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rTMS du cortex moteur primaire et spasticité dans la SEP :

étude des modifications de la connectivité fonctionnelle cérébrale

par IRMf de repos.

Clémence Boutiere 1,2, Caroline Rey 1,2, Wafaa Zaaraoui1, Lydie Crespy 2, Audrey Rico2, Elisabeth Soulier1, Sylviane Confort-Gouny1, Maxime Guye1, Jean-Philippe Ranjeva1, Bertrand Audoin1,2 , Jean Pelletier1,2

1 CNRS, Centre de Résonance Magnétique Biologique et Médicale (CRMBM) UMR 7339, Aix-Marseille Université, Marseille, France 2 APHM, Hôpital de La Timone, Pôle de Neurosciences cliniques, Service de Neurologie, Marseille, France

1

rc BCRMBM-CEMEREM UMR 7339

Spasticité

�  Symptôme fréquent: 80-90% des patients SEP au cours de l’évolution

�  Augmentation vitesse dépendante de la résistance musculaire à l’étirement liée à une

exagération du réflexe myotatique (Lance)

�  Physiopathologie: diminution du contrôle inhibiteur des faisceaux cortico-spinaux et reticulo-

spinaux dorsaux sur le réflexe myotatique exagération de ce réflexe

�  Symptôme invalidant

�  Traitements actuels: partiellement efficaces + effets indésirables

2

Stimulation magnétique transcranienne

�  Technique non invasive

�  Principe d’induction électromagnétique de Faraday

�  Effets prolongés (post-effets) si répétition des stimuli: rTMS (Pascual-Leone 1994)

�  Modification de l’excitabilité corticale: (Pascual-Leone 1994) (PEM)

ü  Augmentation si stimulation haute fréquence (>5Hz)

ü  Diminution si basse fréquence (<1Hz)

�  Effets rémanents potentiellement liés à des phénomènes de plasticité synaptique type potentialisation ou dépression à long terme (LTP, LTD) 3


rTMS et spasticité dans la SEP

�  Peu d’études (3 en monocentrique): Centonze et al 2007, Mori et al 2010 2011

�  Effet persistant 1 à 2 semaines après l’arrêt des stimulations

�  Mais mécanismes cérébraux à l’origine de cet effet clinique peu connus 4

d’après Centonze et al 2007


rTMS et imagerie fonctionnelle

5


�  IRMf: Bestman et al 2008, review �  Modification signal BOLD région stimulée ET régions à

distance interconnectées notamment la région homologue controlatérale.

�  Reflet de modification de connectivité?

�  Connectivité fonctionnelle �  Nettekoven et al 2014 �  Watanabee et al, 2014 �  Park et al, 2014

�  La plupart chez le sujet sain

�  Quelques études en pathologie: AVC, tremblement essentiel, hallucination auditive, PSP

�  Aucune étude chez les patients SEP

Objectifs

�  Etudier l’effet potentiel de la rTMS du cortex moteur primaire sur la

connectivité fonctionnelle du cortex moteur des patients atteints de

SEP avec une spasticité des MI.

6


Schéma de l’étude

semaine 0 semaine 1 semaine 2 semaine 3 semaine 4 semaine 5

7

Stimulation

Rééducation

Evaluation clinique

+ IRM

Evaluation clinique

+ IRM

Evaluation clinique

+ IRM

•  17 patients SEP avec spasticité des membres inferieurs

•  2 groupes actif: rTMS vraie + rééducation placebo: rTMS placebo + rééducation


Patients et méthodes

Evaluation clinique de la spasticité

�  Score d’Ashworth modifié (MAS)

�  De 0 à 24

�  Evaluation par les kinésithérapeutes

�  en double aveugle

�  Echelle visuelle analogique (EVA)

�  De 0 à 100

�  Par le patient

�  Spasticité sur les dernières 24h

�  Prise en compte des variations journalières 8



Protocole de stimulation

�  Appareil de stimulation: magstim super rapid2

�  Protocole rTMS très haute fréquence (50Hz): � iTBS Intermittent theta burst stimulation (20 cycles)

�  Logiciel neuronavigation (Visor):

Stimulation cortex moteur primaire de la jambe

9



Etude de la connectivité fonctionnelle: IRMf de repos et théorie des graphes

�  Acquisition: 3 Tesla

�  IRMf repos:

�  EPI (TR3600ms, 50 coupes), 250 volumes

�  Repos 15 minutes, yeux fermés

�  Prétraitement: (SPM8+FSL)

�  Recalage temporel puis spatial

�  Transformation atlas AAL dans IRMf du patient

�  Traitement:

�  Moyenne des séries temporelles pour chaque parcelle

�  Décomposition du signal grâce à la transformée en ondelettes (extraction des basses fréquences)

�  Matrice de corrélation matrice d’adjacence

�  Calcul paramètres du graphe, degré k (outil brainwaiver) 10

Seuil (600 arêtes)



Population étudiée

Actif Sham

Age (moyenne ; écart type) 48,2 ± 9,4 55,4 ± 11,1 p=0,8

EDSS (médiane; rang) 6 (4 - 7) 6 (6 - 6,5) p=0,61

Durée d’évolution (moyenne ; rang)

