chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux k. bouzid – m. oukkal – h. mahfouf service...

Chimiothérapie Adjuvante Chimiothérapie Adjuvante des Cancers Colorectauxdes Cancers Colorectaux

K. Bouzid – M. Oukkal – H. MahfoufK. Bouzid – M. Oukkal – H. Mahfouf

Service d’Oncologie Médicale Service d’Oncologie Médicale

EHS Centre P & M CURIE AlgerEHS Centre P & M CURIE Alger

TNM UICC 2002TNM UICC 2002 Tis: intra-épithéliale ou chorionTis: intra-épithéliale ou chorion T1: sous-muqueuseT1: sous-muqueuse T2: musculeuseT2: musculeuse T3: sous-séreuseT3: sous-séreuse T4: séreuse ou organe de voisinageT4: séreuse ou organe de voisinage

Nx: non évalués ou < 12 ADPNx: non évalués ou < 12 ADP N0: pas de métastase ganglionnaireN0: pas de métastase ganglionnaire N1: 1 à 3 ADP envahiesN1: 1 à 3 ADP envahies N2: 4 ADP envahies et plusN2: 4 ADP envahies et plus

M0: pas de métastaseM0: pas de métastase M1: métastases dont ADP sus-claviculairesM1: métastases dont ADP sus-claviculaires

Taux de survie des cancers du colon Taux de survie des cancers du colon New AJCC 6New AJCC 6èmeème édition édition

La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les stades IIIa que pour les stades IIb (p stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)< 0,001)

Stade Stade ((AJCC 6AJCC 6èmeème édition) édition)Survie à 5 ansSurvie à 5 ans

I = T1 or T2, N0I = T1 or T2, N093,2%93,2%

IIa = T3, N0IIa = T3, N084,7%84,7%

IIb = T4, N0IIb = T4, N072,2%72,2%

IIIa = T1 or T2, N1IIIa = T1 or T2, N183,4%83,4%

IIIb = T3 or T4, N1IIIb = T3 or T4, N164,1%64,1%

IIIc = Tx, N2IIIc = Tx, N244,3%44,3%

Années

Pas de benéfice de la chimio

Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie

Guéri par la chirurgie

Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

100% exp

osé à la to

xicité

Chirurgie seule

Chirurgie plus Chimiothérapie

12 to 20%

%

Su

rvie

Glo

bal

e

Moertel en 1990 : Colon III Moertel en 1990 : Colon III

Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995;122:321-326

1 an

5F5FU + LevamisoleU + Levamisolen = 304n = 304

5F5FU + LevamisoleU + Levamisolen = 304n = 304

LevLevamamisoleisolen = 315n = 315

LevLevamamisoleisolen = 315n = 315

ObservObservaationtionn = 314n = 314

ObservObservaationtionn = 314n = 314

RRAANNDDOOMMIISSAATTIIOONN


822 patients

?

récidives de 41% mortalité de 33%

Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

Survie sans récidives (DFS)Survie sans récidives (DFS)

Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)

Moertel, C. G. et. al. Ann Intern Med 1995

IMPACT Study (CCR II & III)IMPACT Study (CCR II & III)

5FU + AF (FUFOL)5FU + AF (FUFOL)

ObservationObservationObservationObservation



IMPACT, Lancet 1995

Stades III récidives de 35% la mortalité de 22%

Survie sans récidives (DFS)Survie sans récidives (DFS)

IMPACT, Lancet 1995

C96-1 Study

C96C96

Stade II & IIIStade II & III905 patients905 patientsStade II & IIIStade II & III905 patients905 patients

FUFOL

LV5FU2

Andre T et al. ASCO 2002 Abst # 529

Hazard ratio=1.032

C96-1 – DFS

LV5FU2 & FUFOL: efficacité identiqueLV5FU2 & FUFOL: efficacité identiqueLV5FU2: moins toxiqueLV5FU2: moins toxique

