Préservation de la Fertilité féminine en

onco-hématologie (O-H)

1Drs D. Beaugrand van Klaveren & B. Flipo

Centre Antoine Lacassagne – Nice.

Préservation de la Fertilité féminine en

onco-hématologie (O-H)

2Bernard FLIPO

Centre Antoine Lacassagne; Nice.

Gynazur - mai 2011; Nice 3

Fertilité et Onco hématologie

Quand faut il y penser dans le cancer du sein?

Bernard FLIPO

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•pour quelle patiente ?– toute patiente en âge de procréer ?

•A quel moment ?– Dès l’annonce du diagnostic

•Par quel acteur de santé ?– Le cancérologue– Le gynécologue– Le médecin traitant– L’oncopsychologue

Onco hématologie et Fertilité féminine

Les 5 questions :

1. Est-ce fréquent ? :épidémiologie2. Est-ce possible ? :faisabilité3. Est-ce gérable ? :la grossesse4. Est-ce raisonnable pour toutes ? :inégalité 5. Est-ce une nouvelle problématique? :Médico légal

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1- O-H et fertilité: est-ce fréquent?

• Epidémiologie :

- 40 000 nouveaux cas/an [ 1 F. / 9]

- guérison tous stades = 65 % en Fr.

- T1a~b/N0 = 95 % de survie à 5 ans

- 15 % avant 40 ans

- 3 % avant 35 ans

1 à 3 % association K.S. et grossesse

10 % potentiellement concernées

En RegardÂge de la 1ère grossesse

-1970 = 24 ans- 2002 = 29 ans- 2009 = 30 ans

La famille recomposée

Désir de grossessetardif

1. tous cancers confondus:1. - <35 ans: 55 000 cancers 2. - enfants : 1700 cancers3. - 1 n /300 : « ex cancéreux »

2. Exemple : le cancer du sein:

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Les « futur(e)s » concerné(e)s:les enfants et adolescent(e)s

• Enfants (hémopathies, néphroblastomes, t. génitales, T. du bassin osseux)– Taux de survie ↑↑↑

• 70% à 5 ans • ~90% ds les lymphomes hodkiniens

=>>> on voit plus les effets délétères et I.O.P***

– 6079 filles > 18 ans traitées dans l’enfance & ado (Chmaitilly- 2006 )

• 3390 éligibles :• 6.3% IOP (≥10% avant la baisse des doses d’irr)

– % âge***+/- 12 ans, RT ovarienne; CT par alkylant, procarbazine

• Principe:– quota de follicules fixe à la naissance

• 2 000 000 à la naissance• 200 000 à la puberté• 400 à la ménopause

– Altération par RT; CT conditionnement greffe*7

2- Fertilité ; est-ce possible? Les ovaires, « ces drôles de machines »…

1. La folliculogénèse Capital folliculaire fixe (≠ chez l’ ♂ ) Pas d’activité pré pubertaire C.T. =>>> Atrésie folliculaire corticale Sorte d’apoptose folliculaire

2. l’ovaire endocrine Sécrétion corticale de E² ↓↓

_________

3. Pourquoi différent chez l’enfant ? Capital folliculaire important et quiescent Axe hypothalamo hypophysaire non cyclique Folliculogénèse en sommeil non ou peu vulnérable

4. Et chez l’adulte? Capital folliculaire : baisse de la réserve ovarienne Dégâts moins réversibles

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Impact de la C.T. sur la fonction ovarienne

=>Aménorrhée réversible post C.T. (I.O.C.) destruction des follicules en maturation

=>Aménorrhée permanente post C.T. (I.O.P.)destruction des follicules primordiaux

2- O-H et fertilité : « conflit d’intérêt »: onco gynéco?

Onco: L’avenir carcinologique• Guérir le cancer• Traitements adjuvants

– C.T. cytotoxique

• Prévention de la récidive• C.Th.• Traitements ciblés• H.Th.

• Nouvelles molécules • Essais thérapeutiques

Gyn: L’avenir de la « femme »• Trt systémiques et fertilité

– C.T. => IOP• Effet molécule• Effet dose*• Effet durée*• (tératogénicité)

– H.T– Autres :

• Impact de la chirurgie• Impact de la radiothérapie • Impact de l’intensification

• Trt systémique et grossesse• Trt systémique et Qu de Vie..10

Impact de L’IOC sur le pronostic

• L’efficacité de la chimiothérapieLiée à des mécanismes cytotoxiquesLiée à des effets endocrines indirects

• L’une des hypothèses expliquant le mauvais pronostic des femmes<35ans met en jeu IOC

• En effet l’ovariotoxicité de la CT est moindre chez les femmes jeunes

Risque aménorrhée définitive chimio-induite

Risque aménorrhée Age chimiothérapie

Elevé>80% >40ans CMF,CEF,CA

Intermédiaire(20%-80%)

30-39ans CMF,CEF,CA

Bas <20% < 30ans<40ans

CMF,CEF,CA

Mal évalué Taxanes (potentialisent les anthra), trastuzumabAnti angiogéniquesNouvelles molécules

Les alkylants sont les traitements les plus délétères

3- Fertilité après cancer(s): Comment Prévenir?Les agresseurs :

• La chirurgie • La radiothérapie• Les traitements systémiques:

– L’hormonothérapie ***– Les chimiothérapies

• La vulnérabilité ovarienne : facteurs prédictifs ??• Comment prévenir?• Comment traiter?

