Recommandations sur la prise en charge des cancers colorectaux

des personnes âgéesDr Duc Sophie

28/06/2013

Incidence CCR en France : 3ème rang (données INVS)

Prost. 2011 Sein 2011 Colon 2011 Colon 2007 Colon 2000 Colon 750

10000

20000

30000

40000

50000

60000

70000

80000 71000

53000

4150037000 33400

24900

75 % entre 65 et 85 ans

Seconde cause de mortalité par cancer en 2011 (InVs)

Poumon CCR Sein Prostate Foie Pancréas0

5000

10000

15000

20000

25000

30000 29100

17500

11500

8000 7500 7000

Caractéristiques des CCR chez le sujet âgé

• Cancers du colon droit plus fréquents après 65 ans, (hémorragiques +++)

• Diagnostic à un stade plus avancé• Chirurgies en urgence et palliatives plus

fréquentes• Pronostic moins bon que les patients jeunes

(Kemppainen Gerontologist 1993)

Les questions ?

Le patient va-t-il mourir de son cancer ou d’une autre cause?

Va-t-il souffrir de son cancer?Peut-il tolérer un traitement?Quels sont les résultats des traitements

anti cancéreux chez le sujet âgé?

En théorie, la prise en charge des sujets âgés est identique à celle des sujets jeunes

• Adaptation individuelle en fonction du terrain

• En pratique – Moins de dépistage– Moins d’investigations diagnostiques– Moins de prise en charge en milieu spécialisé– Traitements souvent non adaptés

Une prise en charge non optimale

65-74 ans

75-84 ans

≥85 ans

Chirurgie curative 75% 73% 67%Absence de chirurgie

6% 11% 21%

Chirurgie en urgence

15% 18% 29%

Stade IV 21% 22% 25%Données agrégées de 28 études de population. Faivre j et al.Eur j cancer 2009

Chirurgie• Seul traitement curatif • Doit toujours être proposée• Est utile à chaque fois qu’elle est

faisable• Les sujets âgés sont ceux dont la

mortalité opératoire a le plus diminué au cours des 20 dernières années(Mitry BRJSurg 2002)

Facteurs prédictifs de mortalité opératoire• 2533 patients ≥ 80 ans opérés (GB-Irlande) : Facteurs

prédictifs de mortalité post opératoire à 1 mois

• État général des patients– Après 70 ans, 55% des décès post opératoires:

Complications cardio-pulmonaires

Variables RC pÂge [80-85[ [85-90[ [90-95[ ≥ 95

11,071,792,89

Ns<0,05<0,05

Chirurgie en urgence

1,94 <0,05

Stade IV 1,89 <0,05Ø résection tumorale

1,15 <0,05Heriot et al. Dis Colon Rectum 2006

Fielding Lancet 1989

Type de chirurgie

ColonTransverse MédianColectomie Subtotaleou segmentaire

C.Côlon descendant: Hémicolectomie G

C.Sigmoïde: Sigmoïdectomie

C.Côlon Dt: Hémicolectomie droite

Curage ganglionnaire +++> 12 ganglions

Quelle technique ? Pas d’argument pour modifier la technique opératoire habituelle • Laparoscopie Bénéfices

– Morbidité post opératoire (Tuech SurgEndosc 2000)– Durée d’hospitalisation– Autonomie (Stocchi, Dis Colon Rectum 2000)

• Rétablissement de continuité – Taux de fistule n’augmente pas avec l’âge– Surmorbidité liée aux complications médicales et non

pas chirurgicales (Barrier AmJSurg 2003, Vironen Dis Colon Rectum 2004)

• Rectum : Résultats fonctionnels après rétablissement de la continuité jugés bons par 85% des patients (Phillips Dis Colon Rectum 2004)

• Déterminant du pronostic des patients âgés : caractère complet et curatif de la chirurgie

Formes compliquées, occlusives

Prothèse Colique endoscopique ou radiologiqueAvantages: - Colostomie-morbidité-Chirg. Sdaire , après bilan extension

Ttt Chirurgical2 temps (Hartmann)- Colostomie G- Résect° tumorale- Suture moignon rectal-Rétablissement à 8sem. pour 50-60% pts!!

Chirurgie hépatique• MH synchrones 10 à 25%, métachrones 20% dans les 3 ans• Chirurgie → survie à 5 ans > 30% (Minagawa AnnSurg 2000)

• N=178, âge médian 74 ans (DeLiguori Crit Rev Oncol Hematol 2008)→SG à 3 ans 43%, 5 ans 31% →Complications 38%, Mortalité postopératoire 4,9% →Comparables aux données chez le sujet jeune. →Pas de données au-delà de 80 ans.

