Prise en Charge des Cancers Gynécologiques Pelviens et Mammaires

Consensus OncoGF 5ème édition 2016

Comité scientifique F Buxant (Hôpitaux Iris Sud - ULB) M Coibion (CHC Saint-Vincent - Rocourt) K Crener (CHU Ambroise Paré – Mons) M Fastrez (CHU Saint-Pierre - ULB) F Goffin (CHR Citadelle – ULg) M Jouret (CH WAPI - Tournai) F Kridelka (CHU Liège - ULg) E Lifrange (CHU Liège - ULg) M Luyckx (Cliniques Universitaires Saint- Luc – UCL) J Squifflet (Cliniques Universitaires Saint- Luc – UCL) B Van Der Meersch (CHIREC - Bruxelles) M Wayembergh (CH WAPI - Tournai) T Willems (GHDC - Charleroi)

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Avant-propos Chers Collègues, C’est avec plaisir que nous vous proposons de prendre connaissance de la cinquième édition des Consensus de Prise en Charge des Pathologies Oncologiques Gynécologiques Pelviennes et Mammaires rédigés par le groupe de travail OncoGF - GGOLFB. Elles concernent les pathologies invasives de l’endomètre, du col utérin, de l’ovaire et du sein. Le but de ce travail d’actualisation est d’abord de poser un regard critique sur la littérature scientifique récente et d’en proposer une traduction fidèle centrée sur les pathologies les plus fréquentes. Ceci devrait nous permettre à tous de donner une information complète à nos patientes dès le diagnostic et de leur proposer un bilan d’extension et un plan thérapeutique cohérents. Par ailleurs, ce texte pourra servir de référence lors des discussions menées en Consultation Oncologique Multidisciplinaire. Enfin ces recommandations thérapeutiques ont voulu tenir compte des variations qui peuvent exister dans nos pratiques individuelles. Elles ont donc été formulées afin que les médecins impliqués soient informés des bonnes pratiques oncologiques sans qu’elles constituent des règles contraignantes et sans s’opposer à des protocoles de recherche originaux. Parallèlement à notre travail, des guidelines nationales et internationales détaillées ont été ou sont en cours de publications. Les guidelines ESMO/ESGO/ESTRO constituent déjà la base des recommandations "Endomètre" qui figurent dans ce document. Au nom du groupe OncoGF et du GGOLFB, nous vous proposons de retrouver ces travaux de consensus (Collège National Belge d’Oncologie, ESGO…) sur le site du GGOLFB que nous actualiserons régulièrement. Finalement, nous désirons remercier notre sponsor Roche Diagnostics qui rend possible la diffusion de ces guidelines. Nous vous souhaitons à toutes et tous une agréable lecture. Dr Frédéric Buxant Pr Frédéric Kridelka Président du GGOLFB Directeur du GT ONCO-GF

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Table des matières 1.-Cancerinvasifducolutérin 61. Anatomie 6a) Organed’origine 6b) Drainagelymphatique 6c) Sitesmétastatiques 6

2. Histologie 63. ConfirmationdiagnostiqueetStadification 6a) Confirmationdiagnostique 6b) Stadification 7

4. PronosticetPlandetraitement 85. Traitement 8a) Stadesdébutants 8b) Stadesavancés 9

6. Techniquesetapprochesthérapeutiquesrécemmentvalidéesouencoursdevalidation 10a) Ganglionsentinelleetcancercervicaldébutant 10b) Trachélectomieélargieetconservationdefertilité 10c) Chimiothérapienéoadjuvanteetcancercervicaldestade1B2 10d) EtudeSHAPE:Hystérectomieextrafasciale(TypeAselonQuerleu)etstadificationganglionnairepelviennevshystérectomieélargie(TypeBouCselonQuerleu)etstadificationganglionnairepelviennepourlescancerscervicauxdébutants 11

7. Lecturesrecommandées 112.-Cancerépithelialdel'ovaire,delatrompeetdupéritoine 121. Anatomie 12a) Organed’origine 12b) Drainagelymphatique 12c) Sitesmétastatiques 12

2. Dépistageetinterventionsprophylactiques 123. Miseaupointthérapeutique 12a) Austadeprécoce 12b) Austadeavancé 13

4. Stadification,HistologieetConseilGénétique 135. StadificationTNM(proposition2016)ETFIGO(FIGO,2014). 146. Traitement 16a) Chirurgie 16b) Chimiothérapie 17c) Radiothérapie 17d) Récidivetumorale 17e) Followup 18

2'.-Tumeurépithélialeborderlinedel'ovaire 191. Anatomie 19Organed’origine:ovaire(etpéritoine) 19

2. Miseaupointpré-thérapeuthique 193. StadificationetHistologie 194. Lesfacteurspronostiques 205. Traitement 20a) Chirurgie 20b) Chimiothérapie 20c) Surveillance 21

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3.- Cancer Endométrial 22Synthèse des recommandations ESMO-ESGO-ESTRO 22Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484. Epub 2015 Dec 2. 22ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Colombo N1, Creutzberg C2, Amant F3, Bosse T4, González-Martín A5, Ledermann J6, Marth C7, Nout R8, Querleu D9, Mirza MR10, Sessa C11; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. 22

4.- Cancer du Sein 541. Incidenceetdépistage 542. Miseaupointdiagnostiquedeslésionsmammairesetstaging 55a) Miseaupointdiagnostique 55b) Staging(ClassificationTNM:Appendix2NationalGuidelinesBreastCancer:enfindechapitre) 56

3. Lésionsdecancernon-invasives 56Lésionsprécurseursetlésionsàhautrisquedetransformationmaligne 56

4. Lecarcinomecanalaireinsitu 56a) Chirurgie 57b) Ganglionsentinelle 57c) Radiothérapie 57d) Traitementhormonal 57

5. Traitementducancerduseininvasifdébutant 57Traitementnéo-adjuvant 57

6. Chirurgiedusein 58a) Letraitementconservateur 58b) Lamastectomieradicalemodifiée 58

7. Recommandations 59Traitementadjuvantducancerinvasifdusein 60

8. Lesuivipost-thérapeutique 63a) Cancerhéréditaire 63b) Traitementd’uncancerduseinmétastatique 63c) Traitementd’unerécidiveloco-régionale 64

5.- Cancers de la vulve 671. Introduction 672. Anatomie 67a) Organed’origine 67b) Drainagelymphatique 67c) Sitesmétastatiques 67

3. Diagnosticetréférencement: 674. Histologie 68a) Carcinomeépithélial 68b) Néoplasieintra-épithélialevulvaire(VIN) 68c) Nouvelleclassificationdesnéoplasiesintra-épithélialesvulvaires(VIN)del’ISSVD 68d) Carcinomeinvasifdelavulve 68e) Autrestypes 68f) Mélanomeinvasive 68g) Tumeursmésenchymateusesvulvaires 68

5. Stadification 696. Miseaupoint 697. Priseencharge 70a) Dysplasiedehautgrade,carcinomeInsitu 70b) StadeIUnifocal 70c) StadeImultifocal,StadeII 70

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d) StadeIII 71e) StadesIIIetIV,N+inguinalfixé,N+pelvien 71f) Surveillance 71g) Récidive 71

8. Lecturesrecommandées 72

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1.- Cancer invasif du col utérin

1. Anatomie

a) Organe d’origine Le col utérin est défini comme le tiers inférieur de l’utérus. Il possède une forme cylindrique et fait hernie à la partie antéro-supérieure du vagin. Il établit une communication entre le vagin et la cavité endométriale via son orifice externe. Les cancers du col utérin débutent à la jonction squamo-cylindrique et peuvent être de variété épidermoïde, glandulaire ou mixte.

b) Drainage lymphatique Les voies lymphatiques principales de drainage sont les canaux lymphatiques pré-urétéraux, post-urétéraux et utérosacrés aboutissant aux ganglions paramétriaux, obturateurs ou hypogastriques, iliaques externes, présacrés et iliaques communs. Une extension lymphatique peut ensuite concerner les régions paraaortiques puis médiastinales et périclaviculaires.

c) Sites métastatiques Les métastases extrapelviennes les plus fréquentes sont les métastases ganglionnaires paraaortiques et médiastinales, les métastases pulmonaires et les métastases osseuses.

2. Histologie Les différents types de cancers cervicaux sont : – Carcinome épidermoïde (Kératinisant – Non kératinisant – Verruqueux) – Adénocarcinome endocervical (différenciation endocervicale, endométrioïde ou intestinale) – Carcinome adénosquameux – Adénocarcinomes à cellules claires Carcinomes d'agressivité élevée – Carcinomes à petites cellules – Carcinomes indifférenciés

3. Confirmation diagnostique et Stadification

a) Confirmation diagnostique Pour la patiente chez laquelle existe une suspicion de cancer cervical, suspicion cytologique ou clinique, une confirmation diagnostique s’impose à deux niveaux :

– Une confirmation histologique obtenue par biopsie cervicale dirigée colposcopiquement. Dans tous les cas où un cancer cervical est suspecté mais n’est pas clairement démontré histologiquement ou colposcopiquement, une conisation diagnostique associée à une évaluation endocervicale (curetage endocervical, recoupe chirurgicale) est indispensable.

– Un bilan colposcopique minutieux du vagin visant à identifier toute lésion vaginale préinvasive (VAIN) coexistante.

Ces deux étapes doivent obligatoirement précéder toute initiation thérapeutique.

