Académie d’Orléans –Tours

Université François-Rabelais

FACULTE DE MEDECINE DE TOURS

Année 2014 N°

Thèse

pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Diplôme d’Etat

Par

Charlotte SALMON GANDONNIERE Née le 02 décembre 1985 à Chambray-les-Tours

Présentée et soutenue publiquement le 22 octobre 2014

MESURE DE LA CLAIRANCE PLASMATIQUE DU IOHEXOL EN REANIMATION POUR L’ESTIMATION DU DEBIT DE FILTRATION

GLOMERULAIRE

Président de Jury : Monsieur le Professeur Dominique Perrotin Membres du jury : Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin

Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi Monsieur le Professeur Nicolas Lerolle Madame le Docteur Chantal Barin-Le Guellec Monsieur le Docteur Stephan Ehrmann Monsieur le Docteur Thierry Boulain

Résumé : Introduction : L’insuffisance rénale aiguë est fréquente et grave en réanimation. Le gold standard pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFG) en situation stable est la clairance d’un traceur exogène comme l’iohexol. Il n’existe pas de méthode validée en situation instable, fréquente en réanimation, d’où un retard diagnostique. Les objectifs de notre étude étaient d’évaluer la clairance du iohexol pour l’estimation du DFG chez des patients instables de réanimation, et d’évaluer une nouvelle formule d’estimation du DFG en cas de variations aiguës de créatininémie (formule de Chen). Patients et méthodes : Vingt patients en insuffisance circulatoire aiguë ont reçu dans les douze premières heures suivant l’admission en réanimation une dose non toxique de iohexol (5 mL). Nous avons mesuré la clairance plasmatique du iohexol sur les 24 heures suivantes par analyse pharmacocinétique (échantillonnage riche de 9 prélèvements). Résultats : Quinze patients sur 20 ont développé une insuffisance rénale aiguë selon la classification de KDIGO dans les jours suivant l’admission, malgré une créatininémie en baisse à la 24ème heure dans 14 cas sur 20. Nous avons montré que l’estimation du DFG par la clairance du iohexol était possible chez nos patients à l’hémodynamique instable. Les clairances calculées selon un modèle bi-compartimental s’échelonnaient de 7 à 134 mL/min. Les méthodes classiques d’estimation du DFG (Cockcroft et Gault, MDRD, UV/P) et la formule de Chen surestimaient le DFG de respectivement 25, 20, 29 et 31 mL/min par rapport à la clairance plasmatique du iohexol. Plus la clairance du iohexol était faible plus le degré d’insuffisance rénale aiguë dans les jours suivants était important. Conclusion : Le calcul de la clairance du iohexol chez des patients instables en réanimation pour l’estimation du DFG est possible et est liée à l’évolution ultérieure de la fonction rénale. Mots clés :

Débit de filtration glomérulaire Evaluation d’une méthode diagnostique Clairance plasmatique du iohexol Insuffisance rénale aiguë Réanimation

Plasma iohexol clearance as a surrogate of glomerular filtration rate in critically ill patients with unstable kidney function

Introduction: Acute kidney injury is a common and severe issue in the intensive care unit. The gold standard for glomerular filtration rate (GFR) measurement in a stable situation is the clearance of an exogenous tracer such as iohexol. There is no such a validated method to measure GFR in unstable situations, particularly in the intensive care unit setting, resulting in a delayed diagnosis of acute kidney injury. The objectives of the present study were to evaluate iohexol clearance for GFR assessment in unstable critically ill patients, and to evaluate a new GFR assessment formula in the setting of acute changes in serum creatinine (Chen formula). Patients and methods: Twenty patients with acute circulatory failure received intravenously a non-toxic dose of iohexol (5 mL) within twelve hours after intensive care unit admission. We measured plasmatic iohexol clearance over the following 24 hours, by pharmacokinetic analysis (9 samples). Results: Fifteen patients out of 20 developed acute kidney injury as classified by KDIGO in the 7 days following admission. Nevertheless creatininemia decreased in the first 24 hours in 14 cases out of 20. GFR measurement based on iohexol clearance appeared possible in our unstable critically ill patients. Clearances, calculated with a two-compartment model, ranged from 7 to 134 mL/min. Conventional GFR assessment methods (Cockcroft and Gault, MDRD, UV/P) and Chen formula overestimated GFR, respectively of 25, 20, 29 and 31 mL/min compared to plasmatic iohexol clearance. The lower the iohexol clearance was, the greater the severity of acute kidney injury was in the following days. Conclusion: Measuring iohexol clearance in unstable critically ill patients for GFR assessment is feasible, and related to the subsequent development of acute kidney injury.

Keywords:

Glomerular filtration rate Diagnostic test approval Iohexol plasmatic clearance Acute kidney injury Intensive care

1er octobre 2014

UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS FFAACCUULLTTEE DDEE MMEEDDEECCIINNEE DDEE TTOOUURRSS

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********

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MAITRES DE CONFERENCES DES UNIVERSITES - PRATICIENS HOSPITALIERS

Mme ANGOULVANT Théodora .................... Pharmacologie fondamentale ; pharmacologie clinique : addictologie M. BAKHOS David .................................... Physiologie Mme BERNARD-BRUNET Anne .................. Cardiologie A M. BERTRAND Philippe ........................... Biostatistiques, Informatique médical et Technologies de Communication Mme BLANCHARD Emmanuelle ................. Biologie cellulaire BLASCO Hélène .................................. Biochimie et biologie moléculaire M. BOISSINOT Éric .................................. Physiologie Mme CAILLE Agnès ..................................... Centre d’investigation clinique M. DESOUBEAUX Guillaume ................... Parasitologie et mycologie Mme DUFOUR Diane ................................... Biophysique et Médecine nucléaire M. EHRMANN Stephan ............................ Réanimation médicale Mme FOUQUET-BERGEMER Anne-Marie .. Anatomie et Cytologie pathologiques M. GATAULT Philippe ............................... Néphrologie Mmes GAUDY-GRAFFIN Catherine ............... Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière GOUILLEUX Valérie ............................ Immunologie GUILLON-GRAMMATICO Leslie ......... SIMEES MM. HOARAU Cyrille ................................... Immunologie HOURIOUX Christophe ....................... Biologie cellulaire Mmes LARTIGUE Marie-Frédérique .............. Bactériologie - Virologie ; Hygiène hospitalière LE GUELLEC Chantal ......................... Pharmacologie fondamentale ; Pharmacologie clinique MACHET Marie-Christine .................... Anatomie et Cytologie pathologiques

MM. PIVER Eric ........................................... Biochimie et biologie moléculaire ROUMY Jérôme................................... Biophysique et médecine nucléaire in vitro

Mme SAINT-MARTIN Pauline ...................... Médecine légale et Droit de la santé MM. SAMIMI Mahtab ................................... Dermatologie TERNANT David .................................. Pharmacologie – toxicologie Mme VALENTIN-DOMELIER Anne-Sophie .. Bactériologie – virologie ; hygiène hospitalière M. VOURC’H Patrick................................. Biochimie et Biologie moléculaire

MAITRES DE CONFERENCES

Mme ESNARD Annick ................................. Biologie cellulaire M. LEMOINE Maël .................................... Philosophie Mme MONJAUZE Cécile .............................. Sciences du langage - Orthophonie M. PATIENT Romuald .............................. Biologie cellulaire

MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE

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CHERCHEURS INSERM - CNRS - INRA

M. BOUAKAZ Ayache ............................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 Mmes BRUNEAU Nicole ................................ Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 CHALON Sylvie .................................... Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. CHARBONNEAU Michel ...................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 COURTY Yves ..................................... Chargé de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 GAUDRAY Patrick ............................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 GILOT Philippe .................................... Chargé de Recherche INRA – UMR INRA 1282 GOUILLEUX Fabrice ........................... Directeur de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 Mmes GOMOT Marie ..................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 GRANDIN Nathalie .............................. Chargée de Recherche CNRS – UMR CNRS 7292 HEUZE-VOURCH Nathalie .................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. KORKMAZ Brice .................................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100 LAUMONNIER Frédéric ....................... Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain ..................................... Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 Mme MARTINEAU Joëlle ............................. Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. MAZURIER Frédéric ............................ Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 MEUNIER Jean-Christophe ................. Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966

RAOUL William .................................... Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 Mme RIO Pascale ......................................... Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1069 M. SI TAHAR Mustapha ............................ Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100

CHARGES D’ENSEIGNEMENT

Pour la Faculté de Médecine Mme BIRMELE Béatrice ............................... Praticien Hospitalier (éthique médicale)M. BOULAIN Thierry ................................. Praticien Hospitalier (CSCT)Mme CRINIERE Lise .................................... Praticien Hospitalier (endocrinologie)M. GAROT Denis ...................................... Praticien Hospitalier (sémiologie) Mmes MAGNAN Julie ..................................... Praticien Hospitalier (sémiologie) MERCIER Emmanuelle ....................... Praticien Hospitalier (CSCT)

Pour l’Ecole d’Orthophonie Mme DELORE Claire ................................... Orthophoniste MM. GOUIN Jean-Marie .............................. Praticien Hospitalier MONDON Karl ..................................... Praticien Hospitalier Mme PERRIER Danièle ................................ Orthophoniste

Pour l’Ecole d’Orthoptie Mme LALA Emmanuelle ............................... Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel............................... Praticien Hospitalier

SERMENT D’HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples

et selon la tradition d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur

et de la probité dans l’exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon

travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira

les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas

à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants

l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses. Que je sois couvert d’opprobre

et méprisé de mes confrères si j’y manque.

Remerciements

A Stephan Ehrmann : merci de m’avoir permis de réaliser ce travail avec toi. Merci pour ta

disponibilité, pour ta patience, tes remarques et corrections toujours rigoureuses et

constructives. Rien n’aurait été possible sans ta détermination !

A Monsieur le Professeur Dominique Perrotin : merci de m’avoir fait découvrir le monde

fascinant de la réanimation, et de m’avoir transmis votre passion pour la clinique, depuis les

cours de P2 à ce jour. Merci de m’accorder la confiance et l’honneur de travailler dans votre

service.

A Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin : merci de votre écoute, de votre disponibilité

et surtout de votre enseignement si précieux au quotidien dans le service.

A Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi : merci de l’attention bienveillante que tu m’as

portée durant tout mon internat, et de la confiance que tu me fais en m’intégrant dans ton

équipe pour l’année à venir.

A Madame le Docteur Chantal Barin-Le Guellec : merci pour votre spontanéité, vos conseils

avisés et vos précieuses relectures. J’espère avoir l’occasion de travailler avec vous à nouveau.

A Monsieur le Professeur Nicolas Lerolle : merci de venir depuis Angers pour juger ce travail.

Merci pour votre enseignement en cours de DESC.

A Monsieur le Docteur Thierry Boulain : merci d’avoir fait le déplacement depuis Orléans.

Merci de m’avoir appris patiemment les bases de la réanimation lors de mon premier semestre.

A Madame le Docteur Isabelle Benz de Bretagne, sans qui ce travail n’aurait pas été possible.

Merci pour ta patience à m’initier à la pharmacocinétique !

A tous les médecins qui m’ont transmis leurs connaissances durant mon internat et qui ont

influencé le médecin que je suis devenue : Denis Garot, Emmanuelle Mercier, Annick Legras

et Julie Mankikian : j’apprend chaque jour un peu plus à votre contact ; cet enseignement est

inestimable (et merci Denis pour toutes les sessions ARCO !). Maud François, grâce à toi la

dialyse n’a presque plus de secrets pour moi ! Matthias Buchler, Christelle Barbet, Philippe

Gatault, Nolwenn Rabot, vous avez réussi à faire de moi une vraie néphrologue ! Bénédicte, tu

m’accompagnes dans la sortie de l’internat et tu m’apprends la diplomatie… c’est inespéré !

Merci aussi à Alain Nony, Khair Rifard, Régis Deturck, Guillaume Bréard, Isabelle Runge,

Anne Bretagnol…

Au Professeur Denis Angoulvant, pour m’avoir accueillie dans votre équipe de recherche et

m’avoir permis de faire mon master 2 dans les meilleures conditions.

Aux infirmières de recherche clinique de réanimation polyvalente : Christine Mabilat,

Véronique Simeon-Vieules et Aurélie Aubret : sans vous ce travail n’aurait jamais pu aboutir !

Merci à toute l’équipe de réanimation polyvalente qui a accepté avec enthousiasme et curiosité

de participer à IOXREA.

A Marie Leclerc, qui a facilité beaucoup de démarches ; à l’équipe de la direction de la

recherche notamment Delphine Valin, Christelle Meunier, Nathalie Juteau et Guillaume Flury.