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0

Probability

1 2 3 4

FUFOL 73%LV5FU2 73%

R R

FOLFOX4 n = 1185

LV5FU2 n = 1147

ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

Oxaliplatine - Étude MOSAICOxaliplatine - Étude MOSAIC

Cancers coliques Stades II & III

ETUDE MOSAICETUDE MOSAIC

FOLFOX4 LV5FU2 (n=1123) (n=1123)

Median age, years 61 60

Male/Female % 56 /44 52 /48

KPS 80-100 % 86.2 87.6

Stage II/ III % 40 /60 40 /60

Bowel obstruction % 18 19

Perforation % 7 7


DFS: Patients de Stade II et Stade IIIDFS: Patients de Stade II et Stade III

Data cut-off: June 2006

HR [95% CI] p-value

Stage II 0.84 [0.62–1.14] 0.258

Stage III 0.78 [0.65–0.93] 0.005

FOLFOX4 stage II

LV5FU2 stage II

FOLFOX4 stage III

LV5FU2 stage III

Months

Pro

bab

ilit

y

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

0 6 12 18 24 6030 36 42 48 54 66 72

3.8%

7.5%

p=0.258

p=0.005


Survie GlobaleSurvie Globale : Stade II et Stade III : Stade II et Stade III

Data cut-off: January 2007

FOLFOX4 stage II

LV5FU2 stage II

FOLFOX4 stage III

LV5FU2 stage III

Survie globale (mois)

Pro

bab

ilit

y

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

0 6 12 18 24 6030 36 42 48 54 66 9672 78 84 90

HR [95% CI]

Stade II 1.00 [0.71–1.42]

Stade III 0.80 [0.66–0.98]

0.1%

4.4%

p=0.996

p=0.029


Toxicité sévèreToxicité sévèreNCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2

(n=1108) (n=1111)

Thrombocytopenia 1.6 0.4

Neutropenia 41.0 (Gr 4: 12.2) 4.7

Febrile neutropenia 0.7 0.1

Neutropenic sepsis 1.1 0.1

Diarrhea 10.8 6.7

Stomatitis 2.7 2.2

Vomiting 5.9 1.4

Allergy 3.0 0.2

Alopecia (Gr2) 5.0 5.0

All cause mortality 0.5 0.5ASCO 2007; de Gramont A et al., abstract 4007

R LV5FU2 +

Irinotecan

LV5FU2

Ychou ASCO 2005 A 3502

Stades III à risque

• pT3N2• pT3N1 + occlusion perforation

Essai ACCORD 02

Objectif principal :DFS à 3 ans

IRINOTECAN

0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0P

robabili

ty

0 1 2 3 4 5 6Years

LV5FU2 LV5FU2+IRITreatment

p=0.22

Disease-Free Survival

3-year DFS: 60% vs. 51%

HR=1.19, 95% CI[0.90-1.59]

p 0.22

Ychou ASCO 2005, A 3502

Essai ACCORD 02

9%

RLV5FU2 + Irinotecan 180 mg/m²

Ou AIO + Irinotecan

LV5FU2 Ou AIO

E. Van Cutsem ASCO 2005 A 8

Stades II et III

Essai PETACC-3 (V307)

Objectif principal :DFS à 3 ans pour les stades III

15

IFF

0.0

Pro

ba

bili

ty

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Duration (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

DFS DFS -- Stage IIIStage III

63.3 % vs 60.3%0.89 [0.77-1.11]

p 0.0913%

Essai PETACC-3 (V307)Van Cutsem Asco 2005 A 8

IntestineLiver

Capecitabine

5'-DFCR

5'-DFUR

CyD

5'-DFCR

5'-DFUR

5-FU

Tumour >> healthy tissueCapecitabine

CyD

CE

5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidine; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase

Chimiothérapie OraleChimiothérapie Orale

Thymidinephosphorylase (TP)

Etude X-ACTEtude X-ACT

RandomisationColon Stade III,

résection 8 sem.