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b) Stadification La stadification de la tumeur primitive respecte les critères établis par la Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique (FIGO) (Figure 1). Le stade FIGO est établi sur base d’un examen clinique, de préférence réalisé sous narcose par les thérapeutes et associant un toucher vaginal et un toucher rectal. Une urétérohydronéphrose doit être exclue par imagerie. Des examens endoscopiques (cystoscopie / rectoscopie) peuvent y être associés. L’IRM permet de caractériser la tumeur primitive en terme de volume tumoral. Une imagerie morphologique du bassin par IRM ou CT scan permet une évaluation du statut ganglionnaire. Le PET scan permet de compléter le bilan d’extension. Le rapport coût/bénéfice de ces techniques doit cependant toujours être pris en compte. En pratique, on distingue les stades tumoraux débutants (stade 1A1, 1A2 et 1B1) et les stades tumoraux avancés (stade >1B2). Règles relatives à la procédure de stadification Le stade clinique défini initialement ne peut être modifié sur base d’informations obtenues par la chirurgie ou l’anatomopathologie. Lorsqu’un doute existe quant au stade à attribuer à une lésion, le stade le plus précoce doit être retenu. Le diagnostic des stades 1A1 et 1A2 repose sur l’analyse microscopique d’une pièce de conisation qui contient la lésion dans sa totalité. La présence ou l’absence d’emboles tumoraux au niveau vasculaire ou lymphatique n’influence pas le stade clinique ou histopathologique attribué mais doit être précisé. Il constitue un facteur pronostique global et prédictif d’extension ganglionnaire important et peut influencer le choix thérapeutique. Etant donné l’impossibilité d’évaluer cliniquement et de manière fiable l’extension d’une tumeur cervicale au corps utérin, la notion d’extension à l’isthme et au corps utérin, même si elle semble constituer un facteur pronostic défavorable, ne doit pas être prise en compte pour établir le plan de traitement. Il est également impossible d’estimer cliniquement si un paramètre induré mais non nodulaire est le siège d’une infiltration tumorale. Seuls les cas de paramètres nodulaires jusqu’à la paroi pelvienne seront classés stade 3B. En cas d’hydronéphrose due à une sténose tumorale de l’uretère, un stade 3B sera attribué d’office même si le stade est considéré plus précoce sur base de l’examen clinique.

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4. Pronostic et Plan de traitement L’option thérapeutique initiale est définie sur base du stade tumoral FIGO. Les tumeurs débutantes répondent aux conditions de succès d’une chirurgie radicale ou d’une radiothérapie exclusive associant une irradiation externe et une curiethérapie. Les tumeurs avancées, considérées comme ne pouvant être traitées par chirurgie radicale exclusive, sont une indication de radiochimiothérapie concomitante. Le pronostic précis et l’individualisation des thérapeutiques qui complètent cette première orientation thérapeutique générale dépendent directement de facteurs histologiques qui peuvent être classés comme suit : – Facteurs de risque liés à la tumeur primitive : diamètre tumoral > 3 cm, infiltration stromale profonde, présence d’emboles tumoraux lymphovasculaires (lvsi), extension tumorale paramétriale. – Facteurs de risque ganglionnaires: extension métastatique au niveau des ganglions pelviens et/ou paraaortiques. Sur la connaissance de ces facteurs pronostiques sont fondées les indications de traitements adjuvants postopératoires pour les tumeurs débutantes ayant bénéficié d’une chirurgie première. Pour les tumeurs avancées, la connaissance du statut ganglionnaire paraaortique permettra d’établir un choix entre radiochimiothérapie à champ pelvien (ganglions paraaortiques négatifs) ou à champ pelvien et paraaortique combinés (ganglions paraaortiques positifs).

5. Traitement

a) Stades débutants – Stade 1A. Seules les tumeurs de stade 1A1 sans embole lymphovasculaire ont un risque négligeable d’extension paramétriale ou ganglionnaire. Elles sont traitées par hystérectomie extrafasciale de type 1 ou par conisation chez les patientes désireuses de conserver leur capacité de reproduction. La conisation est jugée thérapeutique pour autant que ses marges chirurgicales soient indemnes. – Stade 1A1 avec lvsi, stade 1A2 et stade 1B1. Pour ces tumeurs, le traitement doit couvrir la lésion primitive et les aires de drainage ganglionnaire pelviennes. La chirurgie radicale par hystérectomie élargie de type B ou C (selon Querleu et Morrow) et la lymphadénectomie pelvienne permettent d’obtenir des taux de survie sans récidive à 5 ans de l’ordre de 85%. La radiothérapie radicale exclusive atteint les mêmes taux de succès mais avec un profil de morbidité chronique supérieur. Pour ces stades, et en cas de traitement radiothérapeutique, le bénéfice d’une chimiothérapie concomitante radiosensibilisante n’est pas démontré. Le protocole thérapeutique recommandé par la FIGO en novembre 2006 pour les tumeurs

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cervicales débutantes est présenté au tableau 1 reste d’actualité. Chirurgie Pour les approches chirurgicales, radicale première ou de stadification, les techniques endoscopiques (laparoscopie seule ou assistée par robotique) permettent une récupération postopératoire plus rapide que par laparotomie sans compromis oncologique (radicalité, PFS, OS). Ces données sont confirmées au sein d’équipes dont les membres ont bénéficié d’une formation complète à ces techniques et sont exposés régulièrement à leur pratique. Chez les patientes jeunes souffrant d’un cancer épidermoïde du col utérin, les ovaires peuvent être conservés et transposés haut au niveau des gouttières pariétocoliques dans le but d’éviter leur exposition en cas de radiothérapie pelvienne adjuvante. Le picking ganglionnaire ou prélèvement aléatoire de quelques ganglions suspects ne fournit pas un échantillon ganglionnaire représentatif et est formellement proscrit. Un nombre de 10 ganglions pelviens disséqués est requis pour établir le statut ganglionnaire. La lymphadénectomie pelvienne implique la résection des ganglions iliaques externes, iliaques internes et ilio-obturateurs. En cas de ganglions pelviens macroscopiquement positifs, la dissection ganglionnaire devrait être étendue à la région paraaortique. Radiothérapie La curiethérapie préopératoire n’a pas prouvé son efficacité thérapeutique. Elle n’est pas indiquée consensuellement dans les stades précoces des cancers cervicaux. La radiothérapie radicale exclusive (association de radiothérapie externe et de curiethérapie) est une option thérapeutique pour tous les stades des cancers cervicaux en mode exclusif pour les cancers < FIGO 1B1, en association à une chimiothérapie radiosensibilisante pour les tumeurs > FIGO 1B2. La radiothérapie externe y est délivrée selon un champ pelvien standard. La curiethérapie est alors délivrée par mise en place d’un tandem utéro-vaginal et deux colpostats vaginaux. La radiothérapie externe adjuvante peut être délivrée selon un champ pelvien standard, selon un champ centro-pelvien ou un champ pelvien et paraaortique. Une indication est posée en fonction de l’évaluation des risques de récidive. Pour les maladies métastatiques au niveau ganglionnaire, une radiochimiothérapie adjuvante est recommandée.

b) Stades avancés La radiochimiothérapie concomitante est le traitement de choix des tumeurs cervicales avancées. La chimiothérapie radiosensibilisante consiste en une administration hebdomadaire de 40 mg/m2 de cisplatine durant le traitement de radiothérapie externe. Cette phase est suivie du traitement de curiethérapie délivré avec pour but de maintenir le temps total de traitement inférieur à 50 jours. La radiothérapie externe doit être délivrée en Intensité Modulée de dose (IMRT) quant à la curiethérapie les méthode d’IRM Image Guided Brachytherapy permettent d’optimiser cette phase de traitement. Pour les maladies avancées, le risque d’extension métastatique ganglionnaire paraaortique est de

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l’ordre de 10 à 40% selon les stades. Une évaluation paraaortique préthérapeutique doit donc être réalisée afin d’adapter le champ d’irradiation externe au statut ganglionnaire. Pour cette mise au point, en région paraaortique, le PET CT a une excellente spécificité et permet de conclure à une extension ganglionnaire lorsqu’il est positif. Sa sensibilité est par contre suboptimale. Des taux rapportés de faux négatifs de l’ordre de 10 à 20% supportent le principe d’une lymphadénectomie paraaortique de stadification première, idéalement menée par voie rétropéritonéale.

6. Techniques et approches thérapeutiques récemment validées ou en cours de validation

a) Ganglion sentinelle et cancer cervical débutant

Pour les cancers cervicaux débutants, le ganglion sentinelle peut être détecté par injection péritumorale (injection sous-muqueuse et stromale profonde en quadrants 3 et 9h) d’un traceur lymphophile (Bleu patent, Te99, Vert d’Indocyanine). Le taux de détection bilatérale est de l’ordre de 75%. Les études Senticol 1 et 2 ont validé cette pratique pour les cancers de stade IFGO 1A, 1B1 et 2A < 4cm. La sensibilité du GS après ultrastadification (immuno)histologique comme définissant le statut ganglionnaire du bassin lymphatique concerné est démontrée de même que sa moindre morbidité par rapport neuro/vasculo/lymphatique par rapport à la lymphadénectomie pelvienne complète.

b) Trachélectomie élargie et conservation de fertilité Pour les patientes jeunes et désireuses de conserver leur fertilité présentant un cancer cervical débutant la trachélectomie élargie vaginale coeliopréparée ou endoscopique exclusive (laparoscopique ou robotique) offre une alternative thérapeutique permettant de conserver le corps utérin et sa fonction. Aucun compromis ne semble exister pour le contrôle tumoral local et les taux de survie lorsque les indications sont strictement respectées (néoplasies cervicales n’excèdent pas 2 cm et de nature histologique classique (cancer épidermoïde ou adénocarcinome)). Des taux encourageants de grossesses sont rapportées avec des taux de fausses couches du premier et second trimestre ou des taux d’accouchement de grands prématurés très légèrement majorés par rapport à une population témoin. Il est indispensable de pratiquer cette technique en centres expérimentés.

c) Chimiothérapie néoadjuvante et cancer cervical de stade 1B2 L’étude EORTC 55994 comparant, pour les tumeurs de stade FIGO 1B2, 2A > 4 cm et 2B, une approche par chimiothérapie néoadjuvante suivie d’une chirurgie radicale à une approche de référence de radiochimiothérapie concomitante a maintenant complété son inclusion. Les résultats en termes de contrôle tumoral sont attendus dans 4 ans. En cas de non-infériorité du bras CT-Chirurgie par rapport au bras Radiochimiothérapie Concomitante, cette nouvelle approche pourrait être validée pour les lésions de stade FIGO 1B2, 2A > 4 cm et 2B. Elle ne peut cependant être implémentée actuellement en pratique courante.