Merci à tous les co-internes dont j’ai croisé la route et qui sont devenus des amis ; grâce à vous

l’internat c’est aussi 5 ans de bonheur. Caroline, je tire une grande force de notre complicité ;

nous avons partagé ensemble de grands moments, et les années qui viennent nous en réservent

d’autres ! Sophie, ton amitié m’est très précieuse, et n’oublie pas : tu es la fille la plus drôle

d’Europe ! Sabine, Fallys et la bande de la réa d’Orléans, on a prouvé que 6 filles pouvait

travailler ensemble sans faire d’histoires ! Merci et bravo à la dream team de la réa, Stéphanie,

Olivier, Juliette, Thibaud et Julien. L’équipe du DESC de Réa Med, Youenn, Emma et Joseph :

on était bien à Trentemoult ! Rorizou (un jour on arrivera à te fatiguer), Marine, Piera et toute

la bande des Chantals (we did it !). Et tous les autres : Colas, Pauline, Vincent et Elvire, Céline,

Adrien, Bob, Flavien…A mes co-internes actuels, Mélanie, Thibault, Eloi, Louis-Marie.

Au copains de la Belle Epoque, à Simon et Anaïs : il y a une vie en dehors de l’hôpital !

A mes parents qui ont toujours eu confiance en mes choix ; à Arnaud, Coralie et leurs familles :

notre entente indéfectible malgré nos différences est une de mes plus grandes fiertés. A Tonton

à qui je dois l’amour des arts, des lettres et des voyages. A Niquette, qui fait si bien office de

mamie. A ma belle famille qui m’a accueillie avec beaucoup de générosité.

A Antoine : tu m’accompagnes et me supportes (dans les 2 sens du terme) dans cette aventure

depuis de longues années, et pour plus d’années encore. Aujourd’hui je retire le « presque » : tu

es un mari parfait !

Liste des abréviations

51 Cr EDTA : 51 Chromium-Ethylene Diamine Tetra Acetic acide

AKI : Acute Kidney Injury

AKIN : Acute Kidney Injury Network

CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire

Cliox : Clairance plasmatique du iohexol

DFG : Débit de Filtration Glomérulaire

HPLC : High Pressure Liquid Chromatography

IGS 2 : Indice de Gravité Simplifié 2

KDIGO : Kidney Disease : Improving Global Outcome

NGAL : Neutrophile Gelatinase Associated Lipocaline

NONMEM : NON linear Mixed Effects Modelling

MDRD : Modification of the Diet in Renal Disease

PK-POP : Pharmacocinétique de Population

Q : débit

RIFLE : Risk, Injury, Failure, Loss, End stage kidney disease

ROC : Receiver Operating Characteristics

V1 : volume de distribution 1

V2 : volume de distribution 2

14

Table des matières

1. Introduction 16

1.1. Incidence et impact de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation

1.2. Méthodes d’estimation de la fonction rénale 16

1.3. Problème spécifique de l’estimation du débit de filtration glomérulaire en

réanimation 17

1.4. Méthodes d’évaluation de la fonction rénale utilisées en réanimation 18

1.5. Place des biomarqueurs lésionnels 20

1.6. Travaux récents visant à une meilleure évaluation du débit de filtration

glomérulaire en réanimation 20

1.7. Objectifs de l’étude 23

2. Patients et méthodes 24

2.1. Etude in vitro : stabilité du dosage du iohexol selon l’exposition à la lumière et à la

température 24

2.2. Etude IOXREA : protocole de recherche biomédicale 25

2.2.1. Inclusion des patients 25

2.2.1.1. Critères d’inclusion 25

2.2.1.2. Critères de non inclusion 25

2.2.1.3. Critères d’exclusion 26

2.2.2. Déroulement de l’étude 26

2.2.3. Traitement des prélèvements 27

2.2.4. Analyse statistique 28

3. Résultats 30

3.1. Résultats de l’étude in vitro 30

3.2. Description de la population 31

3.3. Estimation du débit de filtration glomérulaire par calcul de la clairance du iohexol 31

3.4. Comparaison de la clairance du iohexol avec les autres méthodes d’estimation du

débit de filtration glomérulaire 33

3.4.1. Formule de Cockcroft et Gault 33

3.4.2. Clairance selon MDRD 34

3.4.3. Clairance UV/P 35

3.4.4. Formule de Chen 36

3.4.5. Synthèse des différentes formules d’estimation du DFG 37

15

3.5. Capacité de l’estimation du débit de filtration glomérulaire par la clairance du

iohexol à prédire la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification

de KDIGO 38

3.6. Association entre les autres méthodes d’estimation du débit de filtration

glomérulaire et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification

de KDIGO 41

3.7. Illustrations cliniques de l’intérêt potentiel de la mesure de la clairance du iohexol 41

3.8. Tentative de simplification du modèle par réduction du nombre de points 43

4. Discussion 44

4.1. Résumé des principaux résultats 44

4.2. Eléments d’interprétation des résultats 44

4.3. Validation de l’emploi de la clairance du iohexol chez les patients instables de

réanimation 45

4.4. Comparaison aux autres études de la littérature 46

4.5. Pertinence clinique 47

4.6. Limites de notre étude 47

4.7. Perspectives 48

5. Conclusion 50

6. Références bibliographiques 51

7. Annexes 55

7.1. Tableau représentant les principales caractéristiques des 20 malades à l'inclusion 55

7.2. Courbes d'élimination du iohexol en fonction du temps pour les 20 patients 55

7.3. Créatininémies à H24 corrigées par la formule de Macedo 57

7.4. Tableau représentant les volumes de distribution, le débit entre les deux

compartiments et la clairance du iohexol pour les 20 malades 58

7.5. Corrélation entre la clairance du iohexol et les covariables à l'inclusion 58

7.6. Association entre les méthodes d’estimation du débit de filtration glomérulaire

basées sur la créatininémie et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la

classification de KDIGO 59

16

1. Introduction

1.1. Incidence et impact de l’insuffisance rénale aiguë en réanimation

L’insuffisance rénale aiguë (ou AKI pour Acute Kidney Injury, acronyme utilisé pour la suite

du document) concerne 30 à 70% des patients de réanimation (1). Elle est associée à une

mortalité, une durée et un coût de prise en charge hospitalière augmentés. Ainsi, des études

récentes ont observé une mortalité inférieure à 10% chez des patients de réanimation ne

présentant pas d’AKI, bien inférieure à la mortalité de près de 50% observée chez les patients

développant une forme grave d’AKI en réanimation (Stade 3 ou Failure selon les

classifications récentes), y compris en analyse multivariée intégrant les scores de gravité (2-6).

Ces effets sur la mortalité persistent également à long terme (7). Une réanimation agressive

précoce, et en particulier l’optimisation hémodynamique des patients en insuffisance

circulatoire aiguë est susceptible d’améliorer le devenir des patients (8). Ce type de réanimation

active précoce est associé à une réduction de l’incidence de l’AKI (9-10). Il a également été

montré que les objectifs thérapeutiques de pression artérielle moyenne pourraient être

supérieurs dans cette sous population de patients souffrant d’AKI précoce comparativement

aux recommandations usuelles (11).

Une évaluation précoce et précise de la fonction rénale devrait permettre d’identifier le plus tôt

possible les patients développant une AKI, pour mettre en œuvre une réanimation agressive

adaptée aux besoins du patient, avant qu’il n’atteigne les stades les plus graves de l’AKI,

associés au pronostic le plus sombre. De plus, une estimation précise du fonctionnement rénal

pourrait s’avérer très utile pour optimiser la posologie de nombreux médicaments à élimination

rénale et d’usage fréquent en réanimation, tout particulièrement les antibiotiques (12).

1.2. Méthodes d’estimation de la fonction rénale

Le débit de filtration glomérulaire (DFG) est considéré comme le meilleur reflet du

fonctionnement rénal global (2). Il existe plusieurs méthodes d’évaluation du DFG chez le

patient à fonction rénale stable : le gold standard est le calcul de la clairance d’un traceur

exogène à élimination glomérulaire exclusive. Historiquement l’inuline est le premier traceur

exogène utilisé (13). Par la suite d’autres traceurs ont été employés en raison d’une plus grande

simplicité d’utilisation, notamment le 51Cr-EDTA (pour Chromium-Ethylene Diamine Tetra

Acetic acide) (14) et le iohexol (15-19). En pratique clinique quotidienne le DFG est estimé à

partir d’un traceur endogène, la créatinine, dont l’élimination se fait par voie glomérulaire de

façon très prépondérante dans la majorité des situations cliniques. La clairance de la créatinine

est calculée à partir de ses concentrations sérique et urinaire associées à une mesure de la

diurèse (formule dite « UV/P » : (Créatinine urinaire x Diurèse) / Créatinine sérique).

Cependant, l’emploi de la formule UV/P est contraignant devant la nécessité d’un recueil

17

urinaire complet sur une période donnée. Pour s’affranchir de ces contraintes, différentes

équations d’estimation de la clairance de la créatinine - et par extension du DFG - à partir de la

créatininémie seule ont été développées, les plus employées étant la formule de Cockcroft et

Gault et la formule de MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease) (20-21).

1.3. Problème spécifique de l’estimation du débit de filtration glomérulaire en

réanimation

L’utilisation de la créatininémie comme marqueur endogène de la filtration glomérulaire par la

formule UV/P fait l’hypothèse d’une élimination exclusivement glomérulaire de la créatinine.

A cette hypothèse s’ajoutent les hypothèses suivantes pour le calcul du DFG à l’aide des

équations utilisant la créatininémie seule :

- une production constante de créatinine par l’organisme

- un volume de distribution constant de la créatinine

- un créatininémie reflétant un état d’équilibre c'est-à-dire une valeur stable dans le temps

Ces hypothèses peuvent ne pas être satisfaites chez les patients de réanimation :

- la sécrétion tubulaire de créatinine, négligeable à l’état stable, peut être modifiée par les

conditions de réanimation. En cas de dysfonction rénale, la part relative de la sécrétion

tubulaire de créatinine augmente, son élimination n’est donc plus exclusivement glomérulaire.

De plus, certains médicaments interagissent également avec la sécrétion tubulaire de créatinine

(induction ou inhibition) (22).

- la production musculaire de créatinine peut être altérée par l’agression aiguë induite par la

maladie et/ou les traitements mis en œuvre en réanimation (23).

- les variations importantes de volémie dans les premiers jours de prise en charge en

réanimation (induites par le remplissage vasculaire) modifient le volume de distribution de la

créatinine, et induisent donc une baisse de créatininémie mesurée indépendante de la filtration

glomérulaire (24-25).

- les valeurs de créatininémie sont donc très rarement stables dans le temps en réanimation, à la

fois du fait des modifications métaboliques et volémiques mais aussi du fait de modifications

aiguës du DFG : altération du DFG en situation d’insuffisance circulatoire par exemple, ou

augmentation du flux sanguin rénal à la phase hyperkinétique de l’état de choc conduisant à

une clairance augmentée (12).

Il a d’ailleurs été montré que les formules de calcul du DFG à partir de la créatininémie seule

n’étaient pas fiables en réanimation (26-28).

Mis à part la sécrétion tubulaire de créatinine, ces limitations ne s’appliquent pas à l’estimation

du DFG par la formule UV/P, mais son emploi est toutefois délicat en réanimation car la nature

18

multiplicative du calcul est susceptible de majorer la variabilité et l’imprécision : des erreurs

mêmes minimes de mesure de la concentration de créatinine ou de diurèse sont susceptibles

d’induire d’importantes erreurs dans la clairance calculée (29). Or la mesure précise de la

diurèse est particulièrement difficile chez les patients en AKI fréquemment oliguriques.

La cystatine C est un marqueur endogène dont l’utilisation a été décrite plus récemment que

celle de la créatinine, et qui permet de s’affranchir du problème lié à la production musculaire

de la créatinine. Des formules de calcul du DFG ont été mises au point à partir de la cystatine

C, sur le même modèle que celui de la créatinine. Toutefois, les considérations liées aux

modifications de volémie et de stabilité du DFG dans le temps s’appliquent toujours, et la

concentration plasmatique en cystatine C est modifiée en cas de tubulopathie proximale (après

filtration glomérulaire, la cystatine est réabsorbée et catabolisée dans le tube contourné

proximal (30)). De plus de nombreux auteurs ont souligné que la production endogène de

cystatine C était modifiée par le sepsis, et ce indépendamment de la fonction rénale, rendant

difficile son interprétation en réanimation (30-31).

