polykystose rénale autosomique dominante enfin le bon tempo ?
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Polykystose Rénale Autosomique Dominante Enfin le bon TEMPO ?. Dominique Guerrot Biblio du 11/12/2012. La Polykystose Autosomique Dominante. Maladie monogénique rénale la plus fréquente 4 ème cause d’IRCT chez l’adulte Principales manifestations: - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Polykystose Rénale Autosomique Dominante
Enfin le bon TEMPO ?
Dominique Guerrot
Biblio du 11/12/2012
La Polykystose Autosomique Dominante
• Maladie monogénique rénale la plus fréquente
• 4ème cause d’IRCT chez l’adulte
• Principales manifestations:
– Développement progressif de kystes rénaux
– Douleurs
– HTA
– IRC
• Absence de traitement spécifique +++
Physiopathologie de la Cystogenèse
Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011
Les Polycystines
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
PC1 + PC2
Maintien du phénotype
épithélial normal
Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
Cystogenèse
Prolifération
Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
InefficacesEffets secondaires
Efficaces sur volume kystes hépatiques
Physiopathologie & Cibles Thérapeutiques
Torres VE et al. – Kidney Int 2009
Cystogenèse
Prolifération
V2R et Prolifération dans la PKAD
Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011
Rein Normal PKAD
V2R et Cystogenèse dans la PKAD
Wallace DP – Biochim Biophys Acta 2011
Gattone VH et al. – Nature Medicine 2003
TEMPO 3/4 Trial - Synopsis
• Etude multicentrique (2007 - 2012)
• Durée de suivi : 3 ans
• 1445 patients PKAD
• Tolvaptan vs Placebo
• Objectif primaire : Δ Volume Rénal
Torres VE et al. – AJKD 2011
TEMPO 3/4 Trial - Design
Torres VE et al. – AJKD 2011
TEMPO 3/4 Trial - Objectifs
Torres VE et al. – AJKD 2011
Torres VE et al. – NEJM 2012
Torres VE et al. – NEJM 2012
Torres VE et al. – NEJM 2012
Torres VE et al. – NEJM 2012
Volume des Kystes
Torres VE et al. – NEJM 2012
DFG
Tolvaptan: 93 µmol/l 107 µmol/l⇢
Placebo: 92 µmol/l 112 µmol/l⇢P < 0,001
Améliore la décroissance du DFG de 0,98 ml/min/1.73m²/an
Torres VE et al. – NEJM 2012
Dégradation du DFG
Torres VE et al. – NEJM 2012
Survenue d’événements cliniques
Torres VE et al. – NEJM 2012
Lombalgies
Torres VE et al. – NEJM 2012
Efficacité du Tolvaptan
Torres VE et al. – NEJM 2012
Effets Secondaires
Discussion - Limites
• Moindre croissance des kystes vs autres études
5,5% groupe placebo vs 6 à 12 % dans les principales
études précédentes (apports H2O ?)
• Pas d’analyse du critère principal en fonction de la
dose de Tolvaptan prise !
• Difficulté de l’étude IRM centralisée ?
Torres VE et al. – NEJM 2012
Discussion - Mode d’action ? Pérennité ?
• Effet maximal la première année
• Rôle ++ sur voltage transépithélial ?
• Quid à long terme ?
Patel A et al. – Nat Rev Nephrol 2010
Discussion - Effet vasculaire vs épithélial
Pas d’effet du Tolvaptan sur HTA ni AlbU
Discussion - Projection sur le DFG
• Tolvaptan ↘ baisse du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an
• Chez PKAD baisse moyenne = - 4 ml/min/1.73m² /an
Patient X, 95 ml/min
20 ans
15 ml/min 35 ml/minT
olva
pta
n
Discussion - Implications pratiques ?
• Effets secondaires au long cours: soif, polyurie…
• Mauvaise qualité de vie, mauvaise observance !
55% patients Tolvaptan ont fini l’étude avec dose max (vs 83%)
• Balance bénéfice / risque
• Coût potentiel (Tolvaptan pas encore disponible)
• Quels patients ?
– Tous ? A risque élevé de progression ? Sur quels critères ?
Boertien WE et al. – AJKD In Press 2012
Quels Patients : Intérêt de la Copeptine ?
Conclusion
• Etude Majeure
• Tolvaptan vs Placebo:
– ↘ la croissance des kystes +5,5% /an ⇒ +2,8% /an
– ↘ la décroissance du DFG de 1 ml/min/1.73m² /an
• Effets secondaires ⇢ Mauvaise observance
• Nécessité de critères d’éligibilité au traitement