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2- Fertilité après cancer: Comment prévenir?• Facteurs prédictifs (base du conseil) ?

– Liés à la patiente : âge, capital folliculaire, variation perso et familiales– Liés à la maladie:

• La CT agit par:– cyto toxicité – Effet endocrine direct

• Cancers non hormono sensibles:– Hémopathies; nephroblastomes, tumeurs osseuses, sarcomes

• Cancers hormono sensibles :– Tumeurs du sein R.H.+ – Tumeurs du sein R.H. -??? – Autres tumeurs génitales

• Prédispositions familiales

• Évaluation diagnostic de I.O.P.: l’ « âge ovarien » (Roulier 2008)

– Clinique : cycles ??– Échographique: Compte Folliculaire Antral– Biologique: réserve ovarienne= FSH, E2, inhibine, AMH++ 14

2- O-H et fertilité: chez l’enfant : C.A.T.:

• Chez l’enfant – Stratégie carcino. & info. ++

bénéfice - risque• RR: jusque 13.2 (Sklar 2006)*

– Congélation de tissu ovarien immature (CTO)• Ne retarde pas le trt carcino• Cryo-préserve des follicules

primordiaux du cortex• Maturation in vivo

seulement après autogreffe

• Indications– Autorisée hors protocole**– F. pré pubère et => 35 a.– CT à base d’alkylants– Intensifications– RT pelviennes– Grossesses rares

• Technique**– Prélèvement – Congélation– Greffe– résultats

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O-H et fertilité : Est-ce gérable?

• La grossesse

• Le traitement de l’infertilité pré existante

• La contraception

Cancer chez ♀ en âge de procréer: C.A.T.

Pas de projet immédiat• Projet futur?, pas de vie de couple…

• Choix stratégie onco*** + information éclairée***

• Évaluer R.Ov.– avant C.T. ?– Dès l’annonce ***

• Contraception…• Possibilités:

– Cryo conservation ovarienne– Cryo conserv ovocyte (?)– Analogues ?– Abstention?

Projet parental:• Vit en couple, désir exprimé …

• Choix stratégie onco*** + information éclairée

• Evaluer R.Ov. • Possibilités:

– Préservation folliculaire: • O.P. : non (si K sein)• Analogues: Résultats +/-

– Cryo conservation ovocyte– Cryo conservation embryon

• Avec stimulation??• En cycle spontané • +/- cryo préserv. ovocytaire

Démarche décisionnelle• « la réserve ovarienne »:

– Echographie : C.F.A.– Biologie : A.M.H.

• Pas de souhait de grossesse => contraception• Projet parental

– Vit en couple => congélation embryonnaire 12.8% / tr– Pas de vie de couple

congélation de cortexcongélation ovocytaire

Congélation standard 10% / trVitrification (autorisation , loi du 08 fevrier 2011) 30 % / tr

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Démarche décisionnelleTraitement ovario toxique

R.C.P. + Cs onco fertilité: info éclairée+

Réserve ovarienne

Pas de projet parental projet parental

contraception ? vie de couple pas de vie de couple

? cryo embryon 13%/tr - cryo cortex ovarien- cryo ovocytaire:

- standard: 10%/tr- vitrification 30%/tr

Quand faut il y penser? • Chez toute femme en âge de procréer• Selon son statut socio familial• Délai:

– Dès la chirurgie– Dès l’annonce du diagnostic***

• Différences fondamentalesnon => cryo conservation ovarienne

- Stimoui => cryo conservation embryon

cryo conservation ovocytaire • [Cancer du sein et grossesse (1 %)]

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Y penser tôt pour préserver tôt et mieux !Lee and & JCO nov 2010

• Population : étude prospective de 93 / 154 F, de 24 à 45 ans – 35 prise en charge en pre chirurgie )

) mêmes : âge; stade; nbre ovocytes et embryons – 58 prise en charge en post chirurgie )

• Procédures: letrozole + gonado T Azim JCO 2008

• Résultats selon le délai *****– Délai entre Diag et stim

- Pré chirurgie : 42j +/- 27 - Post chirurgie : 72j +/- 30 (p<0.01)

– Délai entre Diag et CT- Pré chirurgie : 84j +/- 24 - Post chirurgie : 107j +/- 42 ( p =0.45)

– Possibilité de > 1 cycle de stim- Pré chirurgie : 25.7% - post chirurgie : 1.7% ( p< 0.001)

recueil > 18.5% ovoc. recueil > 0.6% ovoc.recueil > 17.2% embr cry recueil > 0.6 emb cry 21

Au total• La prise en charge avant la chirurgie:

– Permet une CT plus précoce – Permet un cycle additionnel avec délai de CT non délétère

Lohrisch JCO 2006

• P en Ch avant la chirurgie => CT plus précoce

• Naissance d’enfant vivant – par transfert de 2 embryons congelés = 38% Lee & Co– Si 2 cycles avant CT

• # 8 embryons• 3 transferts • taux cumulé de naissance de 70% ????

– Ovocyte congelé donne 50% tr versus ovocyte frais (peu de recul) – Congélation ovocytaire et embryonnaire peuvent être associés

• Spécialistes insuffisamment concernés