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d) Etude SHAPE :Hystérectomie extrafasciale (Type A selon Querleu) et stadification ganglionnaire pelvienne vs hystérectomie élargie (Type B ou C selon Querleu) et stadification ganglionnaire pelvienne pour les cancers cervicaux débutants

Chez les patientes présentant des cancers cervicaux de stade 1A2 et 1B1 < 2cm, l’analyse des paramètres après hystérectomie élargie révèle une absence d’extension paramétriale de manière quasi systématique. Tout en maintenant la nécessité d’une stadification ganglionnaire, il est dès lors possible qu’une hystérectomie simple de type A soit de radicalité adéquate pour ces patientes. 700 patientes devront être randomisées pour valider cette approche qui ne peut donc faire actuellement partie de consensus de soin.

7. Lectures recommandées − Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage 1B-2A cervical cancer.

Landoni F, Maneo A, Colombo A, Placa F, Milani R, Perego P, et al Lancet 1997 ;350 :535-540

− The sentinel concept in patients with cervical cancer. A. Schneider. J Surg Oncol 2007 Sep 15;96(4):337-41

− Low value of FDG-PET in primary staging of early-stage cervical cancer before radical hysterectomy J Clin Oncol 2006 ;24 :123-128

− Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 18 randomized trials. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. J Clin Oncol 2008 Dec 10;26(35):5802-12

− Perioperative morbidity and rate of upstaging after laparoscopic staging for patients with locally advanced cervical cancer: results of a prospective randomized trial. Köhler C, Mustea A, Marnitz S, Schneider A, Chiantera V, Ulrich U, Scharf JP, Martus P, Vieira MA, Tsunoda A. Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct;213(4)

− Bilateral negative sentinel nodes accurately predict absence of lymph node metastasis in early cervical cancer: results of the SENTICOL study. Lecuru F, Mathevet P, Querleu D, Leblanc E, Morice P, Daraï E, Marret H, Magaud L, Gillaizeau F, Chatellier G, Dargent D. J Clin Oncol. 2011 May 1;29(13):1686-91

− Image guided brachytherapy in locally advanced cervical cancer: Improved pelvic control and survival in RetroEMBRACE, a multicenter cohort study. Sturdza A, Pötter R, Fokdal LU, Haie-Meder C, Tan LT, Mazeron R, Petric P, Šegedin B, Jurgenliemk-Schulz IM, Nomden C, Gillham C, McArdle O, Van Limbergen E, Janssen H, Hoskin P, Lowe G, Tharavichitkul E, Villafranca E, Mahantshetty U, Georg P, Kirchheiner K, Kirisits C, Tanderup K, Lindegaard JC. Radiother Oncol. 2016 Apr 29

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2.- Cancer épithelial de l'ovaire, de la trompe et du péritoine

1. Anatomie

a) Organe d’origine Les ovaires sont une paire d’organes solides de forme ovale, de 2 à 4 cm de diamètre. Ils sont reliés au ligament large par un feuillet péritonéal et à la latérale du pelvis par le ligament infundibulo-pelvien). Pour les cancers de type séreux, l’hypothèse du point de départ tubaire distal semble la plus pertinente, avec des conséquences pour la prévention de ce cancer.

b) Drainage lymphatique Le drainage lymphatique ovarien emprunte la voie utéro-ovarienne, la voie infundibulo-pelvienne, la voie lymphatique du ligament rond ainsi qu’une voie iliaque externe accessoire pour aboutir aux ganglions des régions suivantes: iliaque externe, iliaque commun, hypogastrique, latéro-sacré, para-aortique et occasionnellement, aux ganglions inguinaux et à l’ombilic.

c) Sites métastatiques Le péritoine, l’épiploon et la surface des viscères abdominaux et pelviens sont les sites communs de dépôts métastatiques. Les atteintes pulmonaires et pleurales ainsi que les atteintes ganglionnaires rétropéritonéales sont également fréquentes. Les métastases hépatiques intraparenchymateuses sont par contre rares.

2. Dépistage et interventions prophylactiques Il n’existe pas de données convaincantes dans la littérature pour un dépistage par Ca 125 ou échographie dans la population générale. La salpingectomie bilatérale est recommandée dans la population générale lors d’une hystérectomie ou de toute autre intervention abdominale, chez les patientes de plus de 40 ans sans désir de conception. .Le dépistage doit être considéré pour les femmes à haut risque (cancer du sein et ou de l’ovaire familial, risque génétique BRCA1 & 2,Syndrome de Lynch et autres mutations plus rares). Chez les femmes à haut risque, une annexectomie bilaterale est recommandée (à 40 ans pour BRCA1 et le syndrome de Lynch, 50 ans pour les autres mutations).

3. Mise au point thérapeutique Le diagnostic du cancer ovarien sera posé, dans la plupart des cas, lors d’un examen clinique général et gynécologique minutieux.

a) Au stade précoce La mise au point est celle d ‘une masse annexielle suspecte. Elle consiste en une échographie endovaginale + doppler et un dosage de CA 125. Un scanner abdominopelvien permet d’évaluer

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l’extension extraovarienne, péritonéale, viscérale et ganglionnaire. La RMN permet de mieux caractériser la tumeur primitive en cas de doute échographique. La confirmation par ponction biopsie de la tumeur primitive est formellement contrindiquée. Le CA125, par manque de spécificité et de sensibilité, ne peut être considéré comme un facteur discriminant. Cette spécificité et cette sensibilité peut être améliorée en dosant le HE4 et en utilsant le score ROMA. Le score IOTA Adnex, biologique et échographique permet un triage optimal des masses annexielles suspectes. La prise en charge de toute masse considérée suspecte par ROMA ou IOTA Adnex justifie une approche oncologique concertée

b) Au stade avancé La patiente nécessite avant tout une mise au point médicale extensive (état général, (dé)nutrition, équilibre hydro-ionique). Pour tout signe d’appel gastro-intestinal et dans les histologies mucineuses, une évaluation entérique radiologique ou endoscopique sera réalisée Le choix parmi les examens radiologiques préthérapeutiques (échographie, CT scan, RMN, PET-CT...) est laissé à la discrétion du clinicien qui privilégiera cependant les examens dont le résultat aura un impact significatif sur la prise en charge de la patiente. Le dosage sérique des marqueurs tumoraux (CA125, CEA CA 19.9, ...) n’a pas de valeur diagnostique à lui seul. Un rapport CA125/CEA supérieur à 25 est caractéristique d’une origine ovarienne de la tumeur. Il est par contre important d’ obtenir pour ces marqueurs une valeur de base préthérapeutique.

4. Stadification, Histologie et Conseil Génétique Stadification Règles relatives à la procédure de stadification Le cancer ovarien est stadifié chirurgicalement. L’acte chirurgical permet la confirmation histologique de la pathologie. Les informations obtenues lors de l’acte chirurgical détermine le stade de la pathologie. CETTE STADIFICATION DOIT ETRE ADAPTEE A L’EXTENSION TUMORALE ET EST D’AUTANT PLUS EXTENSIVE QUE LA TUMEUR APPARAIT MACROSCOPIQUEMENT DEBUTANTE.

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L’abord chirurgical doit permettre l’accès de l’ensemble de la cavité péritonéale (laparatomie médiane et éventuellement endoscopie par des équipes expérimentées). L’incision de Pfannenstiel est formellement contrindiquée. Les prélèvements suivants sont à réaliser: − Ascite spontanée ou artificielle − Biopsies péritonéales (péritoine vésical, cul de sac de Douglas, gouttières pariéto-coliques

bilatérales +-, diaphragme) − Annexectomie bilatérale − Hystérectomie totale − Omentectomie infracolique et gastro-colique − Curage ganglionnaire pelvien et paraaortique (dans le cadre d’une stadification

chirurgicale, une lymphadenectomie pelvienne bilaterale et para-aortique bilatérale infrarénale sont nécessaires).

− Appendicetomie en cas d’histologie mucineuse

5. Stadification TNM (proposition 2016) ET FIGO (FIGO, 2014).

Tumeur primitive (T)

Catégories de la

classification TNM

Proposition

édition2016

Stades

FIGO

2014

Définition

TX Tumeur primaire ne peut pas être évaluée

T0 Aucun signe de tumeur primitive

T1 I Tumeur limitée aux ovaires ou aux trompes de Fallope

T1a IA Tumeur limitée à un ovaire (capsule intacte) ou aux trompes de Fallope ; aucune tumeur sur

l'ovaire ou de la surface des trompes de Fallope ; pas de cellules malignes dans l'ascite ou le

lavage péritonéal

T1b IB Tumeur limitée des 2 ovaires (capsules intactes) ou des 2 trompes de Fallope ; aucune

tumeur sur l'ovaire ou de la surface des trompes de Fallope ; pas de cellules malignes dans

l'ascite ou le lavage péritonéal

T1c

T1c1

T1c2

IC Tumeur limitée à un ou aux des deux ovaires ou les trompes de Fallope, avec n'importe

lequel des éléments suivants :

IC1 Rupture en cours d’intervention chirurgicale

IC2 Rupture capsulaire avant la chirurgie ou une tumeur sur l'ovaire ou surface des trompes de

Fallope

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T1c3

IC3 Cellules malignes dans l'ascite ou le lavage péritonéal

T2 II Tumeur d’un ou des deux ovaires ou des trompes de Fallope avec extension pelvienne

(sous le bord pelvien) ou péritonéale cancer *

T2A IIA Extension ou implants sur l'utérus, ou les trompes et/ou ovaires

T2b IIB Extension intrapéritonéale à d'autres tissus pelviens

Nx Pas dévaluation ganglionnaire

T3 III Tumeur envahissant un seul ou les deux ovaires ou les trompes de Fallope ou tumeur

péritonéale, avec propagation cytologique ou histologique confirmée pour le péritoine

en dehors du bassin et/ou des métastases dans les ganglions lymphatiques

rétropéritonéaux

T3AN0/N1 IIIA Envahissement ganglionnaire rétropéritonéal et/ou des métastases microscopiques au-delà

du bassin

IIIA1 Envahissement ganglionnaire rétropéritoneal seul (prouvés cytologiquement ou

histologiquement)

IIIA1

(i)

Métastase inférieure ou égale à 10 mm

IIIA1

(ii)

Métastase de plus de 10 mm

IIIA2 Atteinte microscopique péritonéale extrapelvienne (au-dessus du promontoire), avec ou

sans envahissement ganglionnaire rétropéritonéal

T3BN0/N1 IIIB Métastases péritonéales macroscopiques extrapelviennes au-delà du bassin jusqu'à 2 cm de

grand axe, (y compris les extensions a la capsule du foie ou de la rate) avec ou sans

envahissement ganglionnaire rétropéritonéal.

