Le Courrier de la Transplantation - Vol. XI - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2011192

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» La polykystose hépatique est une maladie autosomale dominante responsable d’une très importante hépatomégalie. Dans les formes à gros kystes symptomatiques (> 50 mm), la fenestration des kystes sous cœlioscopie est le traitement de référence. Quand les kystes sont petits, les résultats de cette intervention sont mauvais : dans les formes hautement symptomatiques, chez des patients sélectionnés, on a le choix entre l’hépatectomie, en cas de kystes localisés, et la transplantation si les kystes sont diffus.

Mots-clés : Polykystose hépatique – Fenestration - Transplantation hépatique.

Polycystic liver disease is an autosomal dominant disease, responsible for a major hepatomegaly. When the cysts are symptomatic and large (> 50 mm), the laparoscopic deroofing of the cysts is the gold standard. When the cysts are small the results of this procedure are poor: in highly symptomatic cases the choice, in selected patients, is between partial liver resection if the cysts are localized and liver transplantation if they are diffuse.

Keywords: Polycystic liver disease – Deroofing - Liver trans-plantation.

La polykystose hépatique : quand faut-il transplanter ?Liver transplantation for polycystic liver disease: when?G. Pascal*, F. Saliba*, D. Azoulay*

Mécanismes génétiques

La polykystose hépatique (PKH) est une maladie auto-somale dominante qui prédomine chez la femme (90 %). Sa prévalence se situe entre 0,08 % et 0,5 % (1).Son mécanisme est mal connu. Une fois sur 2, elle est associée à une polykystose rénale (PKR). Dans ces cas, c’est une mutation des gènes PKD1 et PKD2 qui est en cause. Ces gènes codent la production de 2 glyco-protéines, les polycystines 1 et 2. Un déficit de ces 2 récepteurs membranaires, lui-même induit par un déficit enzymatique en xylosyltransférase 2, s’accom-pagne d’une production anormalement élevée des cellules bordantes épithéliales ciliées des kystes (2). D’autres mécanismes ont été décrits, notamment des anomalies de l’angiogenèse, consécutives à la surexpression du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) [3]. Lorsque la PKH n’est pas associée à une PKR, la mutation de 2 autres gènes est incriminée : le gène PRKCSH et le gène Sec 63, qui codent la production d’hépatocystine et de Sec 63 respectivement. Ces 2 pro-téines interviennent dans la synthèse d’une enzyme du système réticulo-endothélial, la glucosidase II, qui agit sur la cytogenèse des cellules épithéliales des canaux biliaires, mais pas au niveau des cellules épithéliales du rein.

Aspects cliniques

Après l’âge de 40 ans, les PKH sont symptomatiques dans 90 % des cas (4). Les symptômes doivent être bien précisés, car c’est de leur intensité et de leur retentisse-ment sur la qualité de vie que dépendent les indications thérapeutiques. Dans de rares cas douteux, la ponction évacuatrice d’un ou plusieurs kystes permet d’en pré-ciser le caractère symptomatique.L’hépatomégalie, en général très importante, est respon-sable dans presque tous les cas d’une pesanteur, d’un inconfort et d’une compression digestive ; elle a pour conséquences une dyspepsie, ainsi que des nausées et des vomissements. Un patient sur 2 présente des dou-leurs sus-ombilicales et 1 sur 5 une dyspnée secondaire à une compression diaphragmatique. Une asthénie est présente dans 40 % des cas. Dans 10 % des cas, il peut s’agir d’une complication révélatrice : hémorragie intra-kystique (douleur aiguë), infection de kystes dans un tableau d’abcès du foie (5). Dans la moitié des cas, la compression biliaire se traduit par une cholestase anictérique avec augmentation de la gamma-glutamyl-transférase (6). Les ictères mécaniques sont rares. Des tableaux exceptionnels d’hypertension portale (7), de syndrome de Budd-Chiari (8) et d’insuffisance hépa-tique (9) ont été décrits.

* Centre hépato-biliaire, AP-HP, hôpital

Paul-Brousse, Villejuif ; université Paris-Sud, UMR-S 785, Villejuif.

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La polykystose hépatique : quand faut-il transplanter ?

Figure 2. Polykystose à petits kystes.

Figure 1. Polykystose à gros kystes.