• Recommandations d’experts de la SIOG (Papamichael Ann Oncol 2009) Patients en bon état général ne doivent pas être exclus. Jamais en urgence → bilan d’extension complet

• Alternative malades à risque: radiofréquence percutanée, résultats comparables à la chirurgie (Elias BrJSurg 2002)

Chimiothérapie • Controversée après 75 ans• Bénéfice potentiel / risque de toxicité ? • Comment sélectionner les malades ? • Difficultés liées aux faibles effectifs de patients

dans les essais cliniques• Ne pas sous traiter alors que les malades âgés en

ont majoritairement la volonté (Extermann JCO 2003), même s’ils acceptent moins bien les effets secondaires (Yellen JNatlCancerInst 1994) pour un même gain de survie

• Ne pas sur-traiter et induire des toxicités

• Objectif : préserver une bonne qualité de vie

Chimiothérapie adjuvante

Stades III

• FOLFOX 6 mois • Options• LV5FU2 IV• 5FU Oral

Stades II à haut risque

• Pas de consensus

• LV5FU2 IV• 5FU oral• FOLFOX• PRUDENCE

André NEJM 2004

Recommandations chez le sujet jeune

Chez le sujet âgé → sous traitement +++< 75 ans: 92%75-79 ans: 46%80-84 ans: 16% JM Phelip 2010

Pourquoi une chimiothérapie adjuvante ?

Risque de rechute local faible , risque de rechute à distance +++

Taux de survie à 5 ans Espérance de vie augmente

Pourquoi une chimiothérapie adjuvante ?

Analyses sur données individuelles de 7 essais randomisésCHIRURGIE vs CHIRURGIE + 5FU N= 3351 (15% > 70 ans)

Pas de différence d’efficacité en fonction de l'âgeBénéfice pour la survie globale à 5 ans, 71% vs 64%Bénéfice pour la survie sans récidive à 5 ans, 69% vs

58% Toxicité identique, plus de leucopénies sévères (8% vs 4%, p=0.05)

Sargent, NEJM 2001

Pour qui ?

Stades III

Stades II: pas de bénéfice au 5FU après 70 ans

Espérance de vie supposée supérieure à l’espérance de vie en cas de rechute

(étude QUASAR Lancet 2007)

Quelle chimiothérapie adjuvante ? LV5FU2

Équivalence du 5-FU oral Toxicités digestives et hématologiques moins fréquentes Plus de syndromes mains pieds +++ Nécessité d’évaluer les fonctions cognitives

Ajout de l’Oxaliplatine ? PRUDENCE, au cas par cas entre 70 et 75 ans Données contradictoires Efficacité potentielle Toxicité certaine

Initiation dans les 8 semaines après la chirurgie

Sargent 2001, Neugut 2006, Zuckermann 2009

Twelves NEJM 2005

Goldberg JCO 2006, André MOSAIC JCO 2009, Mc Clearly ACCENT 2009

CCR métastatique

Médiane survie globale

Soins de confort : 5 mois 5FU – acide folique : 12 mois

Folfiri : 16 mois Folfox / xelox : 17 mois

Folfiri + avastin : 21 mois

Progrès dans le traitement des CCRM

0

5

10

15

20

25

Survie en mois

BSC LV

5FU2

5FU

-CDD

P

FUFO

L

FOLF

OXLV

5FU2

LV5F

U2FO

LFIR

I

IFL

IFL +

bev

acizu

mab

FOLF

OXIR

IFO

LFIR

I

FOLF

IRI

FOLF

IRI +

cetu

xim

ab

Évolution des toxicités

051015202530354045

% de neutropénie grade 3-4

LV5F

U2

FOLF

IRI

FOLF

OX

LV5F

U2

LV5F

U2

FUFO

L

Formes métastatiques opérables• Chirurgie hépatique + chimiothérapie périopératoire

par FOLFOX• Survie après résection des métastases hépatiques :

25 à 40% à 5 ans

• Chimiothérapie pré-opératoire - Diminution de la taille des métastases- Evalue la chimiosensibilité des tumeurs

• Chimiothérapie post-opératoire • Traitement des micrométastases hépatiques ou extra-

hépatiques

Métastases extra-hépatiques résécables

• Recommandation thésaurus 2009

– Pas de recommandation pour les métastases pulmonaires (radiofréquence, chirurgie)

– Carcinose péritonéale : chimiothérapie intrapéritonéale +/- hyperthermie chez des patients sélectionnés (pas après 70 ans, morbidité importante)

Formes métastatiques non opérables

• Traitement– Sans attendre les symptômes; OMS 0, 1, 2– Preuve anatomo-pathologique d’adénocarcinome– Patient informé des bénéfices/risques– Adaptation du protocole au patient

• Chimiothérapies – 5 Fluorouracile, Irinotecan, Oxaliplatine, Capécitabine

• Thérapies ciblées– Bevacizumab : Ac monoclonal anti-VEGF– Cetuximab : Ac monoclonal anti-EGFR– Panitumumab : Ac monoclonal anti-EGFR totalement

humanisé

Toxicités propres de chaque produit de chimiothérapie

5-FU cardiaques Oxaliplatine Neurologiques Irinotecan DiarrhéeCapécitabine Syndrome mains/piedsBevacizumab HTA-protéinurie-MTE

(artérielles+++) Cétuximab Cutanée (éruption

acnéiforme)