1.4. Méthodes d’évaluation de la fonction rénale utilisées en réanimation

A l’heure actuelle, en réanimation, faute d’une méthode d’évaluation plus fiable, l’AKI est

diagnostiquée avec retard et imprécision selon des classifications fondées sur l’augmentation de

la créatininémie associée à un critère de diurèse. L’une des premières classifications mise au

point en 2004 est le score de RIFLE, divisant l’atteinte rénale en 3 stades à la phase aiguë :

Risk, Injury, Failure, auxquels étaient ajoutés 2 atteintes plus chroniques nécessitant plusieurs

semaines de recul : Loss et End stage kidney disease (32). Par la suite, la définition a été affinée

par le groupe AKIN (AKI Network) (33), afin de prendre en compte les petites élévations de

créatininémie également associées à un moins bon pronostic. Depuis peu la définition du

groupe de travail Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) se propose de

remplacer les précédentes classifications afin d’harmoniser les pratiques (2) (Tableau 1 ).

19

Tableau 1 : Classifications RIFLE, AKIN et KDIGO

1 2 3

Aug

men

tatio

n de

cr

éatin

iném

ie

RIFLE RISK : 1,5 à 2 fois

INJURY : 2 à 3 fois

FAILURE : > 3 fois OU

créatininémie > 4mg/dL et augmentation > 0,5 mg/dL

LOSS : Perte complète de fonction rénale > 4

semaines

END STAGE RENAL FAILURE : insuffisance

rénale chronique terminale > 3 mois

AKIN 1,5 à 2 fois OU ≥ 0,3 mg/dL en

48h

2 à 3 fois > 3 fois OU créatininémie > 4 mg/dL avec augmentation aiguë > 0,5 mg/dL

KDIGO 1,5 à 1,9 fois OU ≥ 0,3 mg/dL en

48h

2 à 2,9 fois ≥ 3 fois OU créatininémie > 4mg/dL OU

épuration extra rénale

Diu

rèse

Toutes classifications

< 0,5 mL/kg/h pendant > 6h

< 0,5 mL/kg/h pendant > 12h

< 0,3 mL/kg/h en 24h ou anurie > 12h

20

1.5. Place des biomarqueurs lésionnels

En l’absence de mesure fiable du DFG en réanimation et devant l’importance d’une évaluation

précoce de l’AKI, des dosages de biomarqueurs lésionnels ont été mis au point. Ces marqueurs,

dosés dans le sang ou les urines, reflètent les lésions tissulaires rénales (nécrose ou souffrance

cellulaire) et non la perte de fonction de l’organe (diminution du DFG). Le marqueur le plus

fréquemment évalué est la Neutrophile Gelatinase Associated Lipocaline (NGAL) : cette

molécule est libérée dans le sang et les urines en cas de lésions cellulaires rénales. Chez des

patients de réanimation l’augmentation de concentration de NGAL dans le sang et/ou les urines

est associée à un risque augmenté de développer une AKI, voire même à une augmentation du

risque de mortalité (34). Cependant, cette augmentation de NGAL n’est pas spécifique et peut

également survenir chez des patients septiques ne développant pas d’AKI (31). D’autres

marqueurs de lésions cellulaires rénales ont été évalués plus récemment : L Type Fatty Acid

Binding Protein, Interleukine 18, Kidney Injury Molecule 1, Insuline Growth Factor Binding

Protein 7, Tissue Inhibitor of Metallo Proteinase 2 (35-36). Néanmoins, à l’heure actuelle,

aucun de ces marqueurs de lésion rénale (NGAL y compris) n’est passé dans la pratique

clinique courante. En effet, en l’absence de méthode de référence pour la mesure du DFG chez

le patient de réanimation avec fonction rénale instable, il est très difficile, voire impossible,

d’évaluer clairement et de façon indépendante le lien entre agression rénale, lésions tissulaires,

libération de marqueurs lésionnels, perte de fonction rénale et le devenir des patients.

Certains auteurs avancent que les deux approches, c’est-à-dire, lésionnelle (biomarqueurs)

d’une part et fonctionnelle (DFG) d’autre part sont complémentaires ; les biomarqueurs

lésionnels permettraient d’identifier une population à risque de dommages fonctionnels, alors

que la combinaison des deux atteintes serait plus fortement prédictive du risque de dialyse,

voire de décès (37-38).

1.6. Travaux récents visant à une meilleure évaluation du débit de filtration

glomérulaire en réanimation

Devant la mise en échec des méthodes traditionnelles d’estimation du DFG, et l’impossibilité, à

l’heure actuelle, d’établir un lien direct entre biomarqueurs et DFG, des travaux récents ont

exploré de nouvelles pistes pour l’estimation du DFG en réanimation.

Ainsi, Chen et coll. ont proposé une formule permettant l’estimation du DFG en situation

instable, à partir de la clairance de la créatinine à l’état basal et des modifications aiguës de

créatininémie observées sur une période donnée (39).

21

Figure 1 : formule de Chen et collaborateurs.

StablePCr : créatininémie de base, c’est à dire toute créatininémie mesurée à l’état stable

ClCr : clairance de la créatinine de base selon la formule MDRD

moyennePCr : moyenne des créatininémie au début et à la fin de la période d’intérêt

∆PCr: créatininémie en fin de période – créatininémie en début de période

∆t : durée en heures entre les 2 mesures de créatininémie

max/journalier∆PCr: élévation maximale théorique de créatininémie sur 24h (considérée par

défaut de 1,5 mg/dL, soit 135 µmol/L).

Cette formule (appelée formule de Chen dans la suite du document) est intéressante puisqu’elle

s’affranchit de la condition de stabilité de la créatininémie requise par les autres méthodes de

calcul du DFG (Cockcroft et Gault, MDRD). De plus la créatininémie peut être exprimée dans

toute unité pourvu que la même soit utilisée dans toute la formule. Toutefois, la formule de

Chen présente plusieurs limites : la production de créatinine est considérée comme constante,

ce qui n’est pas le cas en situation d’agression aiguë en réanimation, et la formule ne tient pas

compte des variations aiguës de volémie dans l’intervalle entre deux mesures de créatininémie.

De plus cette formule n’a pas, à ce jour, été testée en condition réelle chez des patients de

réanimation.

Certains auteurs ont utilisé des traceurs exogènes pour estimer le DFG chez des malades de

réanimation. En 2001, Erley et coll. ont publié une étude comparant l’utilisation de l’inuline et

du iohexol chez 31 patients de réanimation à fort recrutement chirurgical cardio-vasculaire. Ces

patients avaient une créatininémie stable depuis au moins 3 jours ; la clairance plasmatique de

l’inuline était mesurée au cours d’une perfusion continue de 5 heures, la clairance plasmatique

du iohexol (Cliox) était déterminée en 3 ou 4 points (jusqu’à la 6ème heure) après une injection

unique (de 0,1 à 0,4 mL/kg). Les clairances mesurées par l’inuline et le iohexol étaient

comparées à la formule de Cockcroft et Gault et à la formule UV/P. Le dosage du iohexol

faisait appel à une technique de spectrométrie de fluorescence X. Ces auteurs ont observé une

excellente corrélation entre le DFG calculé à partir de la clairance de l’inuline et celui calculé à

partir de la Cliox (40). Cet article montre la faisabilité de l’estimation du DFG par la mesure de

StablePCr x ClCr

moyennePCr x

24 x ∆PCr

∆t x max/journalier∆PCr DFG = 1-

22

la Cliox chez le malade de réanimation avec une fonction rénale stable, sans que des effets

secondaires significatifs n’aient été rapportés, et ce avec une fiabilité comparable à celle

obtenue avec l’inuline. Bronden et coll. ont également estimé le DFG de 21 patients de

chirurgie cardiaque par mesure de la Cliox, cette fois en dosant le iohexol par méthode

chromatographique (HPLC pour High Pressure Liquid Chromatography). Il s’agissait à

nouveau de patients à fonction rénale stable (41). Delannaye et coll. ont également utilisé le

iohexol, comme gold standard pour évaluer la cystatine C en tant que traceur endogène pour

l’évaluation de la fonction rénale ; le DFG était estimé à partir des concentrations sériques et

urinaires du iohexol (formule UV/P), là encore chez des malades à créatininémie et

hémodynamique stable (42). Ainsi, chez le patient de réanimation avec fonction rénale stable,

la faisabilité de l’estimation du DFG par la mesure de la Cliox après injection d’une dose unique

en bolus semble très bonne. Néanmoins, ce sont les malades avec fonction rénale instable qui

sont les plus à même de bénéficier d’une mesure précise du DFG.

En situation instable, la mesure de la clairance de l’inuline semble difficilement réalisable car

un état d’équilibre sous perfusion continue ne peut être obtenu. Les techniques employant un

traceur exogène n’ont à ce jour pas été validées comme méthode de référence en réanimation.

Toutefois, Bragadottir et coll. ont évalué la faisabilité de l’estimation de la clairance d’un

traceur exogène, le 51Cr-EDTA, chez 30 patients de réanimation de chirurgie cardiaque en

situation d’AKI précoce selon la classification AKIN. La clairance du 51Cr-EDTA a été

estimée à deux reprises au cours d’une perfusion continue du traceur (état d’équilibre considéré

comme atteint en 60 minutes) en dosant concomitamment sa concentration plasmatique et

urinaire par méthode radio-isotopique (durée du recueil urinaire : 30 minutes). La variabilité de

la clairance du 51Cr-EDTA sur ces deux périodes était moindre que celle observée pour la

formule UV/P de la créatinine (29). Les résultats de cette étude sont encourageants concernant

l’emploi des traceurs exogènes en situation instable, mais la technique employée est complexe

(perfusion continue, dosage par méthode radio-isotopique).

Pour l’estimation du DFG par un traceur exogène en situation instable de réanimation, le

iohexol est un bon candidat à plusieurs titres :

- Le iohexol est disponible dans toute pharmacie hospitalière, d’un coût modique, il est

utilisé en routine clinique en tant que produit de contraste radiologique.

- Il est de dosage relativement simple par HPLC.

- En tant que marqueur de filtration glomérulaire pour l’estimation du DFG, le iohexol est

utilisé à dose très faible (5 mL), n’entraînant alors aucun effet toxique (16 ;43),

contrairement à l’utilisation à forte dose (de l’ordre de 100 mL) en radiologie.

23

Néanmoins, la mesure de la Cliox requière une certaine expertise pour être mise en œuvre chez

le patient à fonction rénale stable; une mise en œuvre un peu plus difficile peut être anticipée

dans le contexte instable de réanimation. Le laboratoire de biochimie du CHRU de Tours a mis

en place avec succès, chez les patients transplantés rénaux avec une fonction rénale stable, une

mesure de la Cliox en routine clinique, avec dosage plasmatique par HPLC (43).

Nous avons donc souhaité transposer cette expertise dans le domaine de la réanimation du

patient avec fonction rénale instable et à risque de développer une AKI.

1.7. Objectifs de l’étude

Les objectifs de cette étude étaient les suivants :

- Evaluer la faisabilité de la mesure de la Cliox en tant que reflet du DFG chez les patients de

réanimation avec fonction rénale instable.

- Comparer cette estimation du DFG avec les méthodes classiques d’estimation du DFG.

- Comparer cette estimation du DFG avec celle obtenue par la formule de Chen et coll.

- Evaluer le lien entre une altération précoce du DFG estimé par la Cliox et la survenue dans les

jours suivants d’une AKI selon les critères de KDIGO.

- Dans un second temps, nous tenterons de mettre en évidence une relation entre l’évaluation

fonctionnelle rénale et la mesure des biomarqueurs de lésion rénale existants.

24

2. Patients et méthodes

2.1. Etude in vitro : stabilité du dosage du iohexol selon l’exposition à la lumière et à la

température

Nous avons souhaité avant réalisation de l’étude clinique (IOXREA) déterminer la stabilité du

iohexol dans le sang total au cours du temps, dans différentes conditions de température et de

luminosité. Le but était de définir au mieux les conditions de traitement des prélèvements

sanguins durant les 24 heures de recueil et simplifier autant que possible la mise en œuvre

clinique de la technique, notamment de s’affranchir des précautions liées à la conservation à

l’abri de la lumière tant lors du prélèvement qu’au laboratoire. Cette étude pré-clinique in vitro

avait également pour objectif de vérifier la reproductibilité du dosage. Dans ce but, nous avons

réalisé une étude in vitro durant laquelle 3 échantillons de sang total (A, B et C) ont été prélevés

sur les prise de sang réalisées en en routine chez 6 patients de réanimation. Les échantillons ont

été chargés en iohexol pour obtenir une concentration finale d’environ 300 µg/mL. Pour chaque

patient, le prélèvement A était immédiatement centrifugé et congelé à – 20°C jusqu’au dosage du

iohexol. Le prélèvement B était conservé pendant 3 heures avant congélation, soit à température

ambiante sans mettre à l’abri de la lumière pour la moitié des patients, soit dans le noir à +4°C

pour les autres patients. Le prélèvement C était conservé pendant 24 heures avant congélation,

soit à température ambiante sans mettre à l’abri de la lumière pour la moitié des patients, soit

dans le noir à +4°C pour les autres patients. Tableau 2 : conditions de traitement des prélèvements pour l’étude in vitro. Six patients ont été prélevés et les échantillons chargés en iohexol. Les prélèvements ont été congelés pour analyse ultérieure après des durées variables, après conservation soit à température ambiante et non à l’abri de la lumière, soit à 4°C et à l’abri de la lumière.