T3CN0/N1 IIIC Métastases péritonéales extrapelviennes > 2 cm de grand axe (y compris l'extension de la

tumeur à la capsule du foie ou de la rate), avec ou sans envahissement ganglionnaire

rétropéritonéal

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M1 IV Des métastases à distance à l'exclusion des métastases péritonéales

M1a IVA Épanchement pleural avec une cytologie positive

M1b IVB Métastases parenchymateuses et métastases aux organes extra abdominaux (y compris les

ganglions inguinaux et ganglions lymphatiques à l'extérieur de la cavité abdominale)

HISTOLOGIE: les études d’histologie, de biologie moléculaire et génétique, suggèrent que les cancers épithéliaux, tubaires, ovariens et péritonéaux peuvent se diviser en type I et type II. On distingue : − Des carcinomes séreux de bas ou haut grade − Des carcinomes mucineux et endométrioïdes de grade histologique 1 2 ou3 − Des carcinomes à cellules claires considérés d’emblée comme peu différenciés − Des carcinomes urothéliaux − Des carcinomes indifférenciés

Histologie - Degré de différenciation: Grade 1 (Bien différencié): 50% de composante solide CONSEIL GENETIQUE: une recherche de mutations BRCA est recommandée pour toute patiente présentant un cancer épithélial de l’ovaire de variété séreux de haut grade, endométrioïde et à cellules claires.

6. Traitement

a) Chirurgie La chirurgie représente un pas essentiel dans le traitement du cancer ovarien. - Stadification : Ensemble des prélèvements tissulaires visant à établir le stade de la pathologie - Cytoréduction: Réduction tumorale chirurgicale. La cytoréduction est optimale s’il n’y a pas

de résidus macroscopiques. La cytoréduction est suboptimale dans le cas contraire. - Chirurgie conservatrice : Conservation de l’utérus et de l’annexe controlatérale

Cette chirurgie demande un environnement adéquat : équipe pluridisciplinaire, anamopathologistes disponibles pour l’examen extemporanné, lit réservé en soins intensifs. Au stade précoce, une coelioscopie permettra de prélever l’ovaire suspect dans un sac (endobag), de réaliser l’examen extemporané, d’évaluer les coupoles diaphragmatiques, la paroi, et les gouttières pariétocoliques et sera complétée par une laparotomie de stadification soit dans le temps soit au plus tard endéans les 7 jours. En cas de pathologie macroscopiquement débutante chez une patiente désireuse de conserver sa fertilité, le traitement chirurgical pourra être conservateur mais la stadification doit être complète. La décision d’adjoindre une chimiothérapie adjuvante (voir ci-dessous) repose alors sur la qualité de la stadification et sur des critères histologiques précis (voir schéma protocole thérapeutique) En cas de pathologie macroscopiquement débutante (stade1), chez une patiente désireuse de conserver sa fertilité, le traitement chirurgical pourra être conservateur mais la stadification doit être complète. Au stade avancé, la cytoréduction sera aussi complète que possible. Une cytoréduction optimale

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nécessite classiquement un geste chirurgical agressif (péritonectomie élargie, résection et/ou dérivation intestinale, résection hépatique partielle ou résection splénique). L’alternative d’une coelioscopie diagnostique pour évaluer l’opérabilité doit être envisagée. En cas de contre-indication opératoire (3ème secteur majeur, patiente référée après une procédure "open and close", métastases hépatiques, envahissement fixé du hile hépatique ou de la base de mésentères), la cytoréduction peut être différée après 3 cures de chimiothérapie néo-adjuvante (Debulking intermediaire).

b) Chimiothérapie La chimiothérapie est le second versant thérapeutique indispensable au traitement du cancer ovarien. Elle est indiquée dans tous les cas sauf les stades 1A ou 1B - grade 1 g. Elle est donc indiquée dans les grades 3 et en cas d'histologie clear cell. Dans le stade 1, grades 2 et 3, ou histologie clear cell ou mucineux de type infiltratif au moins 4 cures de sels de platine sont recommandées. Dans les stades 2, 3 et 4, le schéma de référence de chimiothérapie de 1ère ligne, qu’elle soit néo-adjuvante ou adjuvante est une chimiothérapie de 6 cures associant le carboplatine (AUC 5-7.5) et le taxol (175 mg/m²). Dans certains cas (âge avancé, mauvais état général, situation palliative) une monochimiothérapie à base de sels de platine ou un schéma hebdomadaire de sels de platine-taxane peuvent être envisagés. La chimiothérapie intrapéritonéale avec ou sans hyperthermie reste controversée, elle présente des effets secondaires plus importants tant locaux que généraux. Elle n’a pas de place en dehors de protocoles d’étude. L’administration des thérapies ciblées comme le Bevacizumab et l’olaparib doit être discutée en consultation oncologique pluridisciplinaire.

c) Radiothérapie La radiothérapie conserve certaines indications ciblées qui devront faire l’objet d’une discussion pluridisciplinaire : – Certaines localisations rétropéritonéales – Résidu tumoral "bulky" postchirurgical repérés par des clips – Certains stades 2 chez des patientes pour lesquelles la chimiothérapie est contrindiquée

d) Récidive tumorale

La prise en charge d’une patiente souffrant d’une récidive d’un cancer ovarien de type épithélial doit faire l’objet d’une décision en colloque multidisciplinaire. Pour le diagnostic de la récidive le ct scan thoraco abdominal, la RMN ou le PET/CT peuvent être proposés. Le traitement sera avant tout chimiothérapeutique et dépendra du délai entre la fin de la chimiothérapie première et le moment de la rechute (< 6 mois = tumeur résistante, > 6 et < 12 mois = tumeur partiellement sensible, > 12 mois = tumeur sensible). Le principe qui prévaut au choix du traitement de seconde ligne est que plus la rechute est précoce, plus la probabilité de réponse aux mêmes agents que ceux utilisés en première ligne est faible et inversement. L’indication d’une chirurgie de cytoréduction seconde pourra être discutée. Pour des cas sélectionnés, elle pourra être réalisée avec le même objectif de cytoréduction optimale. Dans ces situations de rechute, l’inclusion de patientes dans des protocoles de recherche doit être favorisée.

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e) Follow up Il n’y a pas de consensus dans la littérature concernant le follow up du cancer de l’ovaire. Ce follow up sera déterminé en consultation pluridisciplinaire. Un schéma souvent utilisé est le suivant CA125, examen clinique, tous les 3-6 mois et imagerie une fois par an en l’absence de symptômes. Une élévation du CA125 isolée chez une patiente asymptomatique ne justifie pas à elle seule une reprise de traitement.

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2'.- Tumeur épithéliale borderline de l'ovaire 1. Anatomie

Organe d’origine: ovaire (et péritoine) TOPOGRAPHIE: dans 80 % des cas, la lésion est exclusivement ovarienne. Parfois (20 %) des implants isolés ou synchrones à la tumeur ovarienne sont retrouvés dans la cavité abdominopelvienne et résultent, soit d’un essaimage à partir de la tumeur primitive, soit d’un processus de métaplasie mésothéliale extraovarienne.

2. Mise au point pré-thérapeuthique Est celle d’une masse annexielle suspecte qui consistera en une échographie endovaginale avec Doppler et un dosage du CA 125. En option, un scanner abdominal et une RMN pelvienne peuvent être envisagés pour caractériser la tumeur et l’extension abdominale. La ponction biopsie écho guidée est par contre formellement contre indiquée. L’exploration des deux ovaires est très importante pour guider un geste controlatéral.

3. Stadification et Histologie Les tumeurs Borderline de l’ovaire sont définies histologiquement par la nature de la tumeur ovarienne primitive et sont caractérisées par: – la présence d’atypies nucléaires – la pluristratification et le bourgeonnement épithélial – l’augmentation de l’activité mitotique – l’absence d’invasion stromale franche

L’analyse des implants péritonéaux correctement prélevés (avec tissu sous mésothélial) se fera de façon précautionneuse pour en préciser la nature invasive ou non. Les tumeurs borderline seront classées en: Les tumeurs séreuses 55 % - Tumeurs primitives: elle sont bilatérales dans 28 à 50% et disséminent sous forme d’implants

dans 16 à 46% des cas. Les tumeurs séreuses borderline peuvent comporter une composante micro invasive définie par la présence au sein des axes papillaires d’une invasion de moins de 3 mm sur moins de 10 mm2.

- Implants péritonéaux: ces implants sont invasifs dans 1/8 des cas. Ces implants invasifs n’ont pas un pronostic aussi péjoratif que les implants invasifs d’un cancer ovarien invasif mais doivent être considéré comme un stade 3 borderline et être traités comme tels.

Les tumeurs mucineuses 40 % : sont bilatérales dans 3 à 8% des cas On distingue sur base histologique et immunohistochimique Tumeurs mucineuses de type intestinal Tumeurs mucineuses de type mullérien ! implants invasifs dans 20 % des cas Le pseudomyxome péritoneal est une entité clinique particulière. On considère généralement qu’il s’agit d’une tumeur appendiculaire primitive avec extension ovarienne et production d’une abondante ascite gélatineuse.

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Autres origines 5 % - cellules claires - endométrioïdes - Brenner - Mixtes épithéliales

La stadification est identique à celle des tumeurs invasives de l’ovaire.

4. Les facteurs pronostiques Sont: - le stade (I, II, III) - le type d’implants: invasifs 25% d’évolution vers le cancer invasif, non invasifs 4%

d’évolution vers le cancer invasif - l’existence d’un pseudo myxome péritonéal (50% décès à 10 ANS) - le type de traitement chirurgical avec stadification correcte kystectomie < annexectomie =

hystérectomie + ovariectomie bilatérale - le résidu tumoral - la ploïdie

Par contre, l’atteinte ganglionnaire, l’âge, le type histologique, l’existence d’une micro invasion stromale au niveau de la tumeur primitive ne semblent pas affecter le pronostic de façon statistiquement significative.

