dr eric dansin, pneumologue département de cancérologie générale, clcc oscar lambret lille...
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Dr Eric Dansin, pneumologueDépartement de cancérologie générale, CLCC Oscar Lambret [email protected]
SFCP, 1ers MACA
- 10 mai 2012, Ajaccio
EURTAC: Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne des CBNPC EGFR mutés
Liens d’intérêts
Boards d’experts Lilly, Roche, Boehringer-Ingelheim
Consultant Roche, Vivactis, TBWA
Coordonnateur essais cliniques France Pfizer, Genentech, Roche
Fonds de recherche (PHRC) INCa, Lilly
Instances Afssaps, INCa, HAS
Sujet abordé dans cette présentation
MAJ mai 2012
MACA, session poumons
Sélection Contexte Méthodologie & résultats Perspectives & questions Conclusion
MACA, sélection
Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, contexte
EGFR driver oncogénique TKI-EGFR intéressants
2ème ligne (patients non sélectionnés)
Profil patient Mutations activatrices EGFR Corrélations bio-cliniques TKI-EGFR très efficaces
1ère ligne (patients bio-sélectionnés)
Sharma Nat Rev Cancer 2007;7:169-81
de Mello World J Clin Oncol 2011;2(11):367-76
RO (%)
TKI-EGFR chimio
71% 47% p=0.0001
62% 32% p<0.0001
74% 31% p<0.001
83% 36% p<0.0001
* sous population EGFR mutés
SSP (mois)
TKI-EGFR chimio
9.5 6.3 HR 0.48 p<0.001
9.2 6.3 HR 0.49 p<0.0001
10.8 5.4 HR 0.30 p<0.001
13.7 4.6 HR 0.16p<0.0001
IPASS*n=132/129
WJTOG3405n=88/89
NEJ002n=114/110
OPTIMALn=82/72
SG (mois)
TKI-EGFR chimio
21.6 21.9 HR 1.00p= 0.99
30.9non
atteinteHR 1.6p: 0.21
27.7S 2 ans
58%
26.6S 2 a 54%
HR 0.88p: 0.48
ND ND
TKI-EGFR en 1ère ligne, EGFRm+ (ph III)
IPASS NEJM 2009;361:947-57 WTOG Lancet Oncol 2010;11:121-28NEJ 002 NEJM 2010;362(25):2380-8OPTIMAL Lancet Oncol 2011;12:735-42
TKI-EGFR
gefitinib
gefitinib
gefitinib
erlotinib
* sous population EGFR mutés
chimio
cb/pac
cis/doc
cb/pac
cb/gem
IPASS*n=132/129
WJTOG3405n=88/89
NEJ002 n=114/110
OPTIMALn=82/72
TKI-EGFR en 1ère ligne, EGFRm+ (ph III)
IPASS Mok NEJM 2009;361:947-57 WTOG Mitsudomi Lancet Oncol 2010;11:121-28NEJ 002 Maemondo NEJM 2010;362(25):2380-8OPTIMAL Zhou Lancet Oncol 2011;12:735-42
Patients
asiatiques
asiatiques
asiatiques
asiatiques
Auteur
Mok
Mitsudomi
Maemondo
Zhou
Questions Transposabilité des résultats aux patients caucasiens ?
Chimiosensibilité: irinotecan JCOG 9511 vs SWOG S0124(1)
PG et polymorphismes: SNPs métabolisme/transport/DNA repair(2)
Fréquence mutations EGFR: 30%-50% vs 10%-15%(3)
Niveau de preuve entre TKI-EGFR ? gefinitib (4 essais, N=358) vs erlotinib (1 essai, N=83)
Pertinence de la question TKI-EGFR (erlotinib) vs chimio en 1ère ligne chez des caucasiens EGFRm+
(1) Lara Cancer 2010(2) Donnelly Ther Drug Monit 2004(3) Sequist JCO 2007
Gao Int J Cancer 2012
Phase III, SLCG, GFPC, AIOT (42 centres)
IP: R. Rosell
cis/3G*
x4
ERLOTINIB
150 mg/j
Objectif principal• survie sans progression(relecture centralisée, analyse
intermédiaire prévue)
Objectifs secondaires• RO• survie globale• qualité de vie• amélioration des symptômes• toléranceBiomarqueurs
• mutation EGFR• FISH EGFR• IHC EGFR
lésions EGFR mutéesDélétion exon 19 ou
mutation exon 21 L858R
• Patients non prétraités• Caucasiens• Stade IIIB, IV
59TKI-EGFR en 1ère ligne, ph III randomiséesEURTAC, méthode
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
Stratification: mutation 19 vs 21, PS 0 vs 1 vs 2
*3G = docetaxel ou gemcitabineCarbo autoriséPemetrexed non retenu
Progr.
Progr.
Progr.
Progr.