Nous avons donc obtenu 5 conditions différentes, pour 6 patients.

A = T0 B = T3h C = T24h Patient 1

Conditions optimales :

centrifugation immédiate suivie

d’une congélation à -20°C jusqu’à analyse HPLC

Conservation pendant 3h à température

ambiante et non à l’abri de la lumière

avant centrifugation et

congélation

Conservation pendant 24h à température

ambiante et non à l’abri de la lumière

avant centrifugation et

congélation

Patient 2

Patient 3

Patient 4 Conservation pendant 3h dans le noir à +4°C avant centrifugation et

congélation

Conservation pendant 24h dans

le noir à +4°C avant

centrifugation et congélation

Patient 5

Patient 6

25

Les échantillons ont été traités comme décrit ci-dessous pour le dosage du iohexol par HPLC.

Nous avons comparé les résultats des dosages par un test de Friedman (test non paramétrique

sur données appariées).

2.2. Etude IOXREA : protocole de recherche biomédicale

Le protocole de l’étude a reçu un avis favorable du conseil scientifique du CHRU de Tours en

date du 28 juillet 2013, du comité de protection des personnes Ouest I en date du 29 octobre

2013 et de l’agence nationale de sécurité des médicaments en date du 24 novembre 2013.

Tout patient admis dans le service de réanimation polyvalente du CHRU de Tours à partir du

28 février 2014 et présentant une insuffisance circulatoire aiguë était considéré comme

potentiellement éligible dans l’étude. Nous avions prévu d’inclure 20 patients dans cette étude

pilote d’évaluation de la faisabilité.

Tous les patients étaient évalués pour inclusion dans les 12 heures suivant leur admission en

réanimation et colligés dans le registre de non inclusion le cas échéant.

2.2.1. Inclusion des patients

A l’admission en réanimation, les critères d’inclusion et de non-inclusion suivant étaient

recherchés.

2.2.1.1. Critères d’inclusion

- Patient âgé de 18 ans ou plus

- Patient admis en réanimation depuis moins de 12 heures

- Insuffisance circulatoire aiguë, définie par la présence d’au moins un des critères suivants :

• pression artérielle systolique < 90 mmHg ou pression artérielle moyenne < 65 mmHg

motivant un remplissage vasculaire rapide d’au moins 1000 mL

• hyperlactatémie > 2,5mmol/L

• marbrures cutanées

• traitement par catécholamines

- Patient équipé d’un cathéter artériel

- Consentement éclairé signé : l’information du patient (si son état le permettait), ou, à défaut,

de la personne de confiance, ou, à défaut, des proches était réalisée si ils étaient présents, puis

le consentement écrit recueilli. Dans tous les cas l’information et le consentement du patient

étaient recherchés dès que possible.

2.2.1.2. Critères de non inclusion

- Administration de iohexol la semaine précédant l’admission en réanimation

26

- Administration de iohexol prévue dans les 24 heures suivant l’inclusion potentielle dans

l’étude

- Antécédent connu de réaction allergique immédiate ou cutanée retardée à l’injection d’un

produit de contraste iodé ou tout doute sérieux sur un tel antécédent

- Indication à une transfusion dans les 24 heures suivant l’inclusion potentielle dans l’étude

- Grossesse ou allaitement en cours

- Patient sous tutelle ou curatelle ou sauvegarde de justice connue au moment de l’inclusion

Si l’état du patient ne permettait pas son information, en l’absence de proches, le patient était

inclus si il présentait tous les critères d’inclusion et aucun critère de non inclusion et son

consentement écrit de poursuite était recherché dès que possible conformément à la loi.

2.2.1.3. Critères d’exclusion

- Administration d’albumine intraveineuse au cours des 24 heures suivant l’administration de

iohexol dans le cadre de l’étude

- Administration de iohexol en dehors de l’étude dans les 24 heures suivant l’administration de

iohexol dans le cadre de l’étude

2.2.2. Déroulement de l’étude

Les informations suivantes étaient recueillies pour les patients inclus : poids et taille,

antécédents, créatininémie de base à l’état stable et exposition à des produits néphrotoxiques

dans les 24h avant l’admission en réanimation.

Immédiatement après l’inclusion (dans les 12 heures après l’admission en réanimation) :

injection de 5 mL de iohexol (Omnipaque® 300 mg/mL, flacon unidose) en bolus par voie

intraveineuse. Toutes les indications temporelles se réfèrent au moment de l’injection de

iohexol, arbitrairement qualifié de « J0, H0 » : Figure 2.

Dans les 24 heures suivantes, neuf prélèvements artériels de 6 mL de sang pour dosage

plasmatique d’iohexol étaient réalisés à 5 minutes, 30 minutes, 1 heure, 3 heures, 6 heures, 9

heures, 12 heures, 18 heures et 24 heures. Les prélèvements étaient immédiatement centrifugés

(15 min à 800 g) et le surnageant prélevé puis congelé à -20°C pour analyse ultérieure.

Les urines du patient étaient recueillies par tranches de 6 heures pendant les premières 24

heures avec prélèvement d’un échantillon pour dosage du iohexol urinaire. Les tubes urinaires

étaient immédiatement centrifugés et congelés à -20°C pour analyse ultérieure.

Dans les 7 jours suivant J0 (ou jusqu’à la sortie de réanimation si elle survenait avant J7), la

classification KDIGO était relevée quotidiennement. La décision de dialyse, et le choix de la

méthode, le cas échéant, reposaient sur la libre appréciation du clinicien en charge du patient,

27

en fonction de critères clinico-biologiques habituels. L’hémofiltration veino-veineuse continue

et l’hémodialyse conventionnelle intermittente étaient toutes deux disponibles dans le service

24 heures sur 24.

Figure 2 : Schéma de l’étude

2.2.3. Traitement des prélèvements

La concentration plasmatique en iohexol était déterminée par chromatographie en phase liquide

à haute performance (HPLC), selon une méthode validée, mise au point au laboratoire de

Biochimie et Biologie moléculaire du CHRU de Tours (43).

En fin d’étude, après décongélation, les sérums étaient re-homogénéisés puis centrifugés

pendant 10 minutes à 800 g. 160 µL de plasma de patient, de solution de calibration ou de

contrôle de qualité étaient ajoutés à une solution contenant 20 µL d’étalon interne (acide

aminohippurique à 30 µg/mL) et 800 µL d’acide perchlorique (1 mol/L). Le mélange était

ensuite « vortexé » pendant une minute puis centrifugé à 10000 G pendant 10 minutes. 50 µL

du surnageant était alors injecté dans le système chromatographique dont la limite de

quantification et la précision sont de 15 µg/mL et 97%, respectivement. Le système

chromatographique était composé d’une pompe connectée à un injecteur automatique

Ultimate® 3000 (Dionex, Sunnyvale, CA, USA). Le détecteur 414 Ultimate® 3000 à longueur

d’onde variable (VWD) (Dionex, Voisins le Bretonneux, France) était réglé à 254 nm. La

séparation chromatographique était réalisée à l’aide d’une colonne en phase inverse Xterra®

28

C18 3,5 µm (Waters, Saint Quentin en Yvelines, France). La phase mobile (débit de 0,4

mL/min) était une solution d’acide trifluoroacétique (0,1%) et de méthanol 5% dont le pH était

ajusté à 2,2 avec de l’hydroxyde de sodium, l’ensemble étant dégazé avant utilisation. La

concentration en iohexol des échantillons était calculée en fonction de l’aire du pic de iohexol

rapportée à l’aire du pic de l’étalon interne.

L’estimation de la Cliox était réalisée par une analyse de pharmacocinétique de population (PK-

POP) à partir d’une cinétique riche (9 points) du iohexol. L’analyse de pharmacocinétique de

population a été menée à l’aide du logiciel de régression non linéaire à effets mixtes

NONMEM (NON linear Mixed Effects Modelling). Différents modèles ont été testés afin

d’estimer au plus juste la Cliox. Le modèle structural a été choisi sur la base du meilleur

ajustement obtenu en testant des modèles mono et bi-exponentiels sur les données

expérimentales. Nous avons ensuite cherché des covariables corrélées à la Cliox (covariables

démographiques et covariables clinico-biologiques telles que la créatininémie, l’urémie,

l’hématocrite, la protéinémie, l’albuminémie, le volume de remplissage intraveineux). Du fait

du faible nombre de patients nous n’avons pas intégré ces covariables au modèle final à ce

stade de l’analyse.

2.2.4. Analyse statistique

Du fait du faible nombre de patients inclus dans cette phase pilote, seuls des tests non

paramétriques ont été mis en œuvre. Les variables quantitatives ont été comparées entre

groupes par le test de Mann Whitney, ou de Kruskal et Wallis si plus de deux groupes et entre

elles par analyse de corrélation. Les variables qualitatives ont été comparées entre-elles par le

test du Chi2 ou le test exact de Fischer en fonction des effectifs de distribution théoriques. Les

variables quantitatives ont été présentées en médiane et étendue interquartile. La Cliox a été

comparée aux autres méthodes d’estimation du DFG par analyse graphique de Bland et

Altman. Nous avons calculé les méthodes d’estimation du DFG à partir de la moyenne des

créatininémies entre H0 et H24, et aussi à partir de la créatininémie à H24 corrigée en fonction

des variations volémiques par la formule suivante proposée par Macedo et coll (25) :

PCr corrigée = PCr x facteur correctif

PCr corrigée : créatininémie après correction prenant en compte les variations volémiques

PCr : créatininémie plasmatique

Facteur correctif= (Poids à l’admission x 0,6) + balance hydrique sur 24 heures

Poids à l’admission x 0,6

29

La performance diagnostique de la Cliox pour prédire la survenue d’une AKI grave selon la

classification KDIGO au cours des 7 premiers jours de réanimation a été évaluée par

construction de courbe ROC (Receiver Operating Characteristics).

En l’absence de gold standard disponible à l’heure actuelle pour la mesure du DFG chez le

patient instable de réanimation, la pertinence clinique des valeurs de Cliox mesurées en tant que

reflet du DFG a été évaluée à l’aide d’une méthode de validation de construit basée sur les

critères suivants :

• Plus un patient est instable sur le plan hémodynamique, plus sa Cliox risque d’être

diminuée.

• La Cliox est liée à la classe d’AKI maximale du sujet au cours des 7 premiers jours en

réanimation.

• La Cliox est nulle chez les patients anuriques.

• Si la créatininémie augmente entre H0 et H24, le DFG sera altéré

Enfin, afin de simplifier la détermination de la Cliox en vue d’une application clinique future,

une méthode Bayésienne a été utilisée pour tenter de diminuer le nombre de prélèvements

sanguins nécessaires, après détermination des temps de prélèvement optimaux par le logiciel

Winpopt. Le biais d’estimation a été évalué par le calcul de l’erreur moyenne et de

l’imprécision de l’estimation (méthode des moindres carrés) de la clairance du iohexol par le

modèle Bayésien.