Capecitabine1 250mg/m2 2 X/j, J 1 à J14

(n=1 004)

FUFOLLV/5FU 20/425 mg/m2 J1à J5

(n=983)

Recrutement1998–2001

24 semaines

Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

UK

Etude X-ACTEtude X-ACT

Xeloda (n=1 004) (%)

Bolus 5-FU / LV (n=983) (%)

Age median (range) 62 (25–80) 63 (22–82) <40 4 3 40–69 77 76 70 19 21

ECOG performance status 0 1

85 15

85 15

Male / female 54 / 46 54 / 46 Carcinoembryonic antigen (CEA)

Normal >Upper limit of normal

83 9

84 7

Cassidy J & al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

UK

Survie Sans Récidives (DFS)Survie Sans Récidives (DFS)

Estimated probability

0 1 2 3 4 5 6

1.0

0.8

0.6

0.4

Absolute differenceat 3 years: 3.6%

p=0.0528

Years

Cassidy J et al. J Clin Oncol Proc ASCO 2004;23:14 (Abst 3509)

3-year DFSCapecitabine 64.2%

5-FU/LV 60.6%

UK

Années

Pas de bénéfice de la chimio

Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie

Guéri par la chirurgie

Cancer du Colon Stade II

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

100

% e

xp

os

é à la to

xic

ité

Chirurgie seule

Chirurgie plus Chimiothérapie

2 à 5 %

80%

OS

Quelles recommandations ? Thesaurus 2005Quelles recommandations ? Thesaurus 2005

Stade IIIStade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvantechimio adjuvante• FOLFOX 4, 6 mois début avant J42• Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral

Stade IIStade II (T3-T4, N0) : • Pas de chimio Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic • AlternativeAlternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient

en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12

Examen de 12 ganglions minimum

Stade IStade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seultraitement chirurgical seul

Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ?Faut-il faire une chimiothérapie aux stade II ?

Contre :Contre : IMPACT B2, 1016 patients IMPACT B2, 1016 patients JCO 1999

SSR 5 ans : observation 73%73% vs chimio 76%76% RR=0,83 [0,72-1,07]RR=0,83 [0,72-1,07]

p=0,061p=0,061

SG 5 ans : observation 80%80% vs chimio 82%82% RR=0,86 [0,68-1,07]RR=0,86 [0,68-1,07] p=0,057p=0,057

Pour :Pour : QUASAR, 3239 patientsQUASAR, 3239 patients ASCO 2004

SG 5 ans : observation 77%77% vs chimio 80% 80% RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04RR=0,83 [0,71-0,97] p=0,04

Intensification ? :Intensification ? : MOSAIC, MOSAIC, 899 stade II899 stade II JCO 2004

SSR 3 ans : LV5FU2 84,3%84,3% vs FOLFOX 87%87% NSNS

AVANT StudyAVANT StudyAVANT StudyAVANT Study

Duration of treatment phases 24 weeks 24 weeks

Primary endpoint: disease-free survival Primary endpoint: disease-free survival Secondary endpoints:Secondary endpoints: safety, overall survival, pharmacoeconomicsafety, overall survival, pharmacoeconomicss, , ppharmacodynamicsharmacodynamics, , convenience and satisfactionconvenience and satisfaction with chemotherapy with chemotherapy

FOLFOX4

FOLFOX4 + Avastin

Avastin mono

Observation

XELOX + Avastin

Avastin mono

Stage II/III colon cancer

(n=3450)

R

2010Résultats

Anti-EGFR en situation Anti-EGFR en situation adjuvanteadjuvante

EtudeEtudennTraitementTraitementStadeStade

Intergroup 0147 Intergroup 0147 (ECOG/NCCTG)(ECOG/NCCTG)

2,3002,300mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 vs mFOLFOX6 + cetuximabmFOLFOX6 + cetuximab

Stade IIIStade III

PETACC-8PETACC-82,0002,000FOLFOX4 vsFOLFOX4 vsFOLFOX4 + cetuximabFOLFOX4 + cetuximab