5. Traitement

a) Chirurgie La stadification de la pathologie sera chirurgicale et doit comporter comme pour un cancer invasif de l’ovaire un bilan de l’ensemble de la cavité pelvienne et abdominale et toute lésion suspecte doit être réséquée dans sa totalité. La place de l’omentectomie systématique est controversée. Un examen extemporané de la tumeur primitive est conseillé en tenant compte des limites de cet examen. L’appendicectomie doit être réalisée en cas de tumeur mucineuse. L’exploration chirurgicale et le traitement peuvent se faire par coelioscopie. Une conversion en laparotomie médiane, préalablement discutée avec la patiente sera obligatoire en cas de pathologie invasive avérée à l’examen extemporané. En cas de désir de conception, l’annexectomie unilatérale ou la kystectomie en marge saine sont acceptées comme traitement conservateur. Une exploration minutieuse de l’ovaire controlatéral sera effectuée surtout en cas d’image suspecte échographique. En cas de chimiothérapie si implants positifs chez une femme jeune, une consultation en procréation médicalement doit être envisagée. En cas de diagnostic a posteriori un second temps chirurgical ne sera pas systématique mais doit être discuté en consultation pluridisciplinaire en tenant compte des facteurs pronostiques.

b) Chimiothérapie Pour les tumeurs borderline pures, la chimiothérapie n’a pas fait la preuve de son impact sur la survie globale ou sans récidive. La chimiothérapie n’est indiquée qu’en présence d’implants invasifs.

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c) Surveillance La surveillance sera clinique, biologique et échographique. Elle sera plus stricte et plus fréquente en cas de traitement conservateur ou de facteurs pronostiques péjoratifs.

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3.- Cancer Endométrial

Synthèse des recommandations ESMO-ESGO-ESTRO Ann Oncol. 2016 Jan;27(1):16-41. doi: 10.1093/annonc/mdv484. Epub 2015 Dec 2. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Colombo N1, Creutzberg C2, Amant F3, Bosse T4, González-Martín A5, Ledermann J6, Marth C7, Nout R8, Querleu D9, Mirza MR10, Sessa C11; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. Introduction Endometrial cancer is the most common gynaecological cancer in developed countries. The number of newly diagnosed cases in Europe was nearly 100 000 in 2012, with an age standardised incidence of 13.6 per 100 000 women. Cumulative risk for a diagnosis of endometrial cancer is 1.71% [1]. More than 90% of cases of endometrial cancer occur in women >50 years of age, with a median age at diagnosis of 63 years. However, 4% of women with endometrial cancer are younger than 40 years old [2], many of whom still wish to retain their fertility. The majority of endometrial cancers are diagnosed early (80% in stage I), with 5-year survival rates of over 95%. However, 5-year survival rates are much lower if there is regional spread or distant disease (68% and 17%, respectively) [3]. Historically, endometrial carcinoma has been classified into two main clinicopathological and molecular types: type I is the much more common endometrioid adenocarcinoma (80%–90%) and type II comprises non-endometrioid subtypes such as serous, clearcell and undifferentiated carcinomas, as well as carcinosarcoma/malignant-mixed Müllerian tumour (10%–20%) [4]. Molecular data in support of this dichotomous classification have become an integral component of pathologic evaluation, as type I carcinomas are preferentially associated with genetic alterations in PTEN, KRAS, CTNNB1 and PIK3CA and MLH1 promoter hypermethylation, whereas serous carcinomas prototypically harbour TP53 mutations. However, this dualistic model has limitations as considerable molecular heterogeneity exists; for example, 25% of high-grade endometrioid carcinomas express mutated TP53 and behave like serous carcinomas [5]. Extensive work performed by The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network has significantly improved our understanding of the molecular landscape of endometrial cancer, introducing not two, but four molecular subtypes including: (i) POLE (ultra-mutated) tumours, (ii) microsatellite unstable tumours, (iii) copy-number high tumours with mostly TP53 mutations and (iv) remaining group without these alterations [6]. Hereditary endometrial adenocarcinomas are mostly seen in families with hereditary non-polyposis colon cancer [HNPCC, Lynch syndrome (LS)]. Although the majority of endometrial carcinomas related to LS are type I cancers, the proportion of type II cancers seems to be higher than in the case of sporadic endometrial carcinoma [7]. Although the majority of cases of endometrial cancer are diagnosed at an early stage, differences in patient characteristics and histopathological features of the disease impact on both patient prognosis and the recommended treatment approach.

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Results Prevention and screening of endometrial cancer risk factors for endometrial cancer Most patients with endometrial cancer have an identifiable source of excess oestrogen and typically display a characteristic clinical profile comprising a high body mass index (BMI) that is considered as overweight (BMI 25–30) or obese (BMI 30), often with other components of metabolic syndrome (e.g. hypertension, diabetes). High BMI correlates with good prognostic features of endometrial cancer, including low tumour grade, endometrioid histology and presentation at early stage. In a small subset of patients, the pathogenesis is related to mismatch repair abnormality and LS. Tumours associated with mismatch repair abnormalities and LS appear to be distinct, with worse prognostic factors and worse clinical outcome [11]. The strength of association between obesity and cancer risk increases with increasing BMI: RR for overweight is 1.32 (95% CI 1.16–1.50) and for obesity is 2.54 (95% CI 2.11–3.06) [13]. Nulliparity and infertility are also classical risk factors for endometrial cancer. Among the causes of infertility, polycystic ovarian syndrome (PCOS) seems to be the most important, with an almost threefold increase in risk (OR 2.79–2.89) [16]. However, as with diabetes, obesity seems to be a confounding factor, and the BMI-adjusted OR is lower (2.2; 95% CI 0.9–5.7) [17]. Other risk factors for endometrial cancer include unopposed oestrogen therapy, oestrogen-producing tumours and early menarche/late menopause. Unopposed oestrogen therapy increases the risk for endometrial cancer 10- to 30-fold if treatment continues 5 years or more [18]. Oestrogen-producing tumours, or ovarian granulosa, and theca cell tumours carry an increased risk for endometrial cancer, with up to 20% of women with these tumours reported as having a simultaneous endometrial cancer [19]. Both early menarche and late menopause are associated with a 2-fold increased risk for endometrial cancer. The RR is 2.4 for women

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Studies of women with breast cancer taking tamoxifen with therapeutic or preventive intent have shown that the RR of developing endometrial cancer is 2.53 times higher than that of an agematched population. This risk differs depending on menopausal status. Premenopausal women treated with tamoxifen have no known increased risk of endometrial cancer, while this risk in postmenopausal women is 4.0 (95% CI 1.70–10.90) [22]. The level of risk of endometrial cancer is also dose and time dependent. LS or HNPCC is an autosomal dominant inherited disorder caused by germline mutations in DNA mismatch repair genes. Women with mutations in MLH1, MSH2, MSH6 or PMS2 have up to a 40%–60% lifetime risk of developing both endometrial and colorectal cancers, as well as a 9%–12% lifetime risk of developing ovarian cancer [23]. Screening and prevention of endometrial cancer Most cases of endometrial cancer cannot be prevented, but reducing the risk factors and introducing protective factors into the lifestyle whenever possible, may lower the risk of developing this disease. All women should be told about the risks and symptoms of endometrial cancer and be strongly encouraged to engage in regular physical activity (exercise) and adopt an active lifestyle which can help to attain and maintain a healthy weight as well as lowering the risk of other risk factors for endometrial cancer such as high blood pressure and diabetes. The use of combined oral contraceptives is significantly associated with a decrease in endometrial cancer in ever users, a benefit that is greater with increasing duration of use. Women with average risk for endometrial cancer There is no indication that population-based screening has a role in the early detection of endometrial cancer among women who are at average endometrial cancer risk and have no symptoms. There is also no standard or routine screening test for endometrial cancer. There is no evidence that screening by ultrasonography (e.g. endovaginal or transvaginal ultrasound) reduces mortality from endometrial cancer. Moreover, cohort studies indicate that screening asymptomatic women will result in unnecessary additional biopsies because of false-positive test results. Risks associated with false-positive tests include anxiety and complications from biopsies [26]. At the time of menopause, women should be strongly encouraged to report any vaginal bleeding, discharge or spotting to their doctor to ensure they receive appropriate treatment of any precancerous disorders of the endometrium.

Women at increased risk for endometrial cancer Women at increased risk for endometrial cancer due to a history of unopposed oestrogen therapy, late menopause, tamoxifen therapy, nulliparity, infertility or failure to ovulate, obesity, diabetes or hypertension should be informed of the risks and symptoms of endometrial cancer and strongly encouraged to report any unexpected bleeding or spotting to their physicians. Asymptomatic women with risk factors for endometrial cancer who have endometrial thickening

RecommendationsThereisnoevidenceforendometrialcancerscreeninginthegeneralpopulation.Levelofevidence:IIStrengthofrecommendation:A

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and other positive findings on ultrasound, such as increased vascularity, inhomogeneity of the endometrium, particulate fluid or thickened endometrium over 11 mm should be managed on a case-by-case basis. The potential benefits, risks and limitations of testing for early endometrial cancer should be explained in order to ensure informed decision making about testing. Premenopausal women treated with tamoxifen do not require additional monitoring beyond routine gynaecological care. Postmenopausal women taking tamoxifen should be informed about symptoms of endometrial hyperplasia or cancer [27]. Although findings from a recently published meta-analysis have verified the efficacy of the levonorgestrel intrauterine device (LNG-IUD) in preventing de novo polyps in breast cancer patients treated with tamoxifen, there was insufficient evidence to ascertain whether the LNG-IUD was associated with any benefit in reducing the incidence of precancerous or cancerous lesions [28].

