Isabelle Ray-Coquard, LyonAnne-Claire Hardy- Bessard, Saint-Brieuc

Isabelle Ray-Coquard, LyonAnne-Claire Hardy- Bessard, Saint-Brieuc

SFCP, 9 – 12 Mai 2012, AjaccioSFCP, 9 – 12 Mai 2012, Ajaccio

Les Meilleurs Articles Cancérologiques de l’Année en gynécologie

GINECO

N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011

Rationel pour cibler VEGF dans le cancer de l’ovaire

• L’expression de VEGF et le degré d’angiogénèse tumorale (micro-vessel density) est associée à :

• Présence d’ascite• Progression tumorale• Faible prognostic

Yoneda et al, 1998; Ferrara, 1999; Dvorak, 2002; Gasparini et al, 1996; Hollingsworth et al, 1995; Paley et al, 1997; Alvarez et al, 1999.

Agents Anti-VEGF dans le cancer de l’ovaire

Target Class Agents Phase

Ligand

VEGF-A MoAb Bevacizumab III

VEGF Soluble decoy receptor

VEGF Trap II/III

Receptor

VEGFR2 MoAb Ramucirumab II

VEGFR + PDGFR TKI Sunitinib II

VEGFR, PDGFR, Raf TKI Sorafenib II

VEGFR + PDGFR TKI Motesanib II

VEGFR, EGFR, RET TKI Vandetanib II

VEGFR + PDGFR TKI Pazopanib III (ongoing)

VEGFR + PDGFR + FGFR TKI Cediranib III (ongoing)

VEGFR + PDGFR + FGFR TKI BIBF 1120 III (ongoing)

1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol 2007;25:5180–5186

2. Burger RA, et al. J Clin Oncol 2007;25:5165–5171

Cannistra1

(N = 44)*Burger2

(N = 62)

Prior regimens (%)123

5248

3466

Response rate (%)CRPR

016

318

6-month PFS (%) 28 40

Bevacizumab: activité en monothérapie dans le cancer de

l’ovaire

*Platinum-resistant patients*Platinum-resistant patients

Stade ITumeur limitée aux ovaires

Stade II

II a b II c

Étendue aux autres organes pelviens

Stade III

III a (micro)

III b (<2cm)

III c-(> 2 cm ou N+)

Étendue au péritoine extrapelvien et/ou N+

.

Stade IV Métastase à distance

Classification FIGOStades

localisés et avancés

Stade I

Stade II

II a b

Stade II

IIC

Stade III•III a (micro)

III b (<2cm)

III c-(> 2 cm ou N+)

Stade IV

Exérèse toujours compléte

Exérèse parfois incomplète

Avancés exérèse optimale

O/N

Stade IIC,III,IV

Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle ou lésion < 1 cm

Stade IIC,III,IV

Exérèse NONoptimale: résidu > 1 cm

0%

25%

50%

75%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

% p

rog

ress

ion

-fre

e s

urv

iva

l

0 mm

1-10 mm

> 10 mm

HR (95%CI)

1-10 mm vs 0 mm: 2.52 (2.26;2.81)

>10 mm vs 1-10 mm: 1.36 (1.24;1.50)

log-rank: P<.0001

Exérèse optimale : 2 populations très différentes

Du Bois A et al. Cancer 2009; 15: 1234-44

Stade ITumeur limitée aux ovaires

Stade II

II a b II c

Étendue aux autres organes pelviens

Stade III

III a (micro)

III b (<2cm)

III c-(> 2 cm ou N+)

Étendue au péritoine extrapelvien et/ou N+

.