Stade IIIStade III

Indications de la Indications de la Chimiothérapie Adjuvante*Chimiothérapie Adjuvante*

Indications de la Indications de la Chimiothérapie Adjuvante*Chimiothérapie Adjuvante*

StatutGanglionnaire

N = 12

Nx N0 N1-2

Risque basChimiothérapie

AdjuvanteRisque élevéChimiothérapie

Adjuvante

ChimiothérapieAdjuvanteSurveillance

* Conférence de Munich 01/2004

Expérience du CPMCExpérience du CPMCCancers Colorectaux II & IIICancers Colorectaux II & III

FUFOL (n = 121)FUFOL (n = 121) LV5FU2 (n = 255)LV5FU2 (n = 255) FOLFOX4 (n = 68)FOLFOX4 (n = 68) Capecitabine (n = 67)Capecitabine (n = 67) CapOx (n = 4)CapOx (n = 4)

FUFOL & LV5FU2FUFOL & LV5FU2FUFOL & LV5FU2FUFOL & LV5FU2

01/2000 – 01/200501/2000 – 01/2005

n = 376n = 376

Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)

Sexe M/F = 190/186Sexe M/F = 190/186

Stades UICC ( II/III) = 189/187Stades UICC ( II/III) = 189/187

01/2000 – 01/200501/2000 – 01/2005

n = 376n = 376

Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)Age moyen = 51 ans (17 – 78 ans)

Sexe M/F = 190/186Sexe M/F = 190/186

Stades UICC ( II/III) = 189/187Stades UICC ( II/III) = 189/187

TopographieTopographieTopographieTopographie

21%

15%

28%

10%

3%

23%

Rectum = 80 JRS = 57

Sigmoide = 101 Colon gauche = 39Transverse = 13 Colon droit = 86

21%

15%

28%

10%

3%

23%

Rectum = 80 JRS = 57

Sigmoide = 101 Colon gauche = 39Transverse = 13 Colon droit = 86

Statut GanglionnaireStatut GanglionnaireStatut GanglionnaireStatut Ganglionnaire

113

74

122

65

0

20

40

60

80

100

120

140

Nx = 30% N0 = 20% N1 = 32% N2 = 18%

113

74

122

65

0

20

40

60

80

100

120

140

Nx = 30% N0 = 20% N1 = 32% N2 = 18%

ProtocolesProtocoles

• FUFOLFUFOL* : : AFAF 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² 20mg/m² - 5FU 425 mg/m² ((n = 121n = 121))

• LV5FU2LV5FU2** : : AF 200mg/m² - 5FU 400+600mg/m² AF 200mg/m² - 5FU 400+600mg/m² (n =(n = 255) 255)

J2 J5 J28J1 J4J3

AF /2h AF /2h 5FU en PC/22h5FU en PC /22 h

5FU Bolus

5FU Bolus

J1 J2

* Mayo Clinic ; ** De Gramont

Résultats à 5 ansRésultats à 5 ans

Stade II Stade II

(n = 189)(n = 189)Stade IIIStade III

(n=187)(n=187)TotalTotal

(n=376)(n=376)%%

RC RC persistante persistante

11811868681861864949

RécidiveRécidive2020252545451212

DCDDCD363674741101102929

PDVPDV15152020353599

Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)Survie Globale (OS)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

3 mois 6 mois 12 mois 24 mois 36 mois 48 mois 60 mois

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

3 mois 6 mois 12 mois 24 mois 36 mois 48 mois 60 mois

FOLFOX4FOLFOX4

02/2007 – 02/200802/2007 – 02/2008

n = 68 ptsn = 68 pts

Age moyen = 53 ans (20 – 75)Age moyen = 53 ans (20 – 75)

