur de la ribonucléotide réductase ⇒ défaut de synthèse d’ADN ⇒ lymphopénie T isolée ⇒ Enfants présentant des infections respiratoires et virales.

4) Déficit en 5 ’nucléotidase (5’NT)

L’enzyme catalyse la transformation de l’acide adénylique en adénosine. Son déficit ⇒ des hypogammaglobulinémie liés à l’X. ⇒ arrêt de la maturation du Lc B

5) Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT)Transmise sur un mode autosomal récessif, le déficit sévère présent chez les homozygotes provoque la formation de calculs rénaux de 2,8-dyhydroxyadénine, dérivés de l’adénine formés par l’action de la xanthine-oxydase. La maladie s’exprime dès l’enfance par des poussées lithiasiques +/- insuffisance rénale aiguë. Traitement: administration d’un inhibiteur de la XO, l’allopurinol, chez les patients ne présentant pas d’insuffisance rénale.

6) Les autres hypo-uricémies

Déficit de production Excrétion augmentée

• Déficit enzymatique : • Troubles rénaux

- xanthine oxydase - déficits tubulaires : isolé, - PRPP-synthétase généralisés (syndromes

de Franconi)

• Insuffisance hépatique sévère - Médicaments uricosuriques : probénécide, phénylbutazone

• Médicaments : allopurinol - Anticoagulant coumarinique- SIADH : augmentation de la

filtration glomérulaire,diminution de la réabsorption tubulaire du Na+ et des urates.

ARXantholithiaseXOXanthinurie

ARLithiase 2,8dihydroxyadénineAPRTUro-lythiase

AR

Lié à l’X

Déficit isoléT lc + (désoxy)-inosinurie et guanosinurie

arrêt maturation B lcHypoGammaglob

PNP (14q13)

5’NT

ImmunoDef

ImmunoDef

ARDéficit combinéB et T + désoxyadénosinurie

ADA (20q13)ImmunoDef

Déficit total

R lié à l’X

Surprod. + hyperexcr. Pur, retard mental, automutilation

HGPRTase

(Xq26-27)

Lesh-Nyhan

Déficit partiel

R lié à l’X

Surprod. + hyperexcr. PurHGPRTase

(Xq26-27)

Goutte

ARSurprod. + hyperexcr. PurPATGoutte

R lié à l’XSurprod. + hyperexcr. PurPRPP synthétaseGoutte

TransmissionCliniqueEnzymeAffectionHyper/Hypouricémie

Maladies Héréditaires du métabolisme des Purines