Stade IV Métastase à distance

Classification FIGOStades

localisés & avancés

Stade I

Stade II

II a b

Stade II

IIC

Stade III•III a (micro)

III b (<2cm)

III c-(> 2 cm ou N+)

Stade IV

Exérèse toujours compléte

Exérèse parfois incomplète

Avancés exérèse optimale

O/N

Stade IIC,III,IV

Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle ou lésion < 1 cm

Stade IIC,III,IV

Exérèse NONoptimale: résidu > 1 cm

Stade IIC,III,IV

Exérèse optimale: pas de lésion résiduelle macroscopique

Stade IIC,III,IV

Exérèse NONoptimale: résidu macroscopique

Avancés exérèse optimale

O/N

N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011

GOG-0218GOG-0218

GOG-0218: study design010

Front-line: Epithelial OV, PP or FT cancer

• Stage III optimal (macroscopic)

• Stage III suboptimal• Stage IV

n=1800 (planned)

Stratification variables:• GOG performance status (PS)• Stage/debulking status

1:1:1

15 months

Paclitaxel (P) 175 mg/m2

Carboplatin (C) AUC 6

Placebo

IArm

Cytotoxic (6 cycles)

Maintenance(16 cycles)

(CP)

Carboplatin (C) AUC 6

Paclitaxel (P) 175 mg/m2

PlaceboBEV 15 mg/kg

II(CP + BEV)

BEV 15 mg/kg

Carboplatin (C) AUC 6

Paclitaxel (P) 175 mg/m2III

(CP + BEV BEV)

OBJ : SG PFSOBJ : SG PFS

Progression free survival

Bras I (n = 625)

Bras II(n = 625)

Bras III(n = 623)

Événements, n (%)

423 (67,7) 418 (66,9) 360 (57,8)

SSP médiane (mois) 10,3 11,2 14,1

HR stratifié 0,908 0,717

p, test unilatéral 0,080* < 0,0001*

FU 17,4 mFU 17,4 m 47% DCD47% DCD

HR 0.770; 95% CI, 0.681 to 0.870HR 0.770; 95% CI, 0.681 to 0.870

Sous groupes stratifiés

Survie Globale

Toxicité

0%

25%

50%

75%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

% p

rog

ress

ion

-fre

e s

urv

iva

l

Stades localisés

1-10 mm

> 10 mm

Résultats Efficacité Avastin

GOG218: PFS ∆ 3.8

0 mm

N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011N ENGL J MED 365;26 DECEMBER 29, 2011

ICON 7ICON 7

ICON7: study design

Stratification variables: • Stage/surgery• Time since surgery• GCIG group

*Might vary based on GCIG group**Omit cycle 1 bevacizumab if <4 weeks from surgery

Paclitaxel 175 mg/m2

Carboplatin AUC 6*

AVASTIN

Carboplatin AUC 6*

Paclitaxel 175 mg/m2

12 months

Front-line EOC, PP or FT cancer

• Stage I–IIA (Gr 3/CC) • Stage IIB/C• Stage III• Stage IV

n=1520 (planned)

Front-line EOC, PP or FT cancer

• Stage I–IIA (Gr 3/CC) • Stage IIB/C• Stage III• Stage IV

n=1520 (planned)

Primary endpoints: PFS

Secondary endpoints: OS, RR, safety, QoL, cost-effectiveness,translational

No IRC present

Arm A

Arm B

Bevacizumab 7.5 mg/kg**

Baseline characteristics

CharacteristicControl (n=764)

Research (n=764)

Median age, years (range) 57 (18–81) 57 (24–82)

Origin of cancer, % Ovary (epithelial) 87 88

Histology, % Serous

Clear cell

69

8

69

9

FIGO stage, % I/IIA

IIB–IIIB

IIIC

IV

10

21

57

12

9

20

57

13

No surgery 2 2

Risk group, %

FIGO III >1 cm/FIGO IV

All the rest

31

69

30

70

19,0 vs 17,3 mois[HR] = 0,81 (0,70-0,94)

p = 0,001

15,9 vs 10,5 mois HR = 0,68 (0,55-0,85)

p < 0,001

∆ 5.4 mois∆ 1.7 mois

Analyse initiale de la SSP (suivi médian de 19,4 mois*)

Population globale Population à haut risque

19,8 versus 17,4 mois[HR] = 0,87 (0,77-0,99)

p < 0,001

16,0 vs 10,5 mois HR = 0,73 (0,60-0,93)

p < 0,001

∆ 2.4 mois ∆ 5.5 mois

Analyse actualisée de la SSP (suivi médian de 28 mois*)