30

3. Résultats

3.1. Résultats de l’étude in vitro

Il n’a pas été mis en évidence de différence significative concernant le dosage d’iohexol, quelles

que soient les conditions de conservation des tubes (congélation immédiate, conservation à

température et lumière ambiante ou conservation à + 4°C à l’abri de la lumière à 3 et 24h après

le prélèvement) (Figure 3). Ces résultats nous ont permis de valider les modalités du protocole

clinique et les conditions pré-analytiques au laboratoire décrites dans les paragraphes 2.2.2 et

2.2.3. Figure 3: résultats de l’étude in vitro. Dosage d’iohexol pour les 3 patients pour lesquels les prélèvements étaient conservés à température ambiante non à l’abri de la lumière (A) et pour les 3 patients pour lesquels les prélèvements étaient conservés à +4°C à l’abri de la lumière (B)

31

3.2. Description de la population

Entre le 28 février et le 24 juin 2014, 20 patients ont été inclus. Leurs principales

caractéristiques sont résumées dans le tableau 3 (caractéristiques détaillées par patient en

annexe dans le tableau 5). Le principal motif d’admission était un choc septique (10 patients

sur 20), ou un sepsis sévère (2 patients). Les autres motifs d’admission étaient : autre cause de

choc (5 patients : 2 chocs hypovolémiques, 1 choc septique et hypovolémique, 1 choc

cardiogénique, 1 choc anaphylactique), un arrêt cardio-respiratoire extra-hospitalier, une

intoxication aux médicaments cardiotropes et une insuffisance respiratoire aiguë. Treize

patients sur 20 étaient sous ventilation mécanique à l’inclusion. Seize patients sur 20 recevaient

une antibiothérapie et étaient considérés comme septiques à l’inclusion. Aucun des patients

inclus n’avait de suivi néphrologique préalable. Tableau 3 : caractéristiques des patients à l’inclusion. Les valeurs sont exprimées en médianes [premier quartile ; troisième quartile]. IGS : indice de gravité simplifié ; MDRD basal : clairance de la créatinine estimée à l’état stable (bilan datant de moins d’un an en dehors d’un épisode d’altération aiguë de la fonction rénale) selon la formule « Modification of the Diet in Renal Disease »

Age (années) 55 [50; 71] Sexe masculin 13 (65%) IGS 2 56 [39; 60] MDRD basal (mL/min) 94 [76; 115] Dose de noradrénaline (μg/kg/min) (n=13) 0,32 [0,3; 0,61] Remplissage vasculaire entre l'admission et l'inclusion (mL) (n= 19) 2000 [1000; 3750] Créatininémie (μmol/L) 121 [90; 190] Lactatémie (mmol/L) 2,9 [1,5; 3,9]

Deux patients ont présenté une augmentation de créatininémie entre H0 et H24 (l’un est passé

de 245 à 383 µmol/L et sa Cliox était de 11 mL/min. L’autre patient est passé de 251 à 358

µmol/L et sa Cliox était de 7 mL/min). Deux patients étaient décédés à H24 et n’ont pas pu avoir

de dosage de créatininémie. Deux patients n’ont pas modifié leur créatininémie entre H0 et H24

(variation inférieure ou égale à 3 µmol/L). Pour les 14 patients restant, la créatininémie a

diminué entre H0 et H24. Chez ces 14 patients, la créatininémie entre H0 et H24 diminuait

même en appliquant le facteur correctif de Macedo tenant compte du remplissage vasculaire

(annexe, tableau 6).

3.3. Estimation du débit de filtration glomérulaire par calcul de la clairance du iohexol

Aucun effet indésirable attribuable à l’injection de iohexol n’a été observé chez les 20 patients

inclus dans l’étude IOXREA. L’aspect de la courbe de concentration plasmatique du iohexol en

fonction du temps (la Figure 4 représente les courbes de deux patients à titre d’exemple)

32

obtenue à partir d’une cinétique riche et du logiciel de pharmacocinétique de population

orientait vers un modèle bicompartimental, qui a donc été testé d’emblée.

Figure 4 aspect de la courbe d’élimination du iohexol en fonction du temps pour un patient : Chaque point représente le dosage du iohexol à un temps de prélèvement pour un malade donné. La courbe bleue est la courbe passant par les valeurs moyennes du modèle pour ce même patient. Figure 4A: patient avec une clairance à 34 mL/min. Figure 4B: patient avec une clairance à 7 mL/min. L’élimination du deuxième compartiment est considérablement plus lente chez ce malade que le précédent (l’ensemble des courbes pour les 20 patients est donné en annexe, Figure 14).

.

33

Le calcul de la clairance était fait à partir des valeurs individuelles de V1 (volume de

distribution du premier compartiment), V2 (volume de distribution du deuxième compartiment)

et Q (débit entre V1 et V2). Les valeurs de V1, V2, Q et Cliox pour chaque patient sont données

en annexe (tableau 7). Le modèle bicompartimental peut se schématiser comme suit (Figure 5) :

Figure 5 : représentation schématique du modèle bicompartimental : V1 représente le premier espace de distribution du iohexol, V2 le second espace de distribution du iohexol, k 1 � 2 représente le débit entre V1 et V2, k

2 � 1 le débit entre V2 et V1, et ke l’élimination du traceur (équivalent ici à la clairance du iohexol).

Nous avons pu calculer une Cliox pour chaque patient inclus dans l’étude. Les clairances

obtenues s’échelonnaient de 7 mL/min à 134 mL/min. La clairance médiane était de 35 mL/min

(26; 71). La Cliox était corrélée à la taille et à l’albuminémie des patients, et inversement

corrélée à l’urémie et à la créatininémie (annexe, Figure 15 A, B et C). Nous n’avons pas

retrouvé chez ce faible nombre de patients de corrélation entre dose de noradrénaline et Cliox.

Toutefois, sur les 4 patients ayant reçu de fortes doses de noradrénaline dans notre étude (> 0,5

µg/kg/min), 3 avaient des Cliox < 30 mL/min.

3.4. Comparaison de la clairance du iohexol avec les autres méthodes d’estimation du

débit de filtration glomérulaire

3.4.1. Formule de Cockcroft et Gault

Le coefficient de corrélation entre clairance selon la formule de Cockcroft et Gault et Cliox était

de 0,83. Le biais moyen entre le DFG estimé par la formule de Cockcroft et Gault et le DFG

estimé par la Cliox était de -25 mL/min (-72 ; +22) (Figure 6). En calculant la formule de

Cockcroft et Gault à partir de la créatininémie à H24 plutôt que la moyenne des créatininémies,

le biais moyen était de –37 mL/min (-98 ; 25), et de -33 mL/min (-90 ; 24) à partir de la

créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. Les valeurs de Cockcroft et Gault

calculées à partir de la moyenne des créatinines et à partir de la créatininémie à H24 corrigées

par la formule de Macedo pour les 18 patients survivant à H24 sont données en annexe (tableau

6).

34

Figure 6 Corrélation (Figure 6 A) et agrément (Figure 6 B) entre clairance calculée selon la formule de Cockcroft et Gault et clairance du iohexol. La formule de Cockcroft et Gault est calculée à partir de la créatininémie moyenne entre H0 et H24

3.4.2. Clairance selon MDRD

Le coefficient de corrélation entre clairance selon la formule de MDRD et Cliox était de 0,76.

Le biais moyen entre le DFG estimé par la formule de MDRD et le DFG estimé par la Cliox

était de -20 mL/min (-64 ; +24) (Figure 7). En calculant la formule de MDRD à partir de la

créatininémie à H24 plutôt que la moyenne des créatininémies, le biais moyen était de -30

mL/min (-81 ; 20), et de -27 mL/min (-75 ; 22) à partir de la créatininémie à H24 corrigée par

la formule de Macedo. Les valeurs de MDRD calculées à partir de la moyenne des créatinines

35

et à partir de la créatininémie à H24 corrigées par la formule de Macedo pour les 18 patients

survivant à H24 sont données en annexe (tableau 6).

Figure 7 Corrélation (Figure 7 A) et agrément (Figure 7 B) entre clairance calculée selon la formule de MDRD et clairance du iohexol. La formule de MDRD est calculée à partir de la créatininémie moyenne entre H0 et H24

3.4.3. Clairance UV/P

Le coefficient de corrélation entre clairance selon UV/P et Cliox était de 0,76. Le biais

moyen entre le DFG estimé par UV/P et le DFG estimé par la Cliox était de -20 mL/min (-

64 ; +24). (Figure 8).

36

Figure 8 Corrélation (Figure 8 A) et agrément (Figure 8 B) entre clairance calculée selon UV/P et clairance du iohexol.

3.4.4. Formule de Chen

Nous avons comparé la formule de Chen avec la Cliox. Nous avons calculé la formule de

Chen à partir des créatininémie à H0 et H24. Nous n’avons pas pu la calculer pour deux

patients pour lesquels nous n’avons pas pu retrouver de créatininémie à l’état stable, ainsi

37

que pour les patients décédés avant H24. Le coefficient de corrélation était de 0,807. Le

biais moyen entre le DFG estimé par la formule de Chen et le DFG estimé par la Cliox était

de -31 mL/min (-71 ; +10) (Figure 9).

Figure 9 Corrélation (Figure 9 A) et agrément (Figure 9 B) entre clairance calculée selon la formule de Chen et clairance du iohexol

3.4.5. Synthèse des différentes formules d’estimation du DFG

Le tableau 4 résume les caractéristiques de comparaison de la clairance du iohexol avec les

autres méthodes d’estimation du débit de filtration glomérulaire.

38

Tableau 4 : corrélation, biais moyen et limites d’agrément entre la clairance plasmatique du iohexol et les autres méthodes d’évaluation du débit de filtration glomérulaire Coefficient de

corrélation r 2 Biais moyen (limites d’agrément)

Cockcroft et Gault 0,834 -25 (-72 ; +22) MDRD 0,77 -20 (-64 ; +24) UV/P 0,71 -29 (-129 ; + 71) Chen 0,81 -31 (-71 ; +10) 3.5. Capacité de l’estimation du débit de filtration glomérulaire par la clairance du

iohexol à prédire la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification

de KDIGO

Dans les 7 jours suivants l’inclusion, 15 patients sur 20 ont développé une AKI selon KDIGO

(stade 1 ou supérieur de la classification).

Sur les 14 patients ayant diminué leur créatininémie entre H0 et H24, 10 ont eu un score de

KDIGO au moins égal à un dans les jours suivants. Ces résultats ne sont pas modifiés après

correction de créatininémie à H24 par la formule de Macedo tenant compte des variations de

volémie (25). En effet, après application du facteur correctif de Macedo, la créatininémie

corrigée augmente de moins de 10 µmol/L par rapport à la créatininémie mesurée sauf pour les

patients à créatininémie très élevée (d’emblée KDIGO 3) (tableau 6 en annexe).

Plus la Cliox était faible plus le degré d’insuffisance rénale aiguë selon KDIGO dans les 7 jours

suivant l’inclusion était important (p = 0,03). La Cliox médiane était de 72 mL/min (63 ; 74), 34

mL/min (32 ; 99), 34 mL/min (28 ; 41) et 17 mL/min (9 ; 34) pour les patients dont le score

KDIGO maximum au cours des 7 jours suivant l’inclusion était respectivement de 0, 1, 2 et 3

(p=0,03) (Figure 10).

39

Figure 10 : Clairance du iohexol en fonction du stade KDIGO maximal dans les 7 jours suivant l’inclusion. Les résultats sont représentés en médiane et quartiles. Clairances médianes respectives pour les KDIGO 0, 1, 2 et 3 : 72 mL/min (63 ; 74), 34 mL/min (32 ; 99), 34 mL/min (28 ; 41), 17 mL/min (9 ; 34) (p = 0,03)

La Cliox pour les patients restant KDIGO 0 durant toute l’hospitalisation était significativement

plus élevée que la Cliox des patients ayant un score de KDIGO au moins égal à un : 72mL/min

(63 ; 74) versus 34 mL/min (20 ; 41) (p = 0,03) (Figure 11).

40

Figure 11 Clairance du iohexol en fonction de la survenue d’une AKI dans les 7 jours suivant l’inclusion. Les résultats sont représentés en médiane et quartiles. Clairances médianes pour le stade KDIGO 0 : 72 mL/min (63 ; 74), et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 34 mL/min (20 ; 41) (p = 0,03).

La courbe ROC déterminant la sensibilité et la spécificité de la Cliox pour le diagnostic d’une

AKI selon KDIGO (KDIGO grade 1 ou plus) est montrée en figure 12. L’AUC est de 0,84

(0,61 ; 0,96). A partir de ces données, la valeur la plus intéressante pour prédire la survenue

d’une AKI selon KDIGO dans les jours suivants était une Cliox de 35 mL/min. Pour cette valeur

seuil de Cliox et dans notre population, la sensibilité pour le diagnostic d’AKI était de 73%, la

spécificité de 100% (valeur prédictive positive : 100%, valeur prédictive négative : 56%,

rapport de vraisemblance positif tendant vers l’infini, rapport de vraisemblance négatif de

0,27).

41

Figure 12 : courbe ROC déterminant la sensibilité et la spécificité de la Cliox pour le diagnostic d’une AKI selon KDIGO (stade 1 ou plus). Le point sur la courbe représente la valeur seuil de Cliox de 35 mL/min, pour laquelle la sensibilité est de 73% et la spécificité de 100%.