Cross over autorisé
EURTAC, patients
14%14%
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
Recrutement entre 02/2007 et 01/2011
EURTAC, patients (1)
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, patients (2)
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246* séquençage exons 19 et 21 et PCR
*
EURTAC, survie sans progression (ITT)
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
SSP (mois)
erlotinib
chimio
Médiane1 an2 ans
9.740%11%
5.210%0%
EURTAC, SSP (analyse sous groupes)
EURTAC, réponse objective
TKI-EGFR Chimio
EURTACerlo vs cis/3Gn=77/73
64% 18% p<0.0001
RO (%)
IPASS*gefi vs cb/pacn=132/129
71% 47% p=0.0001
WJTOG3405gefi vs cis/docn=88/89
62% 32% p<0.0001
NEJ002gefi vs cb/pacn=114/110
74% 31% p<0.001
OPTIMALerlo vs cb/gemn=82/72
83% 36% p<0.0001
* sous population EGFR mutés
EURTAC, toxicités
✖✖
✖
✖
EURTAC, traitements ultérieurs et SG 2ème ligne
Survie globale
Tts ultérieurs TKI-EGFR(n=86)
Chimio(n=87)
OUI / NON 45% / 21% 77% / 22%
Chimio / TKI-EGFR 37% / 22% 19% / 76%
SG (mois)
erlotinib chimio
Médiane
19.3 19.5 p=0.87
Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246
EURTAC, discussion
Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne pour les lésions EGFR mutées (patients caucasiens) Améliore la SSP Améliore le taux de réponse Est mieux toléré Suscite des questions…
EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ?
TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR
2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib
3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?
Quelle séquence ?
Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie
Contre: Le plus difficile à tolérer de suite… Survie globale identique…
Méta-analyse, TKI-EGFR vs chimio.
EGFR-TKI chimiothérapie
SSP (mois) 9.5 5.9 HR 0.37(0.27-0.52) p<0.001
RO (%) 66% 30% RR 5.68(3.17-10.18) p<0.001
SG (mois) 30.5 23.6 HR 0.94(0.77-1.15) p:0.57
Gao Int J Cancer december 2011
Comparing with first-line chemotherapy, treatment of EGFR-TKI …should be the first choice in the previously untreated NSCLC patients with activated EGFR
mutation
6 essais, N=1021 patients
Quelle séquence ?
Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie
Pour: Applicable PS 0-3 Méthodologie des essais (obj. principal, puissance,
tts ultérieurs) Permet recours à chimio de 2ème ligne avec platine Amélioration clinique rapide et meilleure qualité de
vie
IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)
Thongprasert JTO 2011;6:1872-80
FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy – LungTOI: Trial Outcome IndexLCS: Lung Cancer Score
TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie
IPASS
Délai jusqu’à dégradation de la QDV significativement plus long pour Gefitinib
(11.3 vs 2.9 mois)
IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)
Thongprasert JTO 2011;6:1872-80
TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie
IPASS
IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés)
Thongprasert JTO 2011;6:1872-80
Délai jusqu’à amélioration de la QDV chez les patients EGFR mutés
s’améliorant sous gefinitib
TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie
ESMO guidelines 2011
Felip Ann Oncol 2011;22:1507-19
EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ?
TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR
2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib
Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?
Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib
Ph II randomisée coréenne gefitinib vs erlotinib en 2ème ligne (1)
96 patients EGFR mutés ou présentant au moins 2 critères/3 (F, ADK, NF)
Cohorte taïwanaise sur les pratiques TKI-EGFR (G: 440, E: 276) (2)
N=327 patients testés EGFR/716 170 EGFR mutés (52%) Aucune ≠RO (67%) et SG (18-16 mois)
(1) Kim ST. Lung Cancer 2012 Jan;75(1):82-8(2) Wu JY. Lung Cancer 2011;72(2):205-12
EURTAC, perspectives et questions Quelle séquence thérapeutique ?
TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR
Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib
3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?
Quelle génération ?
Afatinib TKI-EGFR irréversible (2ème génération) Actif en cas de mutations EGFR
ph II LUX-Lung 2 (*), N =129 patients EGFR mutés, 1ère ou 2ème ligne
RO: 61%-66%, SSP: 13.7 mois Evalué en ph III LUX Lung 3 & 6 (N attendus 330 &
364)
(*) Yang Lancet Oncol 2012;13:539-38
cis/3G* x 6
AFATINIB 40 mg/j
Objectif principal• SSP
lésions EGFR mutées• Patients non prétraités• Stade IIIB, IV
Progr.
Progr.
Progr.Progr.
Cross over
autorisé
*LUX Lung 3: cis/pem USA Europe LUX lung 6: cis/gem Asie
Conclusion
Efficacité erlotinib en 1ère ligne en cas de lésions EGFR mutées
Réalité de l’individualisation thérapeutique chez les patients caucasiens (perspectives avec autres agents…)
Pertinence et cohérence de l’effort national (plateformes bio-moléculaires, anatomo-pathologistes…)
Progrès thérapeutiques dans les CBNPC Mobilisation en recherche fondamentale &
translationnelle, pratique de terrain et en recherche clinique…