Women with high risk for endometrial cancer Women with a high risk for endometrial cancer include known carriers of HNPCC-associated genetic mutations. Findings from a prospective observational cohort study of women with LS opting for endometrial cancer screening and who underwent annual outpatient hysteroscopy and endometrial sampling (OHES) suggest that, in women with LS, annual OHES is acceptable and has high diagnostic accuracy in screening for endometrial cancer and atypical endometrial hyperplasia (AEH) [29]. However, larger international studies are needed for confirmation. Although there is insufficient evidence to endorse annual screening for endometrial cancer in this group, annual screening beginning at age 35 is recommended due to the high risk of endometrial cancer and the potentially life-threatening nature of this disease. As screening will be of limited efficacy in gynaecological cancers (endometrial and ovarian), once the family is completed, particularly by age 35–40 years, careful consideration must be given to the option of prophylactic hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy [30]. In women with LS, the following options are available:

• Annual screening beginning at age 35 (recommended) • Regular hysteroscopy and endometrial biopsies or hysterectomy (current options) • The application of local progesterone using the LNG-IUD

RecommendationsUnopposed oestrogen treatment should not be started or should be discontinued inwomenwithauterusinsitu.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:ARoutine surveillance in asymptomatic women with obesity, PCOS, diabetes mellitus,infertility,nulliparityorlatemenopauseisnotrecommended.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:BRoutine screening for endometrial cancer in asymptomatic tamoxifen users is notrecommended.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:B

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• Treatment of premalignant disease (AEH, EIN) • Hysterectomy and bilateral oophorectomy

Work-up for fertility-preserving therapy The diagnosis of endometrial carcinoma in young women of childbearing age is rare. Indeed, only 4% of patients with endometrial carcinoma are

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Management schemes for fertility-preserving therapy Conservative medical treatment for endometrial cancer is based on progestins with medroxyprogesterone acetate (MPA; 400–600 mg/day) or megestrol acetate (MA; 160–320 mg/day) [33]. Few papers have addressed the use of LNG-IUD but preliminary data using such treatment [added to gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogues] seem to demonstrate similar remission and recurrence rates as oral progestins [37]. Assessment of response must be performed at 6months with a new D&C and imaging [38]. Response rates associated with the conservative management of endometrial carcinoma are ∼75% [39, 40], but recurrence rates are 30%–40% [39, 41, 42]. Standard surgery with hysterectomy should be proposed to non-responders while maintenance treatment for a further 6 months can be considered in responders who wish to delay pregnancy [33]. Pregnancy is associated with a reduced risk for endometrial cancer recurrence [40]. Findings from recent meta-analyses showed that the pooled live birth rate among women receiving fertility-preserving treatment for endometrial cancer was 28% and reached 39% when assisted reproduction technology was used [39, 44]. Thus, for patients achieving a complete response at 6 months, conception must be encouraged and these patients should be referred to a fertility clinic.

RecommendationsPatients with AH/EIN or grade 1 EEC requesting fertility-preserving therapy must bereferredtospecialisedcentres.Levelofevidence:VStrengthofrecommendation:AInthesepatients,D&Cwithorwithouthysteroscopymustbeperformed.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:AAH/EINorgrade1EECmustbeconfirmed/diagnosedbyaspecialistgynaecopathologist.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:APelvic MRI should be performed to exclude overt myometrial invasion and adnexalinvolvement.Expertultrasoundcanbeconsideredasanalternative.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:BPatientsmust be informed that fertilitysparing treatment is a non-standard treatmentand the pros and cons must be discussed. Patients should be willing to accept closefollow-upandbeinformedoftheneedforfuturehysterectomy.Levelofevidence:VStrengthofrecommendation:A

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Surgery Family history is usually taken to identify risk factors associated with LS, including endometrial cancer, colon cancer and other cancers belonging to the Lynch spectrum. General assessment and, if appropriate, geriatric assessment are required in patients with comorbidities and elderly patients, respectively. Pelvic examination and pelvic ultrasonography are mandatory components of clinical staging of endometrial cancer in order to establish a tentative International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) staging before definitive pathology. In addition to being the first imaging technique used to evaluate abnormal uterine bleeding, ultrasonography, preferably specialised ultrasonography [64], offers the possibility of evaluating the size of the tumour, ruling out ovarian disease and assessing myometrial invasion and cervical stromal involvement [65]. Preoperative pathological information is crucial for establishing the surgical plan. First, all patients with a risk of cancer, particularly patients with postmenopausal bleeding and a hyperplastic endometrium at ultrasound, should be investigated with endometrial biopsy or curettage in order to (i) avoid uterine morcellation, which poses a risk of spreading unsuspected cancerous tissue, notably endometrial carcinomas or sarcomas, beyond the uterus and may make the pathological assessment of myometrial invasion extremely difficult; and (ii) prevent the discovery of an unexpected malignancy after inadequate surgery (subtotal hysterectomy and/or preservation of the ovaries in a postmenopausal patient, incomplete staging). Secondly, as grading of EEC has a significant prognostic impact [66] and various histotypes of endometrial cancer harbour different natural histories, the primary therapeutic strategy must be adapted to the information provided by a preoperative pathological examination, despite the fact that discrepancies between preoperative evaluation and final pathology exist [67]. The final therapeutic strategy should be adapted according to the information available before surgery, taking into account the tentative stage (apparent stage I or more advanced stage), grade (of endometrioid tumours; grade 1–3 or a binary system) and histotype (endometrioid versus non-endometrioid tumour).

RecommendationsFor patients undergoing fertility-preserving therapy, MPA (400–600 mg/day) or MA(160–320mg/day) is the recommended treatment.However, treatmentwith LNG-IUDwithorwithoutGnRHanaloguescanalsobeconsidered.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:BIn order to assess response, D&C, hysteroscopy and imaging at 6 months must beperformed.Ifnoresponseisachievedafter6months,standardsurgicaltreatmentshouldbeperformed.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:BAftercompletionofchildbearing,ahysterectomyandsalpingo-oophorectomyshouldberecommended.Thepreservationoftheovariescanbeconsidereddependingonageandgeneticriskfactors.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:B

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Imaging Additional imaging is considered according to the clinical situation. Computed tomography (CT) scan and/or positron emission tomography (PET)-CT are options in clinically advanced endometrial cancer. In apparent stage I endometrial cancer, MRI may be useful to complete information regarding myometrial invasion [65].

Surgical management of apparent stage I endometrial cancer With the exception of patients managed conservatively, extrafascial total hysterectomy without colpectomy is the mainstay of management for patients with endometrial cancer. The rationale for the additional removal of the adnexae is to prevent ovarian cancer and rule out ovarian metastases. In premenopausal patients, however, ovarian preservation may be discussed in selected cases. Younger patients with endometrial cancer often have early-stage, low-grade tumours. Thus, to avoid the short-term and long-term consequences of surgical menopause, there is a rationale for ovarian preservation in young women. Several retrospective studies have recently provided evidence that ovarian preservation has no statistically significant impact on the overall survival (OS) of young patients with early-stage endometrial cancer [72]. However, extreme care must be taken to rule out synchronous concomitant ovarian malignancy.

RecommendationsMandatorywork-upmustinclude:Familyhistory;generalassessmentand inventoryofcomorbidities;geriatricassessment,ifappropriate;clinicalexamination,includingpelvicexamination;transvaginalortransrectalultrasound;andcompletepathologyassessment(histotypeandgrade)ofanendometrialbiopsyorcurettagespecimen.Levelofevidence:VStrengthofrecommendation:AExtentofsurgeryshouldbeadaptedtothemedicalconditionofthepatient.Levelofevidence:VStrengthofrecommendation:A

RecommendationsInclinicalstageI,grade1and2:Atleastoneofthethreefollowingtoolsshouldbeusedto assess myometrial invasion if LND is considered: Expert ultrasound and/or MRIand/orintra-operativepathologicalexamination.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:AOther imaging methods (thoracic, abdominal and pelvic CT scan, MRI, PET scan orultrasound) should be considered to assess ovarian, nodal, peritoneal or metastaticdisease.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:C

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Minimally invasive surgical techniques Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy can be carried out using the open, laparoscopic or vaginal approach. The largest randomised trial comparing laparoscopy with laparotomy is the LAP2 study [73], which was designed to compare laparoscopy versus laparotomy for comprehensive surgical staging and management of stage I–IIA uterine cancer, including hysterectomy, salpingo-oophorectomy, pelvic cytology and pelvic and para-aortic lymphadenectomy. Taken together, these findings provide definitive evidence of the short-term benefit and cost-effectiveness of laparoscopic hysterectomy in patients with gynaecological cancer. This includes patients with comorbidities, obesity or advanced age. Regarding comorbidity, Tozzi et al. [77] found that the surgical technique is the only significant parameter associated with complication rate, regardless of risk group, stressing the fact that patients with serious comorbidities benefit most from laparoscopy. Long-term outcomes of the randomised, controlled LAP2 trial were published in 2012 [81]. The primary end point was non-inferiority of the recurrence-free interval. Non-inferiority was defined as no more than a 40% increase in the risk of recurrence with laparoscopy compared with laparotomy. The estimated hazard ratio (HR) for recurrence-free survival with laparoscopy versus laparotomy was 1.14 (90% CI 0.92–1.46). Actual recurrence rates were substantially lower than anticipated; the estimated 3-year recurrence rate was 11.4% with laparoscopy and 10.2% with laparotomy, and the estimated 5-year OS was almost identical in both arms (89.8%).

RecommendationsStandard surgery is total hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomywithoutvaginalcuff.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:AOvarianpreservationcanbeconsidered inpatientsyoungerthan45yearsoldwithgrade1EECwithmyometrialinvasion

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In a retrospective, multi-institutional trial of patients with high-grade endometrial cancer, outcomes of 191 patients who underwent laparotomy were compared with 192 patients who underwent minimal invasive surgery. In this trial, women with high-grade endometrial cancer staged by minimally invasive techniques experienced fewer complications and similar survival outcomes compared with those staged by laparotomy [82].