3.6. Association entre les autres méthodes d’estimation du débit de filtration

glomérulaire et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la classification

de KDIGO

Quelle que soit la méthode d’estimation du DFG choisie (Cockcroft et Gault, MDRD, UV/P,

formule de Chen), le DFG médian estimé était plus bas pour les stades de KDIGO les plus

élevés dans les 7 jours suivant l’inclusion. Cette différence n’était pas significative (Cockcroft

et Gault : p= 0,08 ; MDRD : p= 0,06 ; UV/P : p= 0,08 ; formule de Chen : p= 0,08). En

revanche, si l’on regroupait les KDIGO supérieurs à 1 (AKI selon KDIGO), le débit de

filtration glomérulaire médian, quelle que soit la méthode d’estimation du DFG choisie, était

significativement plus faible en cas d’AKI que pour les patients ne faisant pas d’AKI dans les 7

jours suivant l’inclusion (Annexe, Figure 16).

3.7. Illustrations cliniques de l’intérêt potentiel de la mesure de la clairance du iohexol

Dans certains cas, la créatininémie était peu élevée à l’inclusion -avec un MDRD normal- mais

une Cliox basse, et les patients ont développé une AKI selon KDIGO dans les jours suivants.

C’est le cas du patient numéro 3 : ce patient de 64 ans sans comorbidités majeures avait été

admis pour choc septique. Sa créatininémie à l’état stable était de 79 µmol/L. A l’inclusion, il

42

était en ventilation spontanée, sous noradrénaline à 0,32 µg/kg/min après un remplissage

vasculaire rapide de 1000 mL. Sa créatininémie à l’inclusion était de 121 µmol/L, et de 92

µmol/L à H24. Sa diurèse était préservée. Sa Cliox était de 34 mL/min. L’estimation de son

DFG selon MDRD était de 64 mL/min, selon Cockcroft et Gault de 79 mL/min, selon UV/P de

70 mL/min et selon Chen de 67 mL/min. Toutefois son score de KDIGO à J0 et J1 était de 1

(sur le critère d’augmentation de créatininémie). Ce patient n’a pas nécessité de recours à la

dialyse dans les jours suivants.

Le patient numéro 14 avait également une discordance entre les formules classiques

d’estimation du DFG d’une part et la Cliox et le score de KDIGO d’autre part : ce patient de 59

ans sans suivi médical préalable avait été admis pour choc septique. Il était sous ventilation

mécanique, sous noradrénaline à 1,07 µg/kg/min, il avait été rempli par 2000 mL de

cristalloïdes avant l’inclusion dans IOXREA. La créatininémie à l’inclusion était de 111

µmol/L, la lactatémie de 5,1 mmol/L. Le MDRD calculé à l’inclusion était de 63 mL/min,

tandis que la Cliox était de 29,79 mL/min. Le patient est devenu anurique dès la 6ème heure après

inclusion et a été hémofiltré dès J0. Dans le cas de ce patient la créatininémie à l’inclusion ne

reflétait pas la gravité de l’atteinte rénale du patient, chez un patient KDIGO 3 d’emblée. Il est

de plus possible que la Cliox ait été surestimée du fait du caractère dialysable du iohexol chez ce

patient en hémofiltration veino-veineuse continue.

Dans deux cas le MDRD dans les premières 24 heures était élevé (> 120 mL/min) malgré une

Cliox normale (76 et 70 mL/min). Ces deux patients admis pour choc septique avaient une

créatininémie de base de 51 et 41 µmol/L. La créatininémie à l’inclusion était respectivement à

61 et 54 µmol/L. Leur MDRD de base était identique au MDRD à la phase aiguë. En l’absence

du dosage de la Cliox ces patients auraient pu être considérés à tort comme des patients en

situation de clairance augmentée par l’augmentation de débit cardiaque en lien avec le sepsis

(12).

Un patient avait une clairance selon MDRD augmentée par rapport au MDRD de base (166

mL/min pour 93 mL/min habituellement) avec une Cliox concordante (134 mL/min). Ce patient

de 32 ans avait été admis pour intoxication aux cardiotropes et répondait aux critères

d’insuffisance circulatoire du fait d’une hyperlactatémie, mais n’a pas nécessité de

catécholamines. Il n’a pas fait d’AKI selon KDIGO dans les jours suivants. Il est difficile

d’expliquer chez ce patient l’augmentation du DFG car il ne se trouvait a priori pas dans une

situation de débit cardiaque augmenté avec augmentation du flux sanguin rénal. Nous n’avions

pas parmi nos patients de cas pouvant correspondre à une augmentation de clairance par

augmentation du flux sanguin rénal dans la phase hyperkinétique du choc.

43

Un patient (numéro 18) était anurique dès l’inclusion dans notre étude. Sa Cliox était de 35

mL/min. Ce patient admis pour choc septique a été branché en hémofiltration veino-veineuse

continue précoce, et il est décédé à la douzième heure après l’inclusion. Deux patients (numéro

13 et 14) étaient très oliguriques à la prise en charge avec installation d’une anurie dès H6 pour

l’un et H12 pour le second. Ces patients avaient une Cliox respectivement de 18 et 30 mL/min ; le

second patient a été hémofiltré précocement.

3.8. Tentative de simplification du modèle par réduction du nombre de points

L’analyse Bayésienne a déterminé 3 points de prélèvement optimaux à 5, 260 et 1440 minutes

(soit à la 24ème heure). Les résultats des clairances obtenues avec ces 3 points ont été comparés

aux clairances obtenues avec une cinétique riche pour chaque patient. Les résultats étaient très

reproductibles avec un biais moyen de 2,35 mL/min [-9,02 ; 13,7]. Le coefficient de corrélation

R2 était supérieur à 0,99. La corrélation entre les clairances calculées par cinétique riche et avec

3 points est représentée en figure 13.

Figure 13 : corrélation (13 A) et agrément (13 B) entre la clairance du iohexol mesurée à partir d’une cinétique riche et la clairance du iohexol estimée à partir de 3 points dans notre population. Figure 13 A : La droite en pointillés rouges représente x = y. La droite noire est la droite des moindres carrés

44

4. Discussion

4.1. Résumé des principaux résultats

Notre étude a mis en avant que la mesure de la Cliox était réalisable chez des patients à

l’hémodynamique et à la fonction rénale instables, hospitalisés en réanimation, et ce dès les

premières heures. Notre échantillon, bien que limité à 20 patients était relativement

représentatif de la variété de patients de réanimation et couvrait un éventail large de fonctions

rénales. Quinze de nos patients sur 20 ont développé une AKI au moins stade 1 de la

classification KDIGO dans les jours suivants l’admission, ce qui correspond aux estimations

hautes de la littérature (1). L’élimination du iohexol dans la présente étude semblait suivre un

modèle bicompartimental. La prédiction du modèle pour chaque patient était bonne. Certains

patients suivaient parfaitement le modèle pharmacocinétique (tous les points de la cinétique

parfaitement ajustés sur la courbe du modèle), alors que d’autres, plus rares, avaient des

fluctuations de concentration par rapport au modèle. Ceci est le reflet d’un processus

d ‘élimination irrégulier sur les 24h. La clairance obtenue pour ces patients est une moyenne de

la clairance sur les 24 heures, et permet aussi par l’aspect de la courbe de mettre en évidence

les patients fluctuants. Dans notre étude les patients fluctuants ont tous fait une insuffisance

rénale aiguë selon KDIGO dans les jours suivants (KDIGO au moins égal à 1). La Cliox variait

de 7 à 134 mL/min dans notre population. La Cliox était bien corrélée aux méthodes

traditionnelles d’estimation du DFG, ce qui est attendu puisque ces différentes méthodes

estiment le même paramètre. Toutefois, l’agrément était médiocre, car les méthodes

traditionnelles d’estimation du DFG surestimaient le DFG par rapport à la Cliox. Pour les

estimations du DFG selon MDRD et UV/P, le biais est d’autant plus important que les

clairances sont élevées. Le degré d’altération du DFG estimé par la Cliox était prédictif de la

sévérité de l’AKI selon KDIGO dans les jours suivants. La formule de Chen était bien corrélée

à la Cliox mais là encore surestimait le DFG.

4.2. Eléments d’interprétation des résultats

Il est intéressant de noter que dans la quasi totalité des cas la créatininémie diminuait à H24, et

ce quel que soit le score de KDIGO dans les jours suivants. Cela peut être expliqué au moins en

partie par un effet de dilution de la créatininémie, à la fois du fait d’un remplissage vasculaire

important dans les premières 24 heures de réanimation et du fait d’apports de base également

non négligeables (perfusion de base, apports intra veineux à chaque administration

médicamenteuse, nutrition entérale et/ou parentérale). Cette dilution de la créatininémie à H24

peut expliquer la surestimation du DFG avec les formules utilisant la créatininémie par rapport

à la Cliox, et ce d’autant plus que l’on utilise la créatininémie à H24 plutôt que la créatininémie

moyenne pour le calcul des formules. Macedo et coll. ont tenté d’apporter une solution à la

45

dilution de la créatinine par une formule corrective. Toutefois le facteur correctif tenant compte

du remplissage semble insuffisant puisque dans aucun cas une créatininémie H24 plus élevée

qu’à H0 n’a été observée après application du facteur correctif, et ce y compris chez les patients

ayant eu un score de KDIGO de 1 ou plus. Une des explications possible est l’augmentation de

la perméabilité capillaire et l’œdème interstitiel majeur en situation d’agression. Ce problème

lié à la dilution se pose également pour l’applicabilité de la formule de Chen : en effet cette

formule surestime également le DFG, mais elle se base sur l’évolution de la créatininémie sur

une période donnée (24 heures dans notre cas), donc les variations de créatininémie ne reflètent

pas le DFG du fait de la dilution. La recherche d’un nouveau facteur correctif plus performant

permettrait donc une meilleure applicabilité de la formule de Chen. Par ailleurs, il est possible

que la production de créatinine et son mode d’élimination soient altérés à la phase aiguë chez

nos patients.

La formule UV/P est réputée la plus fiable en situation instable. Pourtant la surestimation

moyenne est aussi importante qu’avec les autres formules. UV/P est la seule formule qui dans

certains cas sous estime le DFG en comparaison à la Cliox. En revanche la surestimation est

majeure pour les valeurs de clairance élevées. Nous pensons que les imprécisions lors de la

mesure de la diurèse et de la créatininémie jouent un rôle chez les patients de réanimation pour

la formule UV/P.

Les difficultés liées aux variations de créatininémie permettent de penser que ce sont les

formules traditionnelles d’estimation du DFG qui sur estiment le DFG, et non pas la Cliox qui le

sous estime en situation aiguë de réanimation.

4.3. Validation de l’emploi de la clairance du iohexol chez les patients instables de

réanimation

Nous reprenons ici les hypothèses émises au préalable pour la validation de construit.

- Plus un patient est instable au plan hémodynamique, plus sa Cliox risque d’être diminuée :

nous n’avons pas retrouvé chez ce faible nombre de patients de corrélation entre dose de

noradrénaline et Cliox. Toutefois, sur les 4 patients ayant reçu de fortes doses de noradrénaline

dans notre étude (> 0,5 µg/kg/min), 3 avaient des Cliox < 30 mL/min. On note donc une

tendance à une Cliox plus basse en cas de forte instabilité hémodynamique.

- La Cliox est liée à la classe d’AKI maximale au cours des 7 premiers jours de réanimation :

nous avons abordé ce point au paragraphe 3.5 des résultats. On retrouve bien une association

entre gravité de l’AKI et Cliox (Cliox médiane plus faible pour les stades de KDIGO plus élevés).

- La Cliox est nulle chez les patients anuriques : notre seul patient anurique dès l’inclusion avait

une Cliox de 35 mL/min mais avait été branché précocement en hémofiltration veino-veineuse

46

continue. Les deux patients oliguriques avaient une Cliox de 18 et 30 mL/min ; cependant le

second patient a été hémofiltré précocement, et le iohexol est une molécule dialysable (44).

- Si la créatininémie augmente entre H0 et H24 le DFG est altéré : seuls deux patients ont

augmenté leur créatininémie entre H0 et H24. L’un est passé de 245 à 383 µmol/L et sa Cliox

était de 11 mL/min. L’autre patient est passé de 251 à 358 µmol/L et sa Cliox était de 7 mL/min.

Leur DFG était donc effectivement altéré.