12 ± 8,2 18 ± 10 p=0,18

MAS initial (moyenne ; écart type)

7,6 ± 4,7 5,6 ± 2,7 p=0,28

EVA initiale (moyenne ; écart type)

58,6 ± 21,4 54,4 ± 18,9 p=0,68

11

Groupes comparables


Résultats

Effet de la rTMS sur la spasticité- score MAS

�  Amélioration globale du score MAS chez l’ensemble des patients durant le séjour en rééducation

�  Pas de différence de l’évolution du score MAS entre le groupe stimulé et le

groupe placebo (ANOVA test F, p>0,05)

12


0

2

4

6

8

10

12

14

MAS_S0 MAS_S3 MAS_S5

MA

S

Evolution MAS

rTMS vraie

rTMS placebo

rTMS

rééducation

*

*

NS NS

Résultats

Effet de la rTMS sur la spasticité- EVA

�  Amélioration globale de l’EVA chez l’ensemble des patients durant le séjour en rééducation

13


0

10

20

30

40

50

60

70

80

EVA_S0 EVA_S3 EVA_S5

EVA

Evolution EVA

rTMS vraie

rTMS placebo

rTMS

rééducation

*

*

* *

NS

Résultats

Effet de la rTMS sur la spasticité- EVA


�  Amélioration plus importante dans le groupe stimulé à l’issu des séance de stimulation (ANOVA interaction groupe*temps test F p=0,038)

13


0

10

20

30

40

50

60

70

80


EVA

Evolution EVA

rTMS vraie

rTMS placebo

rTMS

rééducation

*

*

* *

NS

Résultats


�  Amélioration plus importante dans le groupe stimulé à l’issu des séances de stimulation (ANOVA interaction groupe*temps test F p=0,038)

�  Il faut 2 semaines de plus au groupe placebo pour atteindre un niveau d’amélioration similaire au groupe actif

13


0

10

20

30

40

50

60

70

80


EVA

Evolution EVA

rTMS vraie

rTMS placebo

rTMS

rééducation

*

*

* *

NS

Résultats

Effet de la rTMS sur la spasticité-

EVA

Effet de la rTMS sur la connectivité fonctionnelle des régions motrices

�  Pas de différence significative d’évolution de la connectivité de la région cible entre le groupe stimulé et placebo (ANOVA test F p>0,05) 14

0

2

4

6

8

10

12

14

16

S0 S3 S5

deg

ré k

Connectivité (degré k) de la région paracentrale cible

rTMS vraie

rTMS placebo


rTMS rééducation

Résultats

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

S0 S3 S5 DC

Différentiel de connectivité entre les 2 régions

paracentrales

rTMS vraie

rTMS placebo

*

NS

Effet de la rTMS sur la connectivité fonctionnelle des régions motrices

15


*

NS

•  Apparition d’un déséquilibre de la connectivité entre les 2 régions paracentrales suite à la simulation (ANOVA test F, p= 0,022)

•  Déséquilibre au dépend de la région stimulée

rTMS

rééducation

Résultats

Etude des corrélations

�  L’évolution du différentiel de connectivité entre les 2 régions paracentrales est corrélée à l’amélioration clinique: ρ=0,56 p=0,015

16

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30 -2 -1,5 -1 -0,5 0 0,5 1

ΔE

VA

S3_S

0

Δ_DC_kS3_S0

Rho=0,56 p=0,015

Résultats

�  Modification du différentiel de connectivité au dépend de la région stimulée

17


Discussion

Effet sur la connectivité fonctionnelle cérébrale


�  Modification de la connectivité fonctionnelle des régions motrices corrélée à une

meilleure amélioration clinique de la spasticité

18


Discussion



�  Modification de la connectivité fonctionnelle des régions motrices corrélée à une

meilleure amélioration clinique de la spasticité

�  Sujet sains: Watanabee et al,HBM, 2014:

�  rTMS excitatrice baisse de la connectivité de la région motrice stimulée

et notamment de la connectivité interhémisphérique entre les 2 M1.

�  Baisse de connectivité interhémisphérique= corrélée à l’augmentation des PEMs

18


Discussion


Hypothèse

19

Connectivité reg contro

Connectivité reg stim

NS


Hypothèse

19



NS




*

rTMS EXCITATRICE

Hypothèse

19



NS




*

rTMS EXCITATRICE

AMELIORATION SPASTICITE MI

PEM Watanabee et al

Conclusions/perspectives

�  Intérêt clinique de la rTMS sur la spasticité confirmé

�  Première étude évaluant par l’analyse des graphes les modifications de

connectivité fonctionnelle induites par rTMS chez des patients SEP

�  Nécessité de confirmer ces résultats sur une plus grande population de

patients

20


MERCI DE VOTRE ATTENTION

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Remerciements �  Toute l’ équipe du CRMBM-CEMEREM

�  B Audoin, J Pelletier, JP Ranjeva, W Zaaraoui

�  ML Lesage

�  V Gimenez

�  C Rey

�  E Soulier

�  A Le Troter

�  P Viout

�  J Wirsich

�  M Bernard

�  M Guye

�  Les patients ayant participé à l’étude 21


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