Diagnostic

Le diagnostic, toujours facile, se fait sur une échographie puis sur un scanner ou sur une IRM qui montrent d’in-nombrables formations kystiques disséminées dans la totalité du parenchyme hépatique.D’autres diagnostics peuvent être évoqués, mais dans des contextes cliniques en général très différents, notamment les métastases kystiques de tumeurs endocrines et de cancers de l’ovaire.En fait, l’imagerie a pour principal objectif de préciser 2 points importants pour la décision thérapeutique : d’une part, la recherche d’une PKR associée ; d’autre part, le classement des PKH en 3 groupes, en fonction de la taille et de la répartition des kystes (1) : type I avec de gros kystes de plus de 5 cm (figure 1), type II avec des kystes diffus de taille moyenne épargnant de larges zones de parenchyme hépatique, type III avec des kystes de taille petite à moyenne n’épargnant que très peu de parenchyme hépatique (figure 2). Par ailleurs, ces examens recherchent une compression biliaire et vasculaire, notamment cave ou sus-hépatique.Les examens biologiques permettent d’apprécier le retentissement des kystes sur le parenchyme hépatique (bilirubine, transaminases, gamma-glutamyl-transférase, tests d’hémostase) et sur le rein en cas de PKR associée (urée sanguine, créatininémie, clairance de la créatinine).

Indications thérapeutiques

Seules les PKH symptomatiques doivent être traitées.

Traitements médicauxAnalogues de la somatostatineLes analogues de la somatostatine, en tant qu’inhibi-teurs de la production d’AMPc, diminuent la sécrétion des fluides et la prolifération des cellules épithéliales des kystes. Une étude randomisée portant sur 42 patients a montré que l’utilisation d’octréotide pendant 1 an permettait de diminuer le volume hépatique de 4,9 % versus une augmentation de 0,9 % dans le groupe placebo (10), et réduisait les symptômes chez les patients traités.

Inhibiteurs de mTORLes inhibiteurs de mTOR ont un effet antiprolifératif, et des études expérimentales ont montré qu’ils réduisaient la prolifération kystique. Ils ont été évalués rétrospective-ment dans une étude randomisée comparant le sirolimus au tacrolimus, chez 16 patients atteints d’une PKR et d’une PKH qui ont une transplantation rénale. Le traite-

ment par sirolimus était associé à une réduction de 11,9 % du volume hépatique sur une période moyenne de suivi de 19,4 mois, alors que le tacrolimus était au contraire associé à une augmentation du volume de 14,1 % au cours de la même périodes (11). Une étude randomisée multicentrique en double aveugle a comparé l’évéro-limus au placebo chez 433 patients atteints d’une PKR.

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Les augmentations du volume rénal et du parenchyme rénal étaient significativement réduites dans le groupe évérolimus à 1 an, mais ne l’étaient plus à 2 ans. En revanche, il n’y avait pas de bénéfice sur l’évolution de la fonction rénale (12). Une des critiques relatives à cette étude est que près de la moitié des patients qui y étaient inclus avaient une forme avancée et que, par consé-quent, le traitement, proposé à un stade plus précoce, aurait sans doute pu améliorer davantage les résultats.Enfin, l’efficacité clinique de tous ces traitements reste à prouver à plus long terme.

La ponction-alcoolisation percutanéeLa ponction-alcoolisation percutanée a pour but d’en-traîner une sclérose des parois kystiques. Ce procédé peu invasif, très utilisé dans les années 1980, ne l’est plus guère actuellement du fait d’un taux élevé de récidives (13).

La fenestration des kystesDécrite pour la première fois par T.Y. Lin en 1968 (14), elle repose sur 3 principes : les kystes sont bordés par un épithélium sécrétant, et leur simple ponction ne peut en permettre l’affaissement définitif (15) ; les fluides sécrétés ne contiennent ni bile ni micro-organismes toxiques pour le péritoine (16), et ce dernier a une capacité de résorption importante, de l’ordre de 1 l/j. La fenestration consiste à réaliser une résection du dôme saillant qui fait communiquer les kystes avec la cavité péritonéale. Depuis les années 1990, cette technique est couramment réalisée par laparoscopie (6, 17), procédé dont les risques sont limités et qui, comparativement à la laparotomie, améliore significativement les suites opératoires en termes de morbidité liée à l’ascite (17), de confort et de durée d’hospitalisation. Les résultats à long terme des fenestrations, jugés sur la régression et/ou la récidive des symptômes préopératoires, sont bons dans 70 % des cas, à la condition que la fenestration porte sur de gros kystes (18). En effet, la principale cause d’échec est la fenestration de PKH à petits kystes (17).

La résection hépatique combinée à des fenestrationsSon indication se discute dans les formes très symp-tomatiques et lorsque les kystes prédominent dans une partie du foie (19-21), épargnant au moins 30 % du volume hépatique (22). Ses résultats à long terme sont meilleurs que ceux des fenestrations. Cependant, en raison de taux de mortalité opératoire allant de 5 à 10 % (23) et d’une morbidité élevée, dont les taux vont de 60 % à 80 % (18, 19, 22), liée à la survenue d’une ascite dans 42 % des cas (22), ses indications sont réservées à un nombre limité de patients.