4.4. Comparaison aux autres études de la littérature

Notre étude présente plusieurs points forts par rapport aux études existantes concernant

l’emploi de traceurs exogènes en réanimation. Les autres études ayant évalué le iohexol

concernaient toutes des patients à la fonction rénale stable (40-42). Les protocoles d’estimation

du DFG étaient différents dans chaque étude avec parfois l’emploi de méthodes complexes,

telle que la spectrométrie de fluorescence X (40) ou la nécessité d’un recueil plasmatique et

urinaire pour dosage du iohexol (42). L’estimation du DFG à partir d’un UV/P du iohexol

s’expose aux mêmes inconvénients qu’avec la créatininémie, en terme de variabilité et de

reproductibilité. La méthode la plus complexe est l’emploi d’une perfusion continue de traceur

exogène pour l’estimation du DFG. En effet cette technique nécessite l’obtention d’un état

d’équilibre avant de pouvoir réaliser les dosages, ce qui n’est pas adaptée aux patients instables

qui ne peuvent pas, par définition, atteindre l’état d’équilibre (40).

A notre connaissance, une seule étude employant un traceur exogène concernait des patients à

fonction rénale instable, en situation d’AKI (29). Le traceur utilisé, le 51Cr EDTA nécessitait

une perfusion continue et un dosage radio isotopique. Au delà de la lourdeur de la technique, la

perfusion continue n’a de sens que si un état d’équilibre est atteint avant le début des dosages.

Malgré des résultats encourageants cette méthode ne peut donc s’appliquer à des patients très

instables.

Par ailleurs, dans notre étude les patients étaient inclus dans les 12 premières heures de prise en

charge en réanimation. Les autres études employant des traceurs exogènes concernaient des

patients en soins intensifs depuis au moins trois jours (40), ou en post opératoire d’une

chirurgie cardiaque (29), ou ne précisaient pas de délai entre l’admission et l’inclusion (42). Or

c’est dans les premières heures de réanimation qu’il est le plus difficile - et pourtant le plus

important - d’évaluer la fonction rénale. Dans l’étude de Bragadottir et coll. chez les patients à

fonction rénale instable, le diagnostic d’AKI était déjà porté chez les patients lors de

l’estimation du DFG (29). Notre étude au contraire concernait des patients à risque d’AKI (du

fait de l’état d’insuffisance circulatoire) mais dont le statut rénal n’était pas encore déterminé.

D’ailleurs 15 de nos patients ont répondu aux critères d’AKI selon KDIGO avec une bonne

prédiction par la Cliox.

47

Notre étude est donc la première à notre connaissance à évaluer l’utilisation du iohexol pour

l’estimation du DFG chez des patients dès la prise en charge pour une insuffisance circulatoire.

4.5. Pertinence clinique

Notre étude paraît transposable à l’application clinique au prix de plusieurs modifications. Tout

d’abord la faisabilité est bonne, avec une technique simple (injection unique de 5 mL de

iohexol, produit largement disponible), et l’absence d’effet indésirable décrit chez nos 20

patients. De plus nous avons montré dans notre étude qu’une cinétique riche du iohexol en 9

points ne semble pas indispensable puisque la corrélation entre les clairances calculées par

cinétique riche et avec 3 points est quasi parfaite. Ces résultats sont encourageants, mais pour

les confirmer une extension de l’étude de pharmacocinétique de population sur une seconde

population de patients est nécessaire. Nous n’avons pas encore pu, compte tenu de l’effectif

restreint de la présente étude pilote, tester une cinétique en 3 points dont le dernier point serait

plus précoce que 24 heures.

L’utilité d’une évaluation du DFG à l’aide d’un traceur exogène apparaît d’autant plus grande

que nous avons montré dans notre étude que la créatininémie à H24 n’était pas fiable pour

prédire l’évolution vers une AKI. En effet sur 14 patients ayant une diminution de la

créatininémie entre H0 et H24, 10 évoluent vers une AKI selon KDIGO dans les jours suivants.

Chez ces patients la diminution de la créatininémie était donc faussement rassurante, alors que

la Cliox s’est avérée plus à même de prédire la survenue d’une AKI.

L’estimation cinétique du DFG par la formule de Chen n’est pas à l’heure actuelle utilisable en

réanimation du fait de l’absence de fiabilité de la créatininémie à H24. Toutefois, cette formule

est simple et ne nécessite pas de dosage non routinier ou d’administration de traceur exogène

(39). Seul le DFG à l’état de base doit être connu pour pouvoir la calculer, ce qui ne nécessite

la plupart du temps qu’un appel au médecin traitant ou au laboratoire de ville du patient. La

recherche d’un facteur correctif de la créatininémie plus précis que le facteur correctif de

Macedo pourrait donc permettre une utilisation à grande échelle de la formule de Chen chez les

patients de réanimation.

4.6. Limites de notre étude

La principale limite de notre étude repose sur le faible nombre de patients inclus. De cette

limite découlent les points suivants :

- l’interprétation de nos données est gênée par une grande dispersion des résultats avec des

intervalles de confiance larges.

- nous n’avons pas pu faire d’analyse multivariée pour démontrer un lien indépendant plutôt

qu’une simple association univariée entre altération de la Cliox et AKI selon KDIGO.

48

- nous n’avons pas pu intégrer de covariables (démographiques ou clinico-biologiques) au

modèle pharmacocinétique pour l’affiner.

- nous n’avons pas pu évaluer la fiabilité de la réduction du nombre de temps de prélèvements.

Le logiciel Winpopt a déterminé 3 points de prélèvement optimaux dans notre population, mais

une véritable stratégie de réduction du nombre de points nécessite une population de validation

pour diminuer le nombre de points par une approche Bayésienne (43).

- nous n’avons pas pu analyser de sous groupes de patients. Par exemple il aurait été intéressant

d’analyser spécifiquement les patients dialysés, de répartir les patients en groupe selon le motif

d’admission (sepsis ou autre), ou d’avoir plus de patients ayant un MDRD normal avec une

Cliox altérée.

- nous n’avons pas pu rechercher de facteurs de risque d’AKI selon KDIGO dans les jours

suivant l’admission ; facteurs de risques à intégrer dans une analyse multivariée pour évaluer

l’apport propre de la Cliox.

Une des autres limites de notre étude repose sur le caractère dialysable du iohexol : chez les

patients hémofiltrés ou hémodialysés dans les premières heures de prise en charge en

réanimation le résultat de la Cliox est faussé (résultat non nul chez des patients anuriques). Il

conviendrait d’arrêter la cinétique au moment du branchement en dialyse si suffisamment de

points ont été prélevés.

Enfin notre étude tend à estimer le DFG chez des patients à fonction rénale instable. Or le DFG

estimé par notre méthode est une moyenne du DFG sur la période de recueil des échantillons

pour dosage du iohexol (durée de la cinétique du iohexol). Plus la durée de recueil est courte,

plus le DFG estimé se rapproche d’un DFG instantané.

4.7. Perspectives

Une modification substantielle au protocole IOXREA est en cours auprès des autorités de santé

en vue d’inclure 80 patients supplémentaires (soit 100 patients au total), de façon

multicentrique. L’augmentation du nombre de patients inclus dans IOXREA permettra :

- d’affiner nos statistiques, de faire une analyse multivariée.

- de revoir la cinétique du iohexol en trois points en essayant de se passer du H24 (à remplacer

si possible par un point plus précoce autour de H6 ou H9). La suppression du point à H24

permettrait d’obtenir une estimation du DFG plus rapide, sur une période plus courte, donc un

meilleur reflet du DFG en situation instable à la phase très précoce de réanimation. De plus en

cas de prise en dialyse précoce avant H24 mais après le dernier point de la cinétique, la Cliox ne

serait pas influencée par le caractère dialysable du iohexol.

49

Nous n’avons pas étudié dans ce travail l’élimination urinaire du iohexol (notamment pour

calcul du UV/P en remplaçant la créatinine par le iohexol), mais nous disposons des

prélèvements nécessaires pour cette analyse qui sera réalisée dans un second temps.

Nous n’avons pas non plus dosé de biomarqueurs lésionnels dans le sang ou les urines des

patients. Cette analyse complémentaire est également prévue d’ici peu, les prélèvements

nécessaires de sérum et d’urine ayant été réalisés lors du protocole. Il est prévu de doser

plusieurs biomarqueurs sériques et urinaires validés dans la littérature, notamment NGAL. Le

dosage des biomarqueurs lésionnels permettra de rechercher une relation entre atteinte

fonctionnelle estimée par le DFG et atteinte lésionnelle.

Des études ultérieures devront être conduites pour :

- tester l’utilisation de la Cliox dans d’autres populations de patients instables de réanimation

- valider l’estimation cinétique du DFG en réanimation par la formule de Chen après

application d’un facteur correctif

De plus des études complémentaires pourraient évaluer la place de la Cliox dans une stratégie de

détermination précoce du besoin d’épuration extra rénale.

50

5. Conclusion

L’estimation du DFG par la mesure de la clairance plasmatique du iohexol est techniquement

possible chez le patient instable de réanimation. Les résultats obtenus avec cette méthode sont

pertinents et encourageants. L’inclusion prochaine d’un plus grand nombre de patients dans

l’étude permettra d’en simplifier la réalisation et de valider l’emploi du iohexol comme traceur

exogène pour l’estimation du DFG chez le patient de réanimation en situation instable.

51

6. Références bibliographiques

1. Hoste EAJ, Clermont G, Kersten A, Venkataraman R, Angus DC, De Bacquer D, et coll. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis. Crit Care 2006;10(3):R73.

2. Libório AB, Macedo E, de Queiroz REB, Leite TT, Rocha ICQ, Freitas IA, et coll. Kidney Disease Improving Global Outcomes or creatinine kinetics criteria in acute kidney injury: a proof of concept study. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2013;28(11):2779�2787.

3. Nisula S, Kaukonen K-M, Vaara ST, Korhonen A-M, Poukkanen M, Karlsson S, et coll. Incidence, risk factors and 90-day mortality of patients with acute kidney injury in Finnish intensive care units: the FINNAKI study. Intensive Care Med 2013;39(3):420�428.

4. Ostermann M, Chang RWS. Acute kidney injury in the intensive care unit according to RIFLE. Crit Care Med. 2007;35(8):1837�1843; quiz 1852.

5. Vaara ST, Pettilä V, Kaukonen K-M, Bendel S, Korhonen A-M, Bellomo R, et coll. The attributable mortality of acute kidney injury: a sequentially matched analysis*. Crit Care Med. 2014;42(4):878�885.

6. Lassnigg A, Schmidlin D, Mouhieddine M, Bachmann LM, Druml W, Bauer P, et coll. Minimal changes of serum creatinine predict prognosis in patients after cardiothoracic surgery: a prospective cohort study. J Am Soc Nephrol JASN. 2004;15(6):1597�1605.

7. Linder A, Fjell C, Levin A, Walley KR, Russell JA, Boyd JH. Small acute increases in serum creatinine are associated with decreased long-term survival in the critically ill. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(9):1075�1081.

8. Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, Annane D, Gerlach H, Opal SM, et coll. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med. 2013;39(2):165�228.

9. Plataki M, Kashani K, Cabello-Garza J, Maldonado F, Kashyap R, Kor DJ, et coll. Predictors of acute kidney injury in septic shock patients: an observational cohort study. Clin J Am Soc Nephrol CJASN. 2011;6(7):1744�1751.

10. Kiers HD, Griesdale DEG, Litchfield A, Reynolds S, Gibney RTN, Chittock D, et coll. Effect of early achievement of physiologic resuscitation goals in septic patients admitted from the ward on the kidneys. J Crit Care. 2010;25(4):563�569.

11. Badin J, Boulain T, Ehrmann S, Skarzynski M, Bretagnol A, Buret J, et coll. Relation between mean arterial pressure and renal function in the early phase of shock: a prospective, explorative cohort study. Crit Care 2011;15(3):R135.

12. Claus BOM, Hoste EA, Colpaert K, Robays H, Decruyenaere J, De Waele JJ. Augmented renal clearance is a common finding with worse clinical outcome in critically ill patients receiving antimicrobial therapy. J Crit Care. 2013;28(5):695�700.

52

13. Price M. Comparison of creatinine clearance to inulin clearance in the determination of glomerular filtration rate. J Urol. 1972;107(3):339�340.

14. Bröchner-Mortensen J, Giese J, Rossing N. Renal inulin clearance versus total plasma clearance of 51Cr-EDTA. Scand J Clin Lab Invest. 1969;23(4):301�305.

15. Bröchner-Mortensen J. A simple method for the determination of glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest. 1972;30(3):271�274.

16. Gaspari F, Perico N, Ruggenenti P, Mosconi L, Amuchastegui CS, Guerini E, et coll. Plasma clearance of nonradioactive iohexol as a measure of glomerular filtration rate. J Am Soc Nephrol JASN. 1995;6(2):257�263.