Population globale Population à haut risque

SG : analyse intermédiaire

Control Research

Deaths, n (%) 200 (26) 178 (23)Median, months Not yet reachedLog-rank test p=0.11HR (95% CI) 0.85 (0.69–1.04)1-year OS rate (%) 92 95

1.00

0.75

0.50

0.25

0

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Pro

por

tion

aliv

eP

rop

ortio

n al

ive

Time (months)Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Number at riskControl 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26Research 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19

Number at riskControl 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26Research 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19

Number at riskControl 234 219 194 166 107 46 15Research 231 222 208 186 134 65 18

Number at riskControl 234 219 194 166 107 46 15Research 231 222 208 186 134 65 18

1.00

0.75

0.50

0.25

0

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Pro

por

tion

aliv

eP

rop

ortio

n al

ive

Time (months)Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

High-risk subgroup

Control (n=234)

Research (n=231)

Deaths, n (%) 109 (47) 79 (34)Median, months 28.8 36.6Log-rank test p=0.002HR (95% CI) 0.64 (0.48–0.85)1-year OS rate (%) 86 92

SG : groupe haut risque

SSP et FIGO

SSP et bas risque

HR 0.68 (0.53-0.86) p 0.001HR 0.68 (0.53-0.86) p 0.001

HR 0.87 (0.72-1.04) p 0.13HR 0.87 (0.72-1.04) p 0.13

Low-risk subgroup

Control (n=530)

Research (n=533)

Deaths, n (%) 91 (17) 99 (19)Median, months Not yet reachedLog-rank test p=0.64HR (95% CI) 1.07 (0.81–1.42)

SG par groupe de risque

1.00

0.75

0.50

0.25

0

1.00

0.75

0.50

0.25

0

Pro

por

tion

aliv

eP

rop

ortio

n al

ive

Time (months)Time (months)

Control, low riskResearch, low riskControl high riskResearch high risk

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Principales différences : GOG-0218 et ICON7

Trial GOG-0218 ICON7

Setting/ design

• Double-blinded, placebo-controlled

• Three arms• Bevacizumab for 15 months• Bevacizumab 15 mg/kg q3w

• Open-label• Two arms• Bevacizumab for 12 months• Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w

Patient population

• Stage III (optimal, visual/palpable)

• Stage III (suboptimal)• Stage IV

• Stage I or IIA (grade 3 or clear cell histology)

• Stages IIB–IV (all)

Endpoint analyses

• Progression: RECIST & CA-125

• OS analysis (formal testing at time of PFS)

• IRC

• Progression: RECIST• Defined final OS analysis (end

2012)• No IRC

0%

25%

50%

75%

100%

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144

% p

rog

ress

ion

-fre

e s

urv

iva

l

Stades localisés

1-10 mm

> 10 mm

Résultats Efficacité Avastin

GOG218: PFS ∆ 3.8

0 mm

Bas risque Bas risque ICON7: ???ICON7: ???

ICON7: PFS ∆ 2,4ICON7: PFS ∆ 2,4

ICON7: PFS ∆ 5.5, OS 8ICON7: PFS ∆ 5.5, OS 8

Avastin, en association au carboplatine et paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV) du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif. Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement, suivis de Avastin en monothérapie en continu jusqu’à progression de la maladie

ou jusqu’à 15 mois maximum ou jusqu’à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier. Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de

poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, I.V.

Avastin, en association au carboplatine et paclitaxel, est indiqué en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV) du cancer épithélial de l’ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif. Avastin est administré en association au carboplatine et au paclitaxel jusqu’à 6 cycles de traitement, suivis de Avastin en monothérapie en continu jusqu’à progression de la maladie

ou jusqu’à 15 mois maximum ou jusqu’à toxicité inacceptable, selon ce qui survient en premier. Avastin est recommandé à la posologie de 15 mg/kg de

poids corporel administré une fois toutes les 3 semaines, I.V.

Libellé de l’AMM Avastin 1° ligne19 décembre 2011

Questions

• Durée optimale de la maintenance• Dose optimale• Impact sur la survie globale• La sélection des patientes qui pourraient en bénéficier

le plus• La faisabilité et la sécurité des patientes traitées avec

le paclitaxel hebdomadaire• La faisabilité et la sécurité des patientes traitées en

néo-adjuvant