La transplantation hépatiqueLa transplantation hépatique (TH) est proposée, dans les PKH massives et diffuses, à des patients très sympto-matiques chez lesquels le retentissement socio-profes-sionnel est majeur. Dans deux tiers des cas, la TH est associée à une transplantation rénale (24, 25). La mortalité opératoire est de 8 % (26). La survie à 5 ans est de 69 % après TH isolée et de 76 % lorsque la TH est associée à une transplantation rénale (27). Les résultats à long terme, remarquables en termes de qualité de vie, avec un retour à des activités normales, doivent être mis en balance avec les risques de la TH chez des patients sélectionnés.

La série de l’hôpital Paul-Brousse

Entre 1982 et 2010, 52 (59 %) des 88 patients qui ont consulté à l’hôpital Paul-Brousse pour PKH ont été opérés d’une PKH symptomatique.

Résultats des fenestrations Chez 36 patients (69 %), 45 fenestrations ont été réa-lisées : 26 par laparoscopie (58 %), 19 par laparotomie (42 %). Une patiente (1,9 %) est décédée de sepsis à point de départ biliaire avec insuffisance rénale aiguë 68 jours après fenestration par laparotomie. Il s’agissait d’une patiente de 68 ans, ayant une polykystose hépato-rénale très symptomatique, traitée 6 ans auparavant par une hépatectomie droite élargie.Chez 10 patients (28 %), dont 9 après laparotomie, 18 complications sont survenues : 9 ascites (25 %), 3 épanchements pleuraux ponctionnés (8 %), 3 insuf-fisances rénales aiguës transitoires (8 %), 2 fistules biliaires (6 %) et 1 collection abdominale infectée (3 %). Il n’y a pas eu de reprise chirurgicale. Trois drainages percutanés ont été réalisés (8 %). La durée moyenne d’hospitalisation a été de 39 jours (6-92) après laparo-tomie et de 6,5 jours (3-27) après laparoscopie.Parmi les 36 patients chez lesquels au moins 1 fenestra-tion a été réalisée, les résultats cliniques à long terme sont bons chez 28 d’entre eux (78 %), et mauvais chez les 8 patients restants, qui avaient tous une PKH de type II ou III et qui ont tous été réopérés soit par fenestra-tion (4 patients, 10 %), soit par hépatectomie (2 patients, 6 %), soit par TH (2 patients, 6 %).

Résultats des hépatectomiesConcernant les 3 patients (6 %) traités par une hépa-tectomie associée à des fenestrations du parenchyme restant, 1 hépatectomie a été réalisée en première inten-tion, les 2 autres après fenestration. La morbi-mortalité

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La polykystose hépatique : quand faut-il transplanter ?

Figure 3. Transplantation hépatique pour polykystose hépatique à petits kystes.

a été nulle. Les résultats à long-terme sont bons chez 2 patients. Le troisième, qui avait une PKH de type III, a eu une double transplantation hépatique et rénale 8 ans plus tard en raison de symptômes invalidants et d’une dégradation de sa fonction rénale.

Résultats des transplantationsUne TH a été réalisée chez 21 patients (40 %) : 6 patients (11 %) ont eu une TH seule, 15 patients (29 %) une TH et une transplantation rénale. Il n’y a eu aucun décès postopératoire.Chez 19 patients (90 %), 14 après TH et transplantation rénale et 5 après TH, 36 complications sont survenues. Dix complications chirurgicales (48 %) ont nécessité 9 réinterventions chez 7 patients (33 %). Huit des 26 complications médicales étaient des insuffisances rénales aiguës transitoires (38 %), dont 6 sont survenues en cas de double TH et de transplantation rénale.La survie est de 94 % sur un suivi moyen de 60 mois (0,4-74 mois). Une patiente est décédée de pneumo-cystose 6 ans après TH et transplantation rénale.Tous les patients transplantés ont retrouvé une très bonne qualité de vie.

Conclusion

La PKH est une maladie rare, autosomale dominante, qui prédomine chez la femme. Elle est d’évolution lente et demeure asymptomatique pendant des années. Seules les formes symptomatiques ou compliquées doivent être traitées. La fenestration sous cœlioscopie

est le traitement de référence de la PKH à gros kystes symptomatiques. Ses résultats sont significativement meilleurs que ceux de la laparotomie en termes de confort des patients, de risque de survenue d’une ascite postopératoire et de durée d’hospitalisation. Lorsque les kystes sont petits, la fenestration n’obtient pas de bons résultats : dans des cas très symptomatiques et invalidants chez des patients sélectionnés, les 2 pos-sibilités sont soit une hépatectomie si les kystes sont localisés, soit une TH s’ils sont diffus (figure 3). ■

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