Alternative approaches for patients unsuitable for standard surgical therapy Although advances in surgical techniques, anaesthesiology and perioperative management mean that the vast majority of patients with endometrial cancer are amenable to standard surgical therapy, a small proportion of patients are still medically unfit for laparoscopic surgery or laparotomy. However, these patients can still be managed either surgically by vaginal hysterectomy, whenever possible, with bilateral salpingo-oophorectomy, or by definitive RT, combining external beam radiation therapy (EBRT) and brachytherapy, or by hormonal treatment. In addition, vaginal hysterectomy is an acceptable minimally invasive surgical option in some low-risk patients who do not need LND (see section 4).

Surgical staging in apparent stage I EEC Collection of peritoneal cytology was included as a staging procedure in earlier recommendations, but it is no longer considered mandatory. However, since retrospective studies indicate that positive peritoneal cytology has prognostic value, collection of this information

RecommendationsMinimally invasive surgery is recommended in the surgical management of low- andintermediate-riskendometrialcancer.Levelofevidence:IStrengthofrecommendation:A

RecommendationsMinimally invasive surgery can be considered in the management of high-riskendometrialcancer.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:C

RecommendationsVaginalhysterectomywithsalpingooophorectomycanbeconsideredinpatientsunfitfortherecommendedsurgeryandinselectedpatientswithlow-riskendometrialcancer.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:CInmedicallyunfitpatients,RTorhormonetreatmentcanbeconsidered.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:C

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could be considered, especially in patients with tumours of non-endometrioid histology [83, 84].

Lymphadenectomy Lymphadenectomy is an integral part of the comprehensive surgical staging of endometrial cancer. However, the role of lymphadenectomy in early endometrial cancer is unclear and controversy remains regarding the indications for, the anatomic extent of, and the therapeutic value of lymphadenectomy in the management of the disease. The definition of an adequate lymphadenectomy has not been standardized. Two retrospective reviews have shown that patients had improved survival when at least 10–12 lymph nodes were removed during lymphadenectomy [85, 86]. Lymph node counts therefore provide a surrogate way of measuring the adequacy of a LND and, as such, more than 10 nodes should be removed [87, 88]. In the Mayo Clinic experience of 281 patients with endometrial cancer who underwent lymphadenectomy, 22% of patients with high-risk disease had lymph node metastases: 51% had both positive pelvic and para-aortic nodes, 33% had positive pelvic lymph nodes only and 16% had isolated para-aortic lymphadenopathy [92]. As the majority (77%) of patients with para-aortic lymph node involvement had metastases above the IMA, para-aortic lymphadenectomy up to the renal vessels is recommended. The concept of sentinel lymph node (SLN) dissection (SLND) could represent a compromise between no dissection (leaving a small proportion of node-positive patients) and full dissection (adding a useless procedure for the majority of node-negative patients). In addition, ultra-staging of the SLNs detects micrometastases otherwise undiagnosed by conventional histology. Evidence is accumulating that the SLND may be useful in the management of endometrial cancers [94].

RecommendationsPeritonealcytologyisnolongerconsideredmandatoryforstaging.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:A

RecommendationsIfalymphadenectomyisperformed,systematicremovalofpelvicandpara-aorticnodesuptotheleveloftherenalveinsshouldbeconsidered.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:BSLNDisstillexperimental,butlargeseriessuggestthatitisfeasible.SLNDincreasesthedetectionoflymphnodeswithsmallmetastasesandisolatedtumourcells;however,theimportanceofthesefindingsisunclear.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:D

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Indications for lymphadenectomy Although the therapeutic effect of lymphadenectomy is unclear, it is an integral part of comprehensive staging. The advantages of comprehensive surgical staging are a better definition of prognosis and appropriate triage of patients for adjuvant therapy. Although these trials represent the best data available, controversy still exists. A mathematical model applied to the ASTEC trial. This model suggested that, even if LND was therapeutic, this trial would have been negative due to the trial design.

In contrast, retrospective data, which are prone to selection bias and stage migration, suggest that patients who underwent systematic lymphadenectomy had improved survival over those who had limited or no sampling performed [88]. Data from 42 184 patients with endometrial cancer, obtained from the Surveillance, Epidemiology and End Results Program of the US National Cancer Institute. On multivariate analysis, the presence of LND was associated with OS and uterine-specific survival benefits with HRs of 0.81 (P < 0.0001) and 0.78 (P < 0.0001), respectively, and removal of >11 lymph nodes was associated with HRs of 0.74 (P < 0.0001) and 0.69 (P < 0.0001), respectively. In addition to risk factors, the number of lymph nodes removed also seems to be important, with higher node count associated with improved survival [85, 101]. Kim et al. recently analysed data from nine trials (two RCTs and seven observational studies) involving 16 995 patients with

RecommendationsLymphadenectomyisastagingprocedureandallowstailoringofadjuvanttherapy.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:BPatientswithlow-riskendometrioidcarcinoma(grade1or2andsuperficialmyometrialinvasion50% or grade 3superficial myométrial invasion 50%),lymphadenectomyshouldberecommended.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:BLymphadenectomytocompletestagingcouldbeconsidered inpreviously incompletelyoperatedhigh-riskpatientstotailoradjuvanttherapy.Levelofevidence:VStrengthofrecommendation:C

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endometrial cancer and showed that the efficacy of systematic lymphadenectomy, defined as removal of ≥10–11 lymph nodes, was associated with limited survival benefit in patients with low-risk endometrial cancer, but resulted in improved OS in patients with intermediate-or high-risk endometrial cancer [102]. Surgical management of stage II–IV endometrial cancer In a recent study from Japan, radical surgery in stage II endometrial cancer did not result in any survival benefit compared with simple hysterectomy but was associated with more perioperative and late adverse events [104]. Another recent study found that parametrial spread cannot be predicted by cervical involvement alone but may be predicted by various lymphovascular space invasion (LVSI)-related histopathological factors [105]. However, radical hysterectomy is considered in cases of obvious involvement of the parametrium. Surgery should then be tailored according to the recent classification of radical hysterectomy [106] in order to obtain free margins. Lymphadenectomy is recommended.

Surgical management of stage III–IV endometrial cancer Although there is no evidence from randomised trials for stage III–IV endometrial cancer, there is consensus that multimodality therapy is required, generally starting with radical cytoreductive surgery. Several retrospective studies have shown a statistically significant advantage in progression-free survival (PFS) and OS when optimal cytoreduction can be achieved [107]. However, not all patients are amenable to optimal cytoreduction as a result of poor general condition or tumour extent. In addition, the surgical management of metastatic vaginal disease may impair the vaginal function. Primary RT is therefore preferable in some cases.

RecommendationsRadicalhysterectomyisnotrecommendedfor themanagementofstageIIendometrialcancer.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:BModified(typeB)ortypeAradicalhysterectomyshouldbeconsideredonlyifrequiredforobtainingfreemargins.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:BLymphadenectomy is recommended for clinicalor intra-operative stage II endometrialcancer.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:B

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Surgical management of non-EEC The standard of surgical therapy in non-EEC is not different from EEC (see sections 3 and 5). Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy is the mainstay of therapy in apparent stage I disease. Radical hysterectomy is not recommended in stage II disease, whereas complete cytoreduction is required in advanced disease stages. However, there is no documentation on ovarian preservation. Bilateral salpingo-oophorectomy is mandatory. Comprehensive surgical staging of more advanced disease stages is mandatory (see section 5). Although no data from randomized trials are available in non-EEC, the staging of apparent stage I disease are similar to high-risk EEC. Omentectomy is also considered in apparent stage I papillary serous carcinoma, in which peritoneal implants are not uncommon. However, omentectomie is not mandatory in cases of clear-cell carcinoma [108], but should be considered where there is a serous component since uterine serosal spread has a negative impact on survival [109].

Adjuvant treatment The majority of patients with endometrial cancer have a low risk of recurrence and are managed by surgery alone [110]. Risk groups have been devised based on clinicopathological prognostic factors to identify patients at risk of recurrence who may benefit from adjuvant therapy.

RecommendationsComplete macroscopic cytoréduction and comprehensive staging is recommended inadvancedendometrialcancer.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:AMultimodality management should be considered for the treatment of advancedendometrialcancerwhensurgerymaysignificantlyimpairvaginalfunction.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:B

RecommendationsInnon-EEC(apparentstageI),lymphadenectomyisrecommended.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:BStagingomentectomyshouldbeconsideredinserouscarcinoma.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:C

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Low-risk endometrial cancer Some patients now considered as low risk were included in the large randomised trials of adjuvant RT, and no benefit of RT was found in this subgroup [116–119]. A randomised trial of 645 patients with low-risk endometrial cancer treated with vaginal brachytherapy also showed no advantage for the use of adjuvant brachytherapy, likely because the risk of recurrence after surgery alone is

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adjuvant EBRT, a so-called high-intermediate-risk group. In the PORTEC-1 trial, the definition of risk groups was based on risk factors for locoregional recurrence [age >60 years, deep (≥50%) myometrial invasion, grade 3], with high-intermediate-risk patients defined as having two of three of these risk factors. In this subgroup, the 5-year risk of locoregional recurrence was 20% for observation versus 5% for adjuvant RT, and only in this subgroup was the risk of relapse deemed high enough to consider adjuvant RT [117]. The randomised PORTEC-2 trial included only patients with the high-intermediate-risk factors defined in PORTEC-1, and showed that vaginal brachytherapy provided excellent vaginal control compared with EBRT, and had a more favourable toxicity and qualityof- life profile [126]. Multiple cohort studies have identified LVSI and grade 3 as risk factors for disease recurrence [111–115]. This finding was confirmed in a recent pooled analysis of data from the PORTEC-1 and -2 trials, which showed that both LVSI and grade 3 are risk factors for regional nodal recurrence and for distant metastasis [128]. EBRT decreased the risk of regional nodal recurrence in this small subgroup (5%) of patients, while vaginal brachytherapy did not. In addition, others have validated the added prognostic value of the incorporation of LVSI in the ESMO risk classification [129]. Because adjuvant RT does not improve OS and combined EBRT and brachytherapy for recurrent disease is associated with a high chance of complete remission, not performing routine adjuvant RT is also an option [130]. However, combined EBRT and brachytherapy for recurrent disease is associated with a higher rate of side-effects compared with adjuvant vaginal brachytherapy alone.