17. Krutzén E, Bäck SE, Nilsson-Ehle I, Nilsson-Ehle P. Plasma clearance of a new contrast agent, iohexol: a method for the assessment of glomerular filtration rate. J Lab Clin Med. 1984;104(6):955�961.

18. Olsson B, Aulie A, Sveen K, Andrew E. Human pharmacokinetics of iohexol. A new nonionic contrast medium. Invest Radiol. 1983;18(2):177�182.

19. Brändström E, Grzegorczyk A, Jacobsson L, Friberg P, Lindahl A, Aurell M. GFR measurement with iohexol and 51Cr-EDTA. A comparison of the two favoured GFR markers in Europe. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 1998;13(5):1176�1182.

20. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31�41.

21. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med. 1999;130(6):461�470.

22. Andreev E, Koopman M, Arisz L. A rise in plasma creatinine that is not a sign of renal failure: which drugs can be responsible? J Intern Med. 1999;246(3):247�252.

23. Leblanc M, Garred LJ, Cardinal J, Pichette V, Nolin L, Ouimet D, et coll. Catabolism in critical illness: estimation from urea nitrogen appearance and creatinine production during continuous renal replacement therapy. Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 1998;32(3):444�453.

24. Pickering JW, Ralib AM, Endre ZH. Combining creatinine and volume kinetics identifies missed cases of acute kidney injury following cardiac arrest. Crit Care 2013;17(1):R7.

25. Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA, et coll. Fluid accumulation, recognition and staging of acute kidney injury in critically-ill patients. Crit Care. 2010;14(3):R82.

26. Baptista JP, Udy AA, Sousa E, Pimentel J, Wang L, Roberts JA, et coll. A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance. Crit Care. 2011;15(3):R139.

53

27. Herrera-Gutiérrez ME, Seller-Pérez G, Banderas-Bravo E, Aragón-Gonzalez C, Olalla-Sánchez R, Lozano-Sáez R. Discrepancies in the RIFLE classification are due to the method used to assess the level of derangement of kidney function. J Crit Care. 2011;26(6):572�576.

28. Kirwan CJ, Philips BJ, Macphee IAM. Estimated glomerular filtration rate correlates poorly with four-hour creatinine clearance in critically ill patients with acute kidney injury. Crit Care Res Pract. 2013;2013:406075.

29. Bragadottir G, Redfors B, Ricksten S-E. Assessing glomerular filtration rate (GFR) in critically ill patients with acute kidney injury - true GFR versus urinary creatinine clearance and estimating equations. Crit Care. 2013;17(3):R108.

30. Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, de Zeeuw D, Curhan GC, et coll. Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement. Kidney Int. 2004;65(4):1416�1421.

31. Mårtensson J, Martling C-R, Oldner A, Bell M. Impact of sepsis on levels of plasma cystatin C in AKI and non-AKI patients. Nephrol Dial Transplant Off Publ Eur Dial Transpl Assoc - Eur Ren Assoc. 2012;27(2):576�581.

32. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care . a2004;8(4):R204�212.

33. Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et coll. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care. 2007;11(2):R31.

34. De Geus HRH, Bakker J, Lesaffre EMEH, le Noble JLML. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin at ICU admission predicts for acute kidney injury in adult patients. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(7):907�914.

35. Doi K, Negishi K, Ishizu T, Katagiri D, Fujita T, Matsubara T, et coll. Evaluation of new acute kidney injury biomarkers in a mixed intensive care unit. Crit Care Med. 2011;39(11):2464�2469.

36. Kashani K, Al-Khafaji A, Ardiles T, Artigas A, Bagshaw SM, Bell M, et coll. Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in human acute kidney injury. Crit Care. 2013;17(1):R25.

37. Briguori C, Quintavalle C, Donnarumma E, Condorelli G. Novel Biomarkers for Contrast-Induced Acute Kidney Injury. BioMed Res Int. 2014;2014:568738.

38. Pickering JW, Endre ZH. Linking injury to outcome in acute kidney injury: a matter of sensitivity. PloS One. 2013;8(4):e62691.

39. Chen S. Retooling the creatinine clearance equation to estimate kinetic GFR when the plasma creatinine is changing acutely. J Am Soc Nephrol JASN. 2013;24(6):877�888.

54

40. Erley CM, Bader BD, Berger ED, Vochazer A, Jorzik JJ, Dietz K, et coll. Plasma clearance of iodine contrast media as a measure of glomerular filtration rate in critically ill patients. Crit Care Med. 2001;29(8):1544�1550.

41. Brondén B, Eyjolfsson A, Blomquist S, Dardashti A, Ederoth P, Bjursten H. Evaluation of cystatin C with iohexol clearance in cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand. 2011;55(2):196�202.

42. Delanaye P, Cavalier E, Morel J, Mehdi M, Maillard N, Claisse G, et coll. Detection of decreased glomerular filtration rate in intensive care units: serum cystatin C versus serum creatinine. BMC Nephrol. 2014;15(1):9.

43. Benz-de Bretagne I, Le Guellec C, Halimi JM, Gatault P, Barbet C, Alnajjar A, et coll. New sampling strategy using a Bayesian approach to assess iohexol clearance in kidney transplant recipients. Ther Drug Monit. 2012;34(3):289�297.

44. Moon SS, Bäck SE, Kurkus J, Nilsson-Ehle P. Hemodialysis for elimination of the nonionic contrast medium iohexol after angiography in patients with impaired renal function. Nephron. 1995;70(4):430�437.

55

7. Annexes

7.1. Tableau représentant les principales caractéristiques des 20 malades à l'inclusion Tableau 5: caractéristiques des 20 malades à l'inclusion dans IOXREA (M: homme; F: femme; DM: donnée manquante; O: oui; N: non)

7.2. Courbes d'élimination du iohexol en fonction du temps pour les 20 patients

Figure 14: Courbes d'élimination du iohexol pour chacun des 20 patients. Nous avons observé des fluctuations de concentration par rapport au modèle chez certains patients (patients 10, 11, 13 et 17).

56

57

7.3. Créatininémies à H24 corrigées par la formule de Macedo

Tableau 6: créatininémies à H24 pour les 18 patients survivants de l'étude, brute et corrigée par la formule de Macedo. Formules de Cockcroft et Gault et de MDRD calculées à partir de la moyenne des créatininémies à H0 et H24 (analyse principale de l'étude), et calculées à partir de la créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. CG moyen représente la formule de Cockcroft et Gault calculée à partir de la moyenne des créatininémies à H0 et H24. CG H24 Macedo représente la formule de Cockcroft et Gault calculée à partir de la créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. MDRD moyen représente la formule de MDRD calculée à partir de la moyenne des créatininémies à H0 et H24. MDRD H24 Macedo représente la formule de MDRD calculée à partir de la créatininémie à H24 corrigée par la formule de Macedo. créatininémie H24

créatininémie H24 Macedo

CG moyen CG H24 Macedo

MDRD moyen

MDRD H24 Macedo

110 112 58 67 51 59 383 452 20 14 14 9 92 98 79 86 64 71 73 82 48 76 40 68 68 68 116 129 95 108 83 83 58 72 65 83 47 46 99 117 136 164 149 156 62 69 39 45 159 157 34 35 43 44 145 151 51 54 31 33 358 441 22 15 20 13 63 68 95 110 71 83 72 85 66 71 78 85 47 49 234 254 166 182 71 72 103 121 86 104 825 911 16 15 6 6 76 77 70 77 82 91 52 53 87 86 142 105

58

7.4. Tableau représentant les volumes de distribution, le débit entre les deux

compartiments et la clairance du iohexol pour les 20 malades

Tableau 7: volumes de distribution, débit et clairance du iohexol exprimés pour les 20 malades de IOXREA Patient V1 (mL) Q (mL/min) V2 (mL) clairance (mL/min)

1 8888 256 13800 40 2 5950 224 14966 11 3 14623 131 13360 34 4 8044 174 14284 34 5 14677 230 18962 73 6 8635 241 12906 27 7 7445 148 15219 76 8 7747 114 16622 43 9 4601 121 9430 26

10 8743 219 16979 34 11 8569 337 12344 7 12 7395 147 16265 64 13 7264 267 10942 18 14 7708 246 13569 30 15 15643 32 22225 134 16 10063 221 17538 72 17 13625 304 14402 8 18 4559 179 13841 36 19 10848 210 14759 87 20 6549 149 16331 70

7.5. Corrélation entre la clairance du iohexol et les covariables à l'inclusion

Figure 15: droite de corrélation entre la clairance du iohexol et l'albuminémie (A), la créatininémie (B) et l'urémie (C) à l'inclusion des patients. R2 représente le coefficient de corrélation entre les 2 covariables représentées sur chaque graphique.

59

7.6. Association entre les méthodes d’estimation du débit de filtration glomérulaire

basées sur la créatininémie et la survenue d’une insuffisance rénale aiguë selon la

classification de KDIGO Figure 16 : Estimation du débit de filtration glomérulaire en fonction de la survenue d’une AKI dans les 7 jours suivant l’inclusion. Les résultats sont représentés en médiane et quartiles. A : Clairance de la créatinine selon Cockcroft et Gault en fonction de la survenue d’une AKI. Cockcroft et Gault médian pour le stade KDIGO 0 : 99 mL/min (87 ; 103) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 58 mL/min (34 ; 70) (p= 0,04). B : DFG selon MDRD en fonction de la survenue d’une AKI. MDRD médian pour le stade KDIGO 0 : 95 mL/min (86 ; 136) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 43 mL/min (31 ; 72) (p= 0,02). C : Clairance calculée selon UV/P en fonction de la survenue d’une AKI. UV/P médian pour le stade KIDGO 0 : 153 mL/min (62 ; 159) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3) : 52 mL/min (6 ; 70) (p= 0,08). D : Estimation du DFG par la formule de Chen en fonction de la survenue d’une AKI. Chen médian pour le stade KDIGO 0 : 110 mL/min (105 ; 111) et pour les patients développant une AKI (KDIGO 1, 2 ou 3 : 68 mL/min (45 ; 87) (p= 0,05).

Académie d’Orléans – Tours Université François-Rabelais

Faculté de Médecine de TOURS SALMON GANDONNIERE Charlotte Thèse n° 59 pages – 7 tableaux – 16 figures

Résumé : Introduction : L’insuffisance rénale aiguë est fréquente et grave en réanimation. Le gold standard pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFG) en situation stable est la clairance d’un traceur exogène comme l’iohexol. Il n’existe pas de méthode validée en situation instable, fréquente en réanimation, d’où un retard diagnostique. Les objectifs de notre étude étaient d’évaluer la clairance du iohexol pour l’estimation du DFG chez des patients instables de réanimation, et d’évaluer une nouvelle formule d’estimation du DFG en cas de variations aiguës de créatininémie (formule de Chen). Patients et méthodes : Vingt patients en insuffisance circulatoire aiguë ont reçu dans les douze premières heures suivant l’admission en réanimation une dose non toxique de iohexol (5 mL). Nous avons mesuré la clairance plasmatique du iohexol sur les 24 heures suivantes par analyse pharmacocinétique (échantillonnage riche de 9 prélèvements). Résultats : Quinze patients sur 20 ont développé une insuffisance rénale aiguë selon la classification de KDIGO dans les jours suivant l’admission, malgré une créatininémie en baisse à la 24ème heure dans 14 cas sur 20. Nous avons montré que l’estimation du DFG par la clairance du iohexol était possible chez nos patients à l’hémodynamique instable. Les clairances calculées selon un modèle bi-compartimental s’échelonnaient de 6 à 107 mL/min. Les méthodes classiques d’estimation du DFG (Cockcroft et Gault, MDRD, UV/P) et la formule de Chen surestimaient le DFG de respectivement 25, 20, 29 et 31 mL/min par rapport à la clairance plasmatique du iohexol. Plus la clairance du iohexol était faible plus le degré d’insuffisance rénale aiguë dans les jours suivants était important. Conclusion : Le calcul de la clairance du iohexol chez des patients instables en réanimation pour l’estimation du DFG est possible et est liée à l’évolution ultérieure de la fonction rénale.

Mots clés : Débit de filtration glomérulaire Evaluation d’une méthode diagnostique Clairance plasmatique du iohexol Insuffisance rénale aiguë Réanimation

Président de Jury : Monsieur le Professeur Dominique Perrotin Membres du jury : Monsieur le Professeur Pierre-François Dequin Monsieur le Professeur Jean-Michel Halimi Monsieur le Professeur Nicolas Lerolle Madame le Docteur Chantal Barin-Le Guellec Monsieur le Docteur Stephan Ehrmann

Monsieur le Docteur Thierry Boulain

Date de la soutenance : 22 octobre 2014