Recommandations thésaurus 2009

• Référence–Monochimiothérapie par 5FU +/-

bevacizumab– En cas de progression ajout de l’oxaliplatine

ou de l’irinotécan +/- Ac anti-EGFR• Alternative

– Bi-chimiothérapie +/- bevacizumab– FOLFIRI + cetuximab (si KRAS non muté)

5FU chez le sujet âgé• Faisable et utile chez des patients sélectionnés

• Etudes rétrospectives ou de phase II : tolérance et efficacité du 5-FU chez des sujets de plus de 70 ans en bon état général comparables à celles de sujets plus jeunes

• Analyse combinée de 22 essais de phase II et III n=3825 dont 629 > 70 ans, 5FU, CCRMAmélioration de la SG chez des sujets âgés identique à celle des sujets jeunes (10,8 mois vs 11,3 mois p=0,31)

(Aparicio Gastroenterol Clin Biol 2005)

(Folprecht AnnOncol 2004)

CAPECITABINE

• Précaution +++

• Risque d’augmentation de toxicité +++ en rapport avec une altération de la fonction rénale

Oxaliplatine - Irinotecan• Étude rétrospective

n=66, 75-88 ans (médiane 78) Oxaliplatine ou Irinotecan → possible chez les malades en bon état général → sans sur-toxicité sévère→ efficacité similaire Mais sélection +++ : 60% sans comorbidités sévères

• Analyse 4 essais prospectifs / 5FU vs 5FU-irinotecan n=2092 <70 ans et 599 >70 ans→ Bénéfice en taux de réponse, SG et SSP, maintenu après 70 ans→Toxicités sévères non augmentées→ Sauf neutropénies (33 vs 40%) et stomatites (5 vs 10%) (p<0,05)

(Aparicio BrJCancer 2003)

(FolprechtJCO 2008)

Thérapies ciblées• Aucune étude prospective sur des effectifs importants

• Etude observationnelle Bévacizumab– N= 2953 patients dont 363 > 75 ans– Seule la fréquence des accidents thromboemboliques est plus

élevée (4 vs 1,5%)

• Cetuximab 27 patients > 70 ans– efficacité et tolérance comparables aux sujets plus

jeunes

• Pas d’étude sur l’impact des biothérapies sur la qualité de vie et le maintien de l’autonomie

(Kozloff 2008 ASCO).

(Bouchahda Crit Rev Oncolo Hematol 2008)

Études en gériatrie• Facteurs prédictifs de la faisabilité d’une CT

n= 123, âge médian 80 ans, CCRM, 5FU/5FU+Irinotecan– Toxicités grade 3-4 : Irinotecan, MMSE <27, IADL– Hospitalisation : MMSE, GDS

• Facteurs prédictifs de mortalité précoce n=364, 1ère ligne de CT Stade avancé, MNA, TUG

• Dénutrition : Facteur indépendant de décès précoce et de toxicité des chimiothérapies

Aparicio JCO 2013

Soubeyran JCO 2012

La radiothérapie dans le cancer du rectum

• Cancers du bas et moyen rectum T3, T4 et/ou N1-N2• Diminue les récidives locales • 2 Schémas

– Court : 5x5gray en une semaine (augmentation des effets secondaires tardifs)

– Long : 2 gray par semaine pendant 5 semaines• Aucune étude prospective établissant son bénéfice chez

le sujet âgé, mais plusieurs études ont établi sa faisabilité

• Pas de données démontrant le bénéfice d’une radiochimiothérapie par rapport à la radiothérapie seule

• RT: Utilisation peu fréquente chez les sujets âgés

Radiothérapie pelvienne (RT)

• Étude Francaise, n=95 (âge médian 74 ans), RT préop (+ chimio dans 20%): → SG à 3 ans = 65%, Pas d’effet de l’âge sur la survie →Taux de récidive locale 16%→ Mais patients sélectionnées : 70% 1 comorbidité

• Étude de phase 3 Néerlandaise230 patients >75 ans / 1126 patients <75 ans → > 75 ans, meilleure SSR 81 vs 66% p=0,03 → Survie sans métastase après RT préop 81 % vs 69% chirurgie seule (p=0,04). → SG à 5 ans non modifiée après RT préop

(Lorchel Gastroenterol Clin Biol 2009)

(Kapiteijn NEJM 2001)

Conclusion (1) Recommandations actuelles cancer du colon

• Opérable : chirurgie• Non opérable : – chimiothérapie la moins toxique en 1ère

ligne : 5FU– puis bithérapie (oxaliplatine / irinotecan)

ou tri-thérapie (thérapie ciblée)– Si occlusion : prothèse colique

Conclusion (2) Cancer du rectum• Opérable – Radio ou radiochimiothérapie préopératoire,

puis chirurgie– Évaluation multidisciplinaire

• Non opérable : tout se discute: radiothérapie, chimiothérapie, abstention

Conclusion (3)• Tolérance et efficacité de la chimiothérapie

chez des patients sélectionnés• Privilégier la qualité de vie• Essayer d’améliorer la survie• Sans être toxique• Amélioration de la prise en charge implique

l’inclusion des sujets âgés dans les essais cliniques