High-intermediate-risk endometrial cancer Patients with grade 1–2 tumours with deep (≥50%) myometrial invasion and unequivocally positive (substantial, not focal) LVSI, and those with grade 3 tumours with

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In general, high-risk endometrial cancer is characterised by an increased risk of pelvic recurrence and distant metastases that contribute to the inferior outcomes of this group. However, high-risk endometrial cancer represents a heterogeneous group of patients, including both endometrioid and non-endometroid tumour types such as serous and clear cell, and ranges from stage IB grade 3 (with or without LVSI and with or without nodal staging) to more advanced FIGO stages. Regardless of tumour type, the estimated 5-year OS according to the 26th FIGO annual report is 85%–90% for stage I, 75%–85% for stage II, 50%–65% for stage III and 20%–25% for stage IV [132]. Among FIGO stage I patients, those with deep myometrial invasion and grade 3 histology. Estimated 5-year OS rates were only 58%. Regarding non-endometrioid tumour types, ∼60%–70% of patients with uterine serous cancer have disease outside the uterus at the time of presentation. The 5-year OS rate for patients with uterine serous cancer is 20%–25% versus 80% for all patients with endometrial cancer [136]. For these reasons, recommendations were made for the following subgroups: endometrioid stage I, grade 3 and >50% myometrial invasion; endometrioid stage II; endometrioid stage III without residual disease and non-endometrioid tumour types. External beam pelvic RT is the standard therapy for high-risk patients and is indicated to maximise pelvic control. The addition of chemotherapy, or replacement of RT by chemotherapy, has been studied in several randomised trials.

RecommendationsInpatientswithhigh-intermediate-riskendometrialcancer(stageIendometrioid,grade3,

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Results of a combined analysis of the NSGO 9501/EORTC 55991 and MaNGO-ILIADE III randomised trials have been published [140]. In this pooled analysis, the addition of adjuvant chemotherapy (four cycles of platinum-based chemotherapy given either before or after RT) to adjuvant EBRT was associated with a significant improvement in 5-year PFS (78% versus 69%, P = 0.009), and a trend towards improved OS (82% versus 75%, P = 0.07). Findings from a subgroup analysis suggested that the benefit of adjuvant chemotherapy was restricted to patients with endometrioid tumours. Promising results were found in the RTOG 9708 phase II study in 46 patients using concurrent pelvic RT and two cycles of cisplatin (50 mg/m2 days 1 and 28) followed by four additional courses at 28-day intervals of cisplatin (50 mg/m2) and paclitaxel (175 mg/m2) as a 24-h infusion [141]. Reported 4-year OS rates were 85% for the whole group and 77% for stage III patients. This concurrent and adjuvant chemotherapy schedule formed the rationale for the treatment arms included in recently completed trials that investigated the role of combined cisplatin-based chemoradiation plus adjuvant chemotherapy compared with either RT alone (PORTEC-3) or chemotherapy alone (GOG258) for patients with high-risk and advanced stage endometrial cancer. The ongoing ENGOT-EN2-DGCG/EORTC55102 trial is evaluating the role of chemotherapy versus observation in patients with high-risk, nodenegative endometrial cancer.

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In a SEER analysis that included 1577 patients with stage II endometrial cancer, of which half had stromal invasion, a multivariate analysis demonstrated no OS benefit for radical compared with simple hysterectomy, while RT (independently of the type of surgery) was associated with a survival benefit [146]. Controversy exists regarding the role of additional vaginal brachytherapy boost in combination with EBRT [147]. The indication for a brachytherapy boost is clear in the rare situation of a tumour with positive vaginal margin. However, in the adjuvant setting, it has historically been performed largely for stage II disease. In randomised trials conducted in patients with intermediate-risk stage I endometrial cancer, there is no clear benefit in terms of vaginal control among trials that included a vaginal brachytherapy boost compared with those that did not, with low recurrence rates of ∼2% at 5 years after EBRT or vaginal brachytherapy alone [126, 127]. Other studies have found no difference in local recurrence or OS rates among patients with stage II endometrial cancer treated with or without vaginal brachytherapy in addition to EBRT, but it

RecommendationsIn patients with high-risk endometrial cancer (stage I endometrioid, grade 3, ≥50%myometrialinvasion,regardlessofLVSIstatus):1:Surgicalnodalstagingperformed,nodenegative:A. Adjuvant EBRTwith limited fields should be considered to decrease locoregionalrecurrence.Levelofevidence:IStrengthofrecommendation:BB. Adjuvant brachytherapy may be considered as an alternative to decrease vaginalrecurrence.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:BC.Adjuvantsystemictherapyisunderinvestigation.Levelofevidence:IIStrengthofrecommendation:C2:Nosurgicalnodalstaging:A. Adjuvant EBRT is generally recommended for pelvic control and relapse-freesurvival.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:BB.Sequentialadjuvantchemotherapymaybeconsidered to improvePFSandcancer-specificsurvival(CSS).Levelofevidence:IIStrengthofrecommendation:CC.There ismoreevidence tosupportgiving chemotherapyandEBRT in combinationratherthaneithertreatmentmodalityalone.Levelofevidence:IIStrengthofrecommendation:B

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was associated with increased risk of side-effects [149–153].

High-risk, stage III endometrial cancer In patients with stage IIIC endometrial cancer, pelvic and/or extended field RT have been associated with increased OS and locoregional control rates, while a higher rate of pelvic recurrence was found after adjuvant chemotherapy alone [154, 155]. In view of findings from the pooled NSGO/EORTC/Iliace trials [140] as well as results from prospective and retrospective trials [141, 154, 155, 157, 158], the use of combined RT and chemotherapy is recommended as opposed to either alone.

RecommendationsInpatientswithhigh-risk,stageIIendometrialcancer:1:Simplehysterectomy,surgicalnodalstagingperformed,nodenegative:A. Grade 1–2, LVSI negative: Recommend vaginal brachytherapy to improve localcontrol.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:BB.Grade3orLVSIunequivocallypositive:i.RecommendlimitedfieldEBRTLevelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:Bii.ConsiderbrachytherapyboostLevelofevidence:IVStrengthofrecommendation:Ciii.ChemotherapyisunderinvestigationLevelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:C

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High-risk, non-endometrioid cancers For the purpose of these recommendations, serous, clear-cell, carcinosarcoma, undifferentiated and mixed (>10%) tumours are regarded as high-risk non-endometrioid-type cancers. These tumours represent an infrequent subset of patients; hence, most studies are retrospective and have included a limited number of patients. The largest retrospective study conducted to date suggested a survival benefit for the combination of chemotherapy and RT in uterine serous cancer [159]. Given the high rates of distant metastasis observed in patients with uterine serous and clear-cell tumours, adjuvant chemotherapy can be considered and clinical trials addressing these rare subtypes are encouraged [136, 160]. One retrospective study investigated the role of vaginal brachytherapy for stage I serous or clear-cell cancers. The majority were either noninvasive (26%) or had

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RT significantly reduced the risk of local relapse but there was no difference in the rate of distant metastasis and OS [164].

Advanced and recurrent endometrial cancer Surgical cytoréduction Patients with advanced disease (defined as bulky FIGO stage IIIA-IV), or recurrent disease should only be considered for surgery if it is anticipated that cytoreduction with no macroscopic residual disease can be achieved. Cytoreduction also includes removal of enlarged lymph nodes, but as there is no evidence that a systematic pelvic and para-aortal lymphadenectomy will influence PFS or OS, it should not be routinely performed. In a meta-analysis of 14 publications containing retrospective data from 672 patients, median OS time was positively associated with an increasing proportion of patients with no residual disease (each 10% increase improved survival by 9.3 months, P =0.04); the change in survival for patients with between 0 and ≤2 cmof disease after surgery was not significant [169]. Exenteration may be considered for FIGO stage IIIA and central local relapse. In selected cases, palliative surgery can be performed to alleviate symptoms (e.g. bleeding or bowel obstruction). For patients with oligometastases or isolated retroperitoneal lymph node metastases, surgical resection is an option that can be considered but the evidence of its benefit is limited.

RecommendationsInpatientswithhigh-risk,non-endometrioidcancers:1:Serousandclearcellaftercomprehensivestaging:A.Considerchemotherapy;clinicaltrialsareencouraged.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:BB.StageIA,LVSInegative:Considervaginalbrachytherapyonlywithoutchemotherapy.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:CC.Stage≥IB:EBRTmaybeconsideredinadditiontochemotherapy,especiallyfornode-positivedisease.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:C2:Carcinosarcomaandundifferentiatedtumours:A.Chemotherapyisrecommended.Levelofevidence:IIStrengthofrecommendation:BB.ConsiderEBRT;clinicaltrialsareencouraged.Levelofevidence:IIIStrengthofrecommendation:C

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Histology Uterine serous cancer and clear-cell cancer account for ∼10% and 3% of advanced endometrial cancer cases, respectively [170]. Patients with advanced disease have a worse prognosis than those with endometrioid type, but there is no evidence that histology should influence the decision regarding surgery.

RT for isolated vaginal relapse in early-stage endometrial cancer. Observation after surgery particularly applies to those with early-stage, grade 1–2 disease without LVSI, as salvage RT in those who have a localised vaginal relapse is associated with good local control [171]. There is currently no evidence to suggest that modern techniques of image-guided brachytherapy and intensity-modulated RT (IMRT) are superior to conventional approaches.

RecommendationsForpatientswithadvancedorrecurrentdisease,surgeryisrecommendedonlyifoptimalcytoreduction(noresidualdisease)canbeachieved.Inselectedcases,palliativesurgeryisrecommendedtoalleviatespecificsymptoms.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:CExenterationcanbeconsideredinselectedpatientswithlocallyadvancedtumours,andforisolatedcentrallocalrelapseafterradiation,ifclearmarginsareexpected.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendation:CCompleteresectionofdistantoligometastasesandpelvicorretroperitoneallymphnoderelapsecanbeconsiderediftechnicallypossibleaccordingtolocalisationofdisease.Levelofevidence:VStrengthofrecommendation:C

RecommendationsHistological type should not influence the decision whether or not to proceed withsurgery.Levelofevidence:IVStrengthofrecommendati