Sexe (M/F) = 31/37Sexe (M/F) = 31/37

Stade II/III = 26/42Stade II/III = 26/42

3939

ChirurgieChirurgieChirurgieChirurgie

16

52

0

10

20

30

40

50

60

Chirurgie d'urgence (OIA) Chirurgie à froid

4040

TopographieTopographieTopographieTopographie

16

14

18

11

7

0 5 10 15 20

Coecum

Colon droit

Colon gauche

Sigmoide

JRS

ProtocoleProtocole

LVLV

OxaliOxali

D1D1D1D1 5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus D2D2D2D2 5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus5-FU bolus

LVLV LVLV5-FU infusion5-FU infusion 5-FU infusion5-FU infusion

J1 = J14n = 12

4242

Évolution à 10 moisÉvolution à 10 moisÉvolution à 10 moisÉvolution à 10 mois

62 pts ont reçu les 12 cures et sont en 62 pts ont reçu les 12 cures et sont en rémission à 10 mois.rémission à 10 mois.

2 pts ont arrêté le TRT à la 22 pts ont arrêté le TRT à la 2èmeème et 7 et 7èmeème cure. cure.2 pts ont récidivé en cours de TRT à la 62 pts ont récidivé en cours de TRT à la 6èmeème

(métas pulmonaires) et 7(métas pulmonaires) et 7èmeème cure (métas os) cure (métas os)1 patient à récidivé (méta hépatique unique) 1 patient à récidivé (méta hépatique unique)

3 mois après la fin du traitement.3 mois après la fin du traitement.1 patiente à récidivé (méta hépatique et 1 patiente à récidivé (méta hépatique et

pulmonaire bilat) à 6 mois.pulmonaire bilat) à 6 mois.

Capecitabine Capecitabine

Avril 2005 – Déc 2007Avril 2005 – Déc 2007

n = 71n = 71

Age moyen = 53 ans (22 – 81)Age moyen = 53 ans (22 – 81)

Sexe (M/F) = 32/39Sexe (M/F) = 32/39

Colon/Rectum =48/23Colon/Rectum =48/23Stade II/III = 37/34Stade II/III = 37/34

TopographieTopographie

Coecum = 68%

Transverse = 23%

C. gauche = 710%

Sigmoide = 2433%

JRS = 913%

Rectum = 1420%

Colon droit = 913%

ProtocolesProtocoles

Monothérapie :Monothérapie : Capecitabine 1250 Capecitabine 1250 mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21)mg/m² 2x/j J1 à J14 (J1 = J21)

Xelox :Xelox : Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Oxaliplatine 100 mg/m² J1 + Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14Capecitabine 1000 mg/m² 2x/j J1-J14

Évolution à 12 moisÉvolution à 12 mois

nnRémissionRémissionss

R. R. LocalesLocales

R. R. Métast.Métast.

DCDDCDPDVPDV

Mono675141011

XELOX43-1--

Total715441111

ConclusionConclusionConclusionConclusion

La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie.récidives et augmente la survie.

Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste)Anatomopathologiste)

Traitement consensuel des stades III et Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut haut risque de récidiverisque de récidive))

Protocoles de +en +efficaces et de – en - Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques.toxiques.

Traitement moins contraignant (voie orale)Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)Traitement adapté à chaque patient (à la carte)

La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de La chimiothérapie adjuvante réduit le risque de récidives et augmente la survie.récidives et augmente la survie.

Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Status Ganglionnaire +++ (Chirurgien et Anatomopathologiste)Anatomopathologiste)

Traitement consensuel des stades III et Traitement consensuel des stades III et optionnel pour les stades II (Nx et N0 à optionnel pour les stades II (Nx et N0 à haut haut risque de récidiverisque de récidive))

Protocoles de +en +efficaces et de – en - Protocoles de +en +efficaces et de – en - toxiques.toxiques.

Traitement moins contraignant (voie orale)Traitement moins contraignant (voie orale) Traitement adapté à chaque patient (à la carte)Traitement adapté à chaque patient (à la carte)

chimiothérapie adjuvante des cancers colorectaux k. bouzid – m. oukkal – h